延伸因子1-α抑制剂及其用途

延伸因子1-α
抑制剂及其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年2月6日提交的美国临时申请第62/970,979号和于2020年5月28日提交的美国临时申请第63/031,233号的权益，它们的全部内容通过引用并入本文，并且用于所有目的。
3.对以ascii文件提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
4.写入创建于2021年2月1日、字节数为8,529、机器格式为ibm-pc、采用ms windows操作系统的文件048536-679001wo_sequence_listing_st25.txt中的序列表通过引用并入本文。


背景技术：

5.天然产物继续刺激新的生物靶标和治疗策略的鉴定。在天然产物中，环肽因其多样但受限的结构以及高靶标亲和力和选择性而独树一帜。环肽a3于2010年首次从马来西亚的曲霉菌中分离出来，对癌细胞展示出非凡的细胞毒性。然而，在最初的报告中，a3中11个立体中心中有7个是模棱两可的，因此未指定，因此难以进行化学合成和生物学研究。本文中尤其公开了本领域中的这些和其它问题的解决方案。


技术实现要素：

6.在一方面，提供了一种化合物，其具有下式：
7.或其药学上可接受的盐。
8.r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。
9.r2为-ocx
23
、-och2x2、-ochx
22
、-sr
2b
、-nr
2ar2b
或-or
2b
。
10.r
2a
和r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、
ꢀ‑
ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
11.与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基可以任选地连接，以形成经取代的或未经取
代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。
12.r3为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、
ꢀ‑
nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
13.r4为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
14.r5为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、
ꢀ‑
nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基。
15.r6和r7独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、
ꢀ‑
nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、
ꢀ‑
ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、
ꢀ‑
sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
16.r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基。
17.r8和r9独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、
ꢀ‑
nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、
ꢀ‑
ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、
ꢀ‑
sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
18.r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
和r
15
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、
ꢀ‑
ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、
ꢀ‑
ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取
代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
19.x2独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i。
20.在一方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物，包含实施例，以及药学上可接受的赋形剂。
21.在一方面，提供了一种降低受试者中延伸因子1-α蛋白活性水平的方法，所述方法包含向所述受试者施用本文所述的化合物。
22.在一方面，提供了一种在有需要的受试者中抑制癌症生长的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.在一方面，提供了一种抑制癌细胞生长的方法，所述方法包含使所述癌细胞与有效量的本文所述的化合物接触。
24.在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。
25.在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗病毒感染的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。
26.在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。
27.在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗冠状病毒疾病的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物。
28.在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗心律失常的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物。
29.在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治sars-cov-2感染的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物。
30.在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗sars-cov-2相关疾病的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。
附图说明
31.图1.“a3”(用波浪形键表示的模糊立体化学)、(s,s)-a3和(s,r)-a3的化学结构。
32.图2a-2c.da3、(s,s)-a3和(s,r)-a3在连续处理条件下对细胞增殖的影响。将hct116、h929和mm1s 细胞用指定的化合物连续处理72小时，并使用alamar blue测定法相对于dmso对照评估细胞活力(一式三份值，平均值
±
sd)。注意，“da3”等同于附图、附图说明和实例中的“ternatin-4”。
33.图3a-3c.da3、(s,s)-a3和(s,r)-a3在冲洗条件下对细胞增殖的影响。将hct116、h929和mm1s细胞用指定的化合物进行短暂处理(hct116：100nm，持续4小时；h929：100nm，持续1小时；mm1s： 200nm，持续1小时)，然后在无化合物的培养基中严格冲洗和温育。在冲洗后的指定时间点后，使用 celltiter glo测定法评估细胞活力(一式三份值，平均值
±
sd)。注意，“da3”等同于附图、附图说明和实例中的“ternatin-4”。
34.图4a-4c.da3、(s,s)-a3和(s,r)-a3对蛋白质合成的影响。在用指定的化合物(相对于0.1％dmso 对照归一化)连续处理(图4a)10分钟或(图4b)24小时，或(图4c)瞬时暴露
(100nm，持续4小时)，然后冲洗到无化合物的培养基中并温育24小时后，通过o-炔丙基嘌呤霉素(opp)标记测量细胞蛋白质合成速率。使用50μg/ml的放线菌酮(chx)。在(图4c)中，在冲洗后的指定时间点测量蛋白质合成速率，并将其相对于用0.1％dmso处理4小时的细胞归一化，然后冲洗到无化合物的培养基中并温育24小时(一式三份值，平均值
±
sd)。注意，“da3”等同于附图、附图说明和实例中的“ternatin-4”。
35.图5a-5c.(s,r)-a3在eμ-myc小鼠淋巴瘤模型中有效。(图5a)小鼠存活率对比治疗天数(治疗存活较长时间)。(图5b)小鼠在治疗第26天的照片。(图5c)体重对比治疗天数。媒剂组(治疗第14-28天) 的bw增加反映了快速肿瘤生长。
36.图6.sra3延长了myc驱动的淋巴瘤模型中的存活率。iv注射eμ-myc转基因肿瘤细胞两周后，将小鼠随机分为媒剂组和sra3治疗组(1.5和2mg/kg ip注射，3剂/周)。p《0.0002曲线从左到右为媒剂、 1.5mpk(s,r)-a3、2mpk(s,r)-a3。
37.图7a-7b.(图7a)筛选条件以通过cu(i)促进的sn2'反应合成boc-dhml-ome 3。(图7b)fmoc-dhml 5的合成。
38.图8a-8b.固相合成和大环化策略。(图8a)替代性环化位点的鉴定。(图8b)线性七肽前体的固相合成方案，随后进行溶液相环化以提供ternatin-4、sr-a3和ss-a3。
39.图9a-9c.sr-a3通过eef1a抑制蛋白质合成并表现出时间依赖性效力转变。图9a)(在1000nm下， eef1aa399v为较高曲线，wt为较低曲线)将野生型和eef1a-突变体(a399v)hct116细胞用sr-a3 处理72小时。使用alamarblue对细胞增殖(dmso对照的百分比)进行量化。图9b)(过渡时ternatin-4 和sr-a3为左侧重叠曲线并且过渡时ss-a3为右侧曲线，蛋白质合成从约100％到约10％)和图9c)(过渡时sr-a3为右侧曲线，过渡时ss-a3为中间曲线，过渡时ternatin-4为左侧曲线)将hct116细胞分别用指定的化合物处理24小时或10分钟，并在用o-炔丙基嘌呤霉素脉冲标记1小时后对蛋白质合成(dmso 对照的百分比)进行量化(参见支持信息)。数据点(dmso对照的百分比)是平均值
±
sd(n＝3)。注意，“da3”等同于附图、附图说明和实例中的“ternatin-4”。
40.图10a-10b.n-me-β-oh-leu立体特异性地赋予sr-a3增加的细胞停留时间。图10a)(在24小时处， ternatin-4为顶部曲线，ss-a3为中间曲线，sr-a3为最低曲线)将hct116细胞用指定的化合物(100nm) 或dmso处理4小时，然后严格冲洗到无化合物的培养基中。在冲洗后的指定时间点，用opp对细胞进行脉冲标记(1小时)，并对opp掺入进行量化。归一化数据(dmso对照的百分比)是平均值
±
sd(n＝ 3)。图10b)(在70小时处，dmso为最高曲线，ss-a3为第二高曲线，ternatin-4为第三高曲线，sr-a3 为最低曲线)将hct116细胞用指定的化合物(100nm)或dmso处理4小时，然后严格冲洗到无化合物的培养基中。在冲洗后的指定时间点，使用celltiter-glo测定法量化细胞增殖。归一化数据(冲洗后t＝ 0小时处的dmso对照的百分比)是平均值
±
sd(n＝3)。***，p《0.001；****，p《0.0001。注意，“da3”等同于附图、附图说明和实例中的“ternatin-4”。
41.图11.与ssa3或ternatin-4相比，sra3具有更高的肝微粒体稳定性。肝微粒体稳定性分析。在温育 30分钟后确定剩余百分比。
42.图12.低剂量sra3抑制增殖而不显著影响整体蛋白质合成。将hct116细胞处理24小时。蛋白质合成曲线是右侧曲线，并且增殖是左侧曲线。
43.图13.sra3类似物
44.图14.sra3药代动力学数据。在c57bl/6小鼠中进行pk研究
具体实施方式
45.i.定义
46.本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。本文所述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
47.当用从左到右书写的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所得到的化学上相同的取代基，例如，-ch2o-等同于-och
2-。
48.除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指直链(即，非支链)或支链碳链 (或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱的或多不饱和的，并且可以包含单价、二价和多价基团。烷基可以包含指定数量的碳(例如，c
1-c
10
意指一个碳到十个碳)。在实施例中，烷基是完全饱和的。在实施例中，烷基是单不饱和的。在实施例中，烷基是多不饱和的。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包含但不限于如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同源物和异构体。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包含但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、 3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同源物和异构体。烷氧基是通过氧接头(-o-) 连接至分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。烯基可以包含多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。在实施例中，烯基包含一个或多个双键。炔基可以包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。在实施例中，炔基包含一个或多个三键。
49.除非另外说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，如但不限于通过-ch2ch2ch2ch
2-所例示的。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中具有10 个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。在实施例中，亚烷基是完全饱和的。在实施例中，亚烷基是单不饱和的。在实施例中，亚烷基是多不饱和的。在实施例中，亚烯基包含一个或多个双键。在实施例中，亚炔基包含一个或多个三键。
50.除非另外说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子 (例如，o、n、p、si和s)的稳定直链或支链或其组合，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子(例如，o、n、s、si或p)可以被置于杂烷基的任何内部位置处或位于烷基连接至分子的其余部分的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包含但不限于：
ꢀ‑
ch
2-ch
2-o-ch3、-ch
2-ch
2-nh-ch3、-ch
2-ch
2-n(ch3)-ch3、-ch
2-s-ch
2-ch3、-ch
2-s-ch2、-s(o)-ch3、
ꢀ‑
ch
2-ch
2-s(o)
2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch
2-ch＝n-och3、-ch＝ch-n(ch3)-ch3、-o-ch3、
ꢀ‑
o-ch
2-ch3和-cn。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-ch
2-nh-och3和-ch
2-o-si(ch3)3。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包含两个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包含三个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可
以包含四个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包含五个任选地不同的杂原子(例如，o、n、s、si或p)。杂烷基部分可以包含至多8个任选地不同的杂原子(例如，o、 n、s、si或p)。除非另外说明，否则术语“杂烯基”本身或与另一术语组合，意指包含至少一个双键的杂烷基。除一个或多个双键以外，杂烯基可以任选地包含多于一个双键和/或一个或多个三键。除非另外说明，否则术语“杂炔基”本身或与另一术语组合，意指包含至少一个三键的杂烷基。杂炔基可以任选地包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。在实施例中，杂烷基是完全饱和的。在实施例中，杂烷基是单不饱和的。在实施例中，杂烷基是多不饱和的。
51.类似地，除非另外说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如但不限于通过-ch
2-ch
2-s-ch
2-ch
2-和-ch
2-s-ch
2-ch
2-nh-ch
2-所例示的。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据链末端中的任一个或两个(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。例如，式-c(o)2r'-表示-c(o)2r'-和-r'c(o)
2-两者。如上所述，本文所使用的杂烷基包含通过杂原子连接至分子其余部分的那些基团，如-c(o)r'、-c(o)nr'、-nr'r”、-or'、-sr'和/或-so2r'。在叙述“杂烷基”随后叙述特定杂烷基，例如-nr'r”等的情况下，应当理解术语杂烷基和-nr'r”不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除如-nr'r”等特定杂烷基。除非另外说明，否则术语“亚杂烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂烯烃的二价基团。除非另外说明，否则术语“亚杂炔基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂炔烃的二价基团。在实施例中，亚杂烷基是完全饱和的。在实施例中，亚杂烷基是单不饱和的。在实施例中，亚杂烷基是多不饱和的。在实施例中，亚杂烯基包含一个或多个双键。在实施例中，亚杂炔基包含一个或多个三键。
52.除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环连接至分子的其余部分的位置。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包含但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”本身或作为另一取代基的一部分，意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。在实施例中，环烷基是完全饱和的。在实施例中，环烷基是单不饱和的。在实施例中，环烷基是多不饱和的。在实施例中，杂环烷基是完全饱和的。在实施例中，杂环烷基是单不饱和的。在实施例中，杂环烷基是多不饱和的。
53.在实施例中，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在实施例中，单环环系是含有3到8 个碳原子的环烃基，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。在实施例中，环烷基是完全饱和的。在实施例中，双环或多环环烷基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是环烷基环，并且其中多个环通过多个环的环烷基环内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。单环环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥接的单环或稠合的双环。在实施例中，桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过介于一
个与三个之间的额外碳原子的亚烷基桥连接(即，形式为(ch2)w的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环系的代表性实例包含但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在实施例中，稠合的双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烷基环。在实施例中，桥接或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施例中，环烷基任选地被独立地为氧基或硫杂的一个或两个基团取代。在实施例中，稠合的双环环烷基是与苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基中的任一种稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合的双环环烷基任选地被独立地为氧基或硫杂的一个或两个基团取代。在实施例中，多环环烷基环系为与以下中的任一种稠合的单环环烷基环(基础环)：(i)选自由以下组成的组的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的组的两个其它环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在实施例中，多环环烷基通过基环内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施例中，多环环烷基环系为与以下中的任一种稠合的单环环烷基环(基础环)：(i)选自由以下组成的组的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的组的两个其它环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。多环环烷基的实例包含但不限于十四氢菲基(tetradecahydrophenanthrenyl)、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。
[0054]
在实施例中，环烷基为环烯基。术语“环烯基”根据其普通一般含义使用。在实施例中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系。在实施例中，双环或多环环烯基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是环烯基环，并且其中多个环通过多个环的环烯基环内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施例中，单环环烯基环系是含有3到8个碳原子的环烃基，其中此类基团是不饱和的(即，含有至少一个环形碳碳双键)，但不是芳香族的。单环环烯基环系的实例包含环戊烯基和环己烯基。在实施例中，双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。在实施例中，桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一个碳原子与三个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，形式为(ch2)w的桥接基团，其中w 为1、2或3)。双环环烯基的代表性实例包含但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛2烯基。在实施例中，稠合的双环环烯基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基中的任一种稠合的单环环烯基环。在实施例中，桥接的或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施例中，环烯基任选地被独立地为氧基或硫杂的一个或两个基团取代。在实施例中，多环环烯基环系含有与以下中的任一种稠合的单环环烯基环(基础环)：(i)选自由以下组成的组的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的组的两个环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。在实施例中，多环环烯基通过基础环内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施例中，多环环烯基环系含有与以下中的任一种稠合的单环环烯基环(基础环)：(i)选自由以下组成的组的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的组的两个环系：苯基、单
环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。
[0055]
在实施例中，杂环烷基是杂环基。如本文所用，术语“杂环基”意指单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有独立地选自由o、n和s组成的组的至少一个杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环，其中环是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。3元或4元环含有选自由o、n和s组成的组的1个杂原子。5元环可以含有零个或一个双键以及选自由o、n和s组成的组的一个、两个或三个杂原子。6元或7元环含有零个、一个或两个双键以及选自由o、n和s组成的组的一个、两个或三个杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。杂环基单环杂环的代表性实例包含但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己基、1,3
‑ꢀ
二氧杂戊烷基、1,3-二硫代戊基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、噻唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃甲基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啉烷基、噻唑啉基、四氢噻唑基、硫代吗啉基、1,1-氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基中的任一种稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包含但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1h-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在实施例中，杂环基任选地被独立地为氧基或硫杂的一个或两个基团取代。在某些实施例中，双环杂环基是与苯环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基、或5元或6元单环杂芳基稠合的5元或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选地被独立地为氧基或硫杂的一个或两个基团取代。多环杂环基环系为与以下中的任一种稠合的单环杂环基环(基础环)：(i)选自由以下组成的组的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的组的两个其它环系：苯基、双环芳香基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基以及单环或双环杂环基。多环杂环基通过基环内含有的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分。在实施例中，多环杂环基环系为与以下中的任一种稠合的单环杂环基环(基础环)：(i)选自由以下组成的组的一个环系：双环芳香基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基；或(ii)独立地选自由以下组成的组的两个其它环系：苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基以及单环杂环基。多环杂环基的实例包含但不限于10h-吩噻嗪-10-基、9,10-二氢吖啶-9-基、9,10-二氢吖啶-10-基、10h-吩噁嗪-10-基、10,11-二氢-5h
‑ꢀ
二苯并[b,f]氮杂卓-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-g]异喹啉-2-基、12h-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1h-咔唑-9-基。在实施例中，术语“杂环烷基”意指单环、双环或多环杂环烷基环系。在实施例中，杂环烷基是完全饱和的。在实施例中，双环或多环杂环烷基环系是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂环烷基环，并且其中多个环通过多个环的杂环烷基环内含有的任何原子连接至母体分子部分。
[0056]
除非另有说明，否则术语“卤基”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外地，如“卤代烷基”等术语意指包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤(c
1-c4)烷基”包含但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯
丁基、3-溴丙基等。
[0057]
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-c(o)r，其中r是经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0058]
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多元不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1到3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。在实施例中，稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环，并且其中多个环通过多个环的芳基环内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(如n、o或s)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包含稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。在实施例中，术语“杂芳基”包含稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环，并且其中多个环通过多个环的杂芳环内含有的任何原子连接至母体分子部分)。在实施例中，稠环杂芳基是稠合在一起的多个环，其中稠环中至少一个是杂芳环，并且其中多个环通过多个环的杂芳环内含有的任何原子连接至母体分子部分。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元并且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元并且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元并且另一个环具有5元，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包含苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2
‑ꢀ
吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5
‑ꢀ
噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、 2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2
‑ꢀ
苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受取代基的组。“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一取代基的一部分，意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮键合的-o-。
[0059]
稠环杂环烷基-芳基为与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基为与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基为与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基为与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地未取代或被一个或多个本文所述的取代基取代。
[0060]
螺环是其中相邻环通过单个原子连接的两个或更多个环。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环中的单个环可以是经取代的或未经取代的，并且可以具有与螺环集合中的其它单个环不同的取代基。螺环内的单个环的可能取代基是当不是螺环的一部分时的同一
环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的亚环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的单个环可以是紧接着的前一列表中的任何环，包含具有一种类型的所有环(例如，取代亚杂环烷基的所有环，其中每个环可以是相同或不同的经取代的亚杂环烷基)。当提及螺环环系时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环环系时，经取代的螺环意指至少一个环是经取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
[0061]
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
[0062]
如本文所使用的，术语“氧基”意指与碳原子双键合的氧。
[0063]
如本文所使用的，术语“烷基磺酰基”意指具有下式-s(o2)-r'的部分，其中r'是如以上所定义的经取代的或未经取代的烷基。r'可以具有指定数量的碳(例如，“c
1-c4烷基磺酰基”)。
[0064]
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也被称为亚烷基接头)共价键合的亚芳基部分。在实施例中，烷基亚芳基具有下式：
[0065][0066]
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基接头(例如在碳2、3、4或6)上被以下取代(例如，被取代基取代)：卤素、氧基、-n3、-cf3、-ccl3、-cbr3、-ci3、-cn、-cho、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
no2、-sh、-so2ch
3-so3h、-oso3h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、经取代的或未经取代的c
1-c5烷基或经取代的或未经取代的2元到5元杂烷基)。在实施例中，烷基亚芳基是未经取代的。
[0067]
以上术语中的每一个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包含所指示的基团的经取代的和未经取代的形式。下文提供了针对每种类型的基团的优选取代基。
[0068]
烷基和杂烷基(包含通常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或多种基团：-or'、＝o、＝nr'、＝n-or'、-nr'r”、-sr'、-卤素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、
ꢀ‑
nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)2r'、-nr-c(nr'r”r”')＝nr
””
、-nr-c(nr'r”)＝nr”'、-s(o)r'、-s(o)2r'、
ꢀ‑
s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-nr'nr”r”'、-onr'r”、-nr'c(o)nr”nr”'r
””
、-cn、-no2、-nr'so2r”、-nr'c(o)r”、
ꢀ‑
nr'c(o)-or”、-nr'or”，数量的范围为零到(2m'+1)，其中m'为此类基团中的碳原子的总数。r、r'、 r”、r”'和r
””
各自优选地独立地指代氢、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所述的化合物包含多于一个r基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择每个r'基团、r”基团、r”'基团和r
””
基团那样，独立地选择r基团中的每一个。当r'和r”连接在同一氮原子上时，其可以与氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。例如，-nr'r”包含但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据对取代基的以上讨论，本领域的技
(c”r”r”')
d-的取代基替换，其中s和d独立地为0到3的整数，并且x'为-o-、-nr'-、-s-、-s(o)-、
ꢀ‑
s(o)
2-或-s(o)2nr'-。取代基r、r'、r”和r”'优选地独立地选自氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂芳基。
[0073]
如本文所使用的，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包含氧(o)、氮(n)、硫(s)、磷(p)和硅(si)。
[0074]
如本文所使用的，“取代基”意指选自以下部分的基团：
[0075]
(a)氧基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、
ꢀ‑
nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2 元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基、或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)；以及
[0076]
(b)被选自以下的至少一种取代基取代的烷基(例如，c
1-c
20
烷基、c
1-c
12
烷基、c
1-c8烷基、c
1-c6烷基、c
1-c4烷基或c
1-c2烷基)、杂烷基(例如，2元到20元杂烷基、2元到12元杂烷基、2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、4元到6元杂烷基、2元到3元杂烷基或4元到5元杂烷基)、环烷基(例如， c
3-c
10
环烷基、c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基、c
4-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、杂环烷基(例如，3元到10 元杂环烷基、3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、4元到6元杂环烷基、4元到5元杂环烷基或5 元到6元杂环烷基)、芳基(例如，c
6-c
12
芳基、c
6-c
10
芳基或苯基)或杂芳基(例如，5元到12元杂芳基、5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)：
[0077]
(i)氧基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、
ꢀ‑
nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2 元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、 5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)；以及
[0078]
(ii)被选自以下的至少一种取代基取代的烷基(例如，c
1-c
20
烷基、c
1-c
12
烷基、c
1-c8烷基、c
1-c6烷基、c
1-c4烷基或c
1-c2烷基)、杂烷基(例如，2元到20元杂烷基、2元到12元杂烷基、2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、4元到6元杂烷基、2元到3元杂烷基或4元到5元杂烷基)、环烷基(例如， c
3-c
10
环烷基、c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基、c
4-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、杂环烷基(例如，3元到10 元杂环烷基、3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、4元到6元杂环烷基、4元到5元杂环烷基或5 元到6元杂环烷基)、芳基(例如，c
6-c
12
芳基、c
6-c
10
芳基
或苯基)或杂芳基(例如，5元到12元杂芳基、5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)：
[0079]
(a)氧基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、
ꢀ‑
nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2 元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、 5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)；以及
[0080]
(b)被选自以下的至少一种取代基取代的烷基(例如，c
1-c
20
烷基、c
1-c
12
烷基、c
1-c8烷基、c
1-c6烷基、c
1-c4烷基或c
1-c2烷基)、杂烷基(例如，2元到20元杂烷基、2元到12元杂烷基、2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、4元到6元杂烷基、2元到3元杂烷基或4元到5元杂烷基)、环烷基(例如， c
3-c
10
环烷基、c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基、c
4-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、杂环烷基(例如，3元到10 元杂环烷基、3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、4元到6元杂环烷基、4元到5元杂环烷基或5 元到6元杂环烷基)、芳基(例如，c
6-c
12
芳基、c
6-c
10
芳基或苯基)或杂芳基(例如，5元到12元杂芳基、5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)：氧基、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、
ꢀ‑
chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、
ꢀ‑
nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、
ꢀ‑
och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-n3、未经取代的烷基(例如，c
1-c8烷基、c
1-c6烷基或c
1-c4烷基)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基或2元到4元杂烷基)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8环烷基、c
3-c6环烷基或c
5-c6环烷基)、未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基或5元到6元杂环烷基)、未经取代的芳基(例如，c
6-c
10
芳基、c
10
芳基或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基或5元到6元杂芳基)。
[0081]
如本文所使用的，“大小受限的取代基(size-limited substituent/size-limited substituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个经取代的或未经取代的烷基为经取代的或未经取代的c
1-c
20
烷基，每个经取代的或未经取代的杂烷基为经取代的或未经取代的2元到20元杂烷基，每个经取代的或未经取代的环烷基为经取代的或未经取代的c
3-c8环烷基，每个经取代的或未经取代的杂环烷基为经取代的或未经取代的3元到8元杂环烷基，每个经取代的或未经取代的芳基为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基，并且每个经取代的或未经取代的杂芳基为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。
[0082]
如本文所使用的“低级取代基(lower substituent/lower substituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个经取代的或未经取代的烷基为经取代的或未经取代的c
1-c8烷基，每个经取代的或未经取代的杂烷基为经取代的或未经取代的2元到8元杂烷基，每个经取代的或未经取代的环烷基为经取代的或未经取代的c3-c7环烷基，每个经取代的或未经取代的杂环烷基为经取代的或未经取代的3元到7元杂环烷基，每个经取代的或未经取代的芳基为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基，并且每个经取代的或未经取代的杂芳基为经取代的或未经取代的5元到9元杂芳基。
[0083]
在一些实施例中，所描述的本文的化合物中每种取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地，在一些实施例中，本文化合物中所描述的每个经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基被至少一个取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
[0084]
在本文化合物的其它实施例中，每个经取代的或未经取代的烷基可以是经取代的或未经取代的c
1-c
20
烷基，每个经取代的或未经取代的杂烷基是经取代的或未经取代的2元到20元杂烷基，每个经取代的或未经取代的环烷基是经取代的或未经取代的c
3-c8环烷基，每个经取代的或未经取代的杂环烷基是经取代的或未经取代的3元到8元杂环烷基，每个经取代的或未经取代的芳基是经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基，和/或每个经取代的或未经取代的杂芳基是经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在本文化合物的一些实施例中，每个经取代的或未经取代的亚烷基是经取代的或未经取代的c
1-c
20
亚烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂烷基是经取代的或未经取代的2元到20元亚杂烷基，每个经取代的或未经取代的亚环烷基是经取代的或未经取代的c
3-c8亚环烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂环烷基是经取代的或未经取代的3元到8元亚杂环烷基，每个经取代的或未经取代的亚芳基是经取代的或未经取代的c
6-c
10
亚芳基，和/或每个经取代的或未经取代的亚杂芳基是经取代的或未经取代的5元到10元亚杂芳基。
[0085]
在一些实施例中，每个经取代的或未经取代的烷基可以是经取代的或未经取代的c
1-c8烷基，每个经取代的或未经取代的杂烷基是经取代的或未经取代的2元到8元杂烷基，每个经取代的或未经取代的环烷基是经取代的或未经取代的c
3-c7环烷基，每个经取代的或未经取代的杂环烷基是经取代的或未经取代的 3元到7元杂环烷基，每个经取代的或未经取代的芳基是经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基，和/或每个经取代的或未经取代的杂芳基是经取代的或未经取代的5元到9元杂芳基。在一些实施例中，每个经取代的或未经取代的亚烷基是经取代的或未经取代的c
1-c8亚烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂烷基是经取代的或未经取代的2元到8元亚杂烷基，每个经取代的或未经取代的亚环烷基是经取代的或未经取代的 c
3-c7亚环烷基，每个经取代的或未经取代的亚杂环烷基是经取代的或未经取代的3元到7元亚杂环烷基，每个经取代的或未经取代的亚芳基是经取代的或未经取代的c
6-c
10
亚芳基，和/或每个经取代的或未经取代的亚杂芳基是经取代的或未经取代的5元到9元亚杂芳基。在一些实施例中，化合物是本文，例如下文实例部分、附图或表格中所阐述的化学物种。
[0086]
在实施例中，经取代的或未经取代的部分(例如，经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚杂烷基、经取代的或未经取代的亚环烷基、经取代的或未
经取代的亚杂环烷基、经取代的或未经取代的亚芳基和/或经取代的或未经取代的亚杂芳基)是未经取代的(例如，分别为未取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基、未经取代的亚烷基、未经取代的亚杂烷基、未经取代的亚环烷基、未经取代的亚杂环烷基、未经取代的亚芳基和/或未经取代的亚杂烷基)。在实施例中，经取代的或未经取代的部分(例如，经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的亚杂烷基、经取代的或未经取代的亚环烷基、经取代的或未经取代的亚杂环烷基、经取代的或未经取代的亚芳基和/或经取代的或未经取代的亚杂芳基)是经取代的(例如，分别为经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)。
[0087]
在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中如果经取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基不同。
[0088]
在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个大小受限的取代基取代，其中如果经取代的部分被多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分被多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基不同。
[0089]
在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个低级取代基取代，其中如果经取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。
[0090]
在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的亚杂烷基、经取代的亚环烷基、经取代的亚杂环烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的部分被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基不同。
[0091]
在本文列举的权利要求或化学式描述中，每个被描述为“经取代的”r取代基或l接头没有提及构成“经取代的”基团的任何化学部分的身份(在本文中也被称为r取代基或l接
头上的“开放取代”或“开放取代的”r取代基或l接头)，在实施例中，所述的r取代基或l接头可以被一个或多个如下定义的第一取代基取代。
[0092]
第一取代基用对应的第一小数点编号系统表示，例如，r1可以被一个或多个由r
1.1
表示的第一取代基取代，r2可以被一个或多个由r
2.1
表示的第一取代基取代，r3可以被一个或多个由r
3.1
表示的第一取代基取代，r4可以被一个或多个由r
4.1
表示的第一取代基取代，r5可以被一个或多个由r
5.1
表示的第一取代基取代等，至多或超过可以被一个或多个由r
100.1
表示的第一取代基取代的r
100
。作为另外的实例，r
1a
可以被一个或多个由r
1a.1
表示的第一取代基取代，r
2a
可以被一个或多个由r
2a.1
表示的第一取代基取代，r
3a
可以被一个或多个由r
3a.1
表示的第一取代基取代，r
4a
可以被一个或多个由r
4a.1
表示的第一取代基取代， r
5a
可以被一个或多个由r
5a.1
表示的第一取代基取代等，直至或超过可以被一个或多个由r
100a.1
表示的第一取代基取代的r
100a
。作为另外的实例，l1可以被一个或多个由r
l1.1
表示的第一取代基取代，l2可以被一个或多个由r
l2.1
表示的第一取代基取代，l3可以被一个或多个由r
l3.1
表示的第一取代基取代，l4可以被一个或多个由r
l4.1
表示的第一取代基取代，l5可以被一个或多个由r
l5.1
表示的第一取代基取代等，至多或超过可以被一个或多个由r
l100.1
表示的第一取代基取代的l
100
。因此，本文描述的每个带编号的r基团或l基团(在本文中可替代地被称为r
ww
或l
ww
，其中“ww”表示主题r基团或l基团的所述上标数字)可以被一个或多个在本文中通常分别被称为r
ww.1
或r
lww.1
的第一取代基取代。进而，每个第一取代基(例如r
1.1
、r
2.1
、r
3.1
、r
4.1
、r
5.1
…r100.1
；r
1a.1
、r
2a.1
、r
3a.1
、r
4a.1
、r
5a.1
…r100a.1
；r
l1.1
、r
l2.1
、r
l3.1
、 r
l4.1
、r
l5.1
…rl100.1
)可以进一步被一个或多个第二取代基(例如分别为r
1.2
、r
2.2
、r
3.2
、r
4.2
、r
5.2
…r100.2
； r
1a.2
、r
2a.2
、r
3a.2
、r
4a.2
、r
5a.2
…r100a.2
；r
l1.2
、r
l2.2
、r
l3.2
、r
l4.2
、r
l5.2
…rl100.2
)取代。因此，每个第一取代基(其在本文中可替代地表示为如上所述的r
ww.1
)可以进一步被一个或多个第二取代基取代，所述第二取代基可替代地在本文中表示为r
ww.2
。
[0093]
最终，每个第二取代基(例如r
1.2
、r
2.2
、r
3.2
、r
4.2
、r
5.2
…r100.2
；r
1a.2
、r
2a.2
、r
3a.2
、r
4a.2
、r
5a.2
…ꢀr100a.2
；r
l1.2
、r
l2.2
、r
l3.2
、r
l4.2
、r
l5.2
…rl100.2
)可以进一步被一个或多个第三取代基(例如分别为r
1.3
、 r
2.3
、r
3.3
、r
4.3
、r
5.3
…r100.3
；r
1a.3
、r
2a.3
、r
3a.3
、r
4a.3
、r
5a.3
…r100a.3
；r
l1.3
、r
l2.3
、r
l3.3
、r
l4.3
、r
l5.3
…rl100.3
；)取代。因此，每个第二取代基(其在本文中可替代地表示为如上所述的r
ww.2
)可以进一步被一个或多个第三取代基取代，所述第三取代基可替代地在本文中表示为r
ww.3
。第一取代基中的每一个可以任选地不同。第二取代基中的每一个可以任选地不同。第三取代基中的每一个可以任选地不同。
[0094]
因此，如本文所使用的，r
ww
表示本文权利要求或化学式描述中所述的被开放取代的取代基。“ww”表示主题r基团的所述上标数字(1、2、3、1a、2a、3a、1b、2b、3b等)。同样，l
ww
是本文权利要求或化学式描述中所述的被开放取代的接头。同样，“ww”表示主题l基团的所述上标数字(1、2、3、1a、 2a、3a、1b、2b、3b等)。如上所述，在实施例中，每个r
ww
可以是未经取代的或独立地被一个或多个第一取代基取代，所述第一取代基在本文中被称为r
ww.1
；每个第一取代基r
ww.1
可以是未经取代的或独立地被一个或多个第二取代基取代，所述第二取代基在本文中被称为r
ww.2
；并且每个第二取代基可以是未经取代的或独立地被一个或多个第三取代基取代，所述第三取代基在本文中被称为r
ww.3
。类似地，每个 l
ww
接头可以是未经取代的或独立地被一个或多个第一取代基取代，所述第一取代基在本文中被称为 r
lww.1
；每个第一取代基r
lww.1
可以是未经取代的或独立地被一个或多个第二取代基取代，所述第二取代基
nhc＝(o)nhnh2、
ꢀ‑
nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-n3、r
ww.3-取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8、c
1-c6、c
1-c4或c
1-c2)、r
ww.3-取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元到8元、2元到6月、 4元到6元、2元到3元或4元到5元)、r
ww.3-取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8、c
3-c6、c
4-c6或c
5-c6)、r
ww.3-取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5 元或5元到6元)、r
ww.3-取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
12
、c
6-c
10
或苯基)或r
ww.3-取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到12元、5元到10元、5元到9元或5元到6元)。在实施例中，r
ww.2
独立地为氧基、卤素、-cx
ww.23
、-chx
ww.22
、-ch2x
ww.2
、-ocx
ww.23
、-och2x
ww.2
、-ochx
ww.22
、-cn、-oh、
ꢀ‑
nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、
ꢀ‑
nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-n3、未经取代的烷基(例如，c
1-c8、 c
1-c6、c
1-c4或c
1-c2)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元、2元到6元、4元到6元、2元到3元或 4元到5元)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8、c
3-c6、c
4-c6或c
5-c6)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、未取代的芳基(例如，c
6-c
12
、c
6-c
10
或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到12元、5元到10元、5元到9元或5元到6元)。x
ww.2
独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i。
[0098]rww.3
独立地为氧基、卤素、-cx
ww.33
、-chx
ww.32
、-ch2x
ww.3
、-ocx
ww.33
、-och2x
ww.3
、-ochx
ww.32
、
ꢀ‑
cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、
ꢀ‑
nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-n3、未经取代的烷基(例如，c
1-c8、 c
1-c6、c
1-c4或c
1-c2)、未经取代的杂烷基(例如，2元到8元、2元到6元、4元到6元、2元到3元或 4元到5元)、未经取代的环烷基(例如，c
3-c8、c
3-c6、c
4-c6或c
5-c6)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、未取代的芳基(例如，c
6-c
12
、c
6-c
10
或苯基)或未经取代的杂芳基(例如，5元到12元、5元到10元、5元到9元或5元到6元)。x
ww.3
独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i。
[0099]
当两个不同的r
ww
取代基连接在一起以形成开放取代的环(例如经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基或经取代的杂芳基)时，在实施例中，开放取代的环可以独立地被一个或多个第一取代基取代，所述第一取代基在本文中被称为r
ww.1
；每个第一取代基r
ww.1
可以是未经取代的或独立地被一个或多个第二取代基取代，所述第二取代基在本文中被称为r
ww.2
；并且每个第二取代基r
ww.2
可以是未经取代的或独立地被一个或多个第三取代基取代，所述第三取代基在本文中被称为r
ww.3
；并且每个第三取代基 r
ww.3
是未经取代的。每个第一取代基任选地不同。每个第二取代基任选地不同。每个第三取代基任选地不同。在两个不同的r
ww
取代基连接在一起以形成开放取代的环的情况下，r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
中的“ww”符号是指两个不同的r
ww
取代基之一的指定数字。例如，在r
100a
和r
100b
任选地连接在一起以形成开放取代的环的实施例中，r
ww.1
是r
100a.1
，r
ww.2
是r
100a.2
，并且r
ww.3
是r
100a.3
。可替代地，在r
100a
和r
100b
任选地连接在一起以形成开放取代的环的实施例中，r
ww.1
是r
100b.1
，r
ww.2
是r
100b.2
，并且r
ww.3
是r
100b.3
。本段中的r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
如前段所定义。
[0100]rlww.1
独立地为氧基、卤素、-cx
lww.13
、-chx
lww.12
、-ch2x
lww.1
、-ocx
lww.13
、-och2x
lww.1
、
ꢀ‑
ochx
lww.12
、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、
ꢀ‑
onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-n3、r
lww.2
‑ꢀ
取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8、c
1-c6、c
1-c4或c
1-c2)、r
lww.2-取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元到8元、2元到6月、4元到6元、2元到3元或4元到5元)、r
lww.2-取代的或未经取代的
oh、-nhoh、
ꢀ‑
n3、r
ww.1-取代的或未经取代的烷基(例如，c
1-c8、c
1-c6、c
1-c4或c
1-c2)、r
ww.1-取代的或未经取代的杂烷基(例如，2元到8元、2元到6月、4元到6元、2元到3元或4元到5元)、r
ww.1-取代的或未经取代的环烷基(例如，c
3-c8、c
3-c6、c
4-c6或c
5-c6)、r
ww.1-取代的或未经取代的杂环烷基(例如，3元到 8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、r
ww.1-取代的或未经取代的芳基(例如，c
6-c
12
、 c
6-c
10
或苯基)或r
ww.1-取代的或未经取代的杂芳基(例如，5元到12元、5元到10元、5元到9元或5 元到6元)。x
ww
独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i。同样，“ww”表示主题r基团的所述上标数字(例如，1、2、 3、1a、2a、3a、1b、2b、3b等)。r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
如上定义。
[0104]
如果在本文阐述的权利要求或化学式描述中列举的任何l接头基团(即l
ww
取代基)未具体定义，则l基团(l
ww
基团)在本文中独立地被定义为
–
o-、-nh-、-c(o)-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、
ꢀ‑
c(o)o-、-oc(o)-、-s-、-so2nh-、r
lww.1-取代的或未经取代的亚烷基(例如，c
1-c8、c
1-c6、c
1-c4或 c
1-c2)、r
lww.1-取代的或未经取代的亚杂烷基(例如，2元到8元、2元到6元、4元到6元、2元到3元或4元到5元)、r
lww.1-取代的或未经取代的亚环烷基(例如，c
3-c8、c
3-c6、c
4-c6或c
5-c6)、r
lww.1-取代的或未经取代的亚杂环烷基(例如，3元到8元、3元到6元、4元到6元、4元到5元或5元到6元)、 r
lww.1-取代的或未经取代的亚芳基(例如，c
6-c
12
、c
6-c
10
或苯基)或r
lww.1-取代的或未经取代的亚杂芳基(例如，5元到12元、5元到10元、5元到9元或5元到6元)。同样，“ww”表示主题l基团的所述上标数字(1、2、3、1a、2a、3a、1b、2b、3b等)。r
lww.1
，以及r
lww.2
和r
lww.3
，如上定义。可替代地，l基团是一个键。
[0105]
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学而言，可以定义为氨基酸的(r)-或(s)-或(d)-或(l)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体等距形式以及单独的异构体均涵盖在本公开的范围内。本公开的化合物不包含本领域中已知的太不稳定而无法进行合成和/或分离的化合物。本公开旨在包含呈外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性 (r)-和(s)-或(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所述的化合物含有烯烃键或其它几何不对称中心时，并且除非另外指明，否则希望化合物包含e几何异构体和z几何异构体两者。本文所述的化合物可以使用化学领域中已知的任何表示方法绘制。例如，立体化学可以使用原子(例如，碳原子)上的实心黑点来绘制，从而表明存在与带有黑点的原子(例如，碳原子) 连接的氢原子，其中氢原子向前突出并从平面外朝向观察者。
[0106]
如本文所使用的，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同分子量但在原子的结构布置或构型方面不同的化合物。
[0107]
如本文所使用的，术语“互变异构体”是指平衡存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。
[0108]
对于本领域的技术人员将显而易见的是，本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均处于本公开的范围内。
[0109]
除非另外说明，否则本文描绘的结构也意在包含所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的r配置和s配置。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体混合物和非对映异构体混合物均处于本公开的范围内。
[0110]
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意欲包含不同之处仅在于存在一个或多
个同位素富集原子的化合物。例如，具有除了由氘或氚替换氢或由
13
c-或
14
c-富集的碳替换碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。
[0111]
本公开的化合物在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处还可以含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用如氚(3h)、碘-125(
125
i)或碳-14(
14
c)等放射性同位素进行放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变化(不论是放射性的还是非放射性的)均涵盖在本公开的范围内。
[0112]
应注意，在整个申请中，替代方案书写在markush基团中，例如含有多于一个可能氨基酸的每个氨基酸位置中。特别设想了，markush基团的每个成员应单独考虑，由此包括另一实施例，并且markush基团不应被理解为单一单位。
[0113]
如本文所使用的，术语“生物缀合物”和“生物缀合物接头”是指“生物缀合物反应性基团”或“生物缀合物反应性部分”的原子或分子之间的所产生的缔合。缔合可以是直接的或间接的。例如，本文提供的第一生物缀合物反应性基团(例如，-nh2、-c(o)oh、-n-羟基琥珀酰亚胺或-马来酰亚胺)与第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含有氨基酸的胺侧链或羧酸盐)之间的缀合可以例如通过共价键、接头(例如第二接头中的第一接头)或非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例如，偶极-偶极、偶极诱导的偶极、伦敦分散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等) 结合。在实施例中，本文提供的第一生物缀合物反应性基团(例如，-nh2、-c(o)oh、-n-羟基琥珀酰亚胺或-马来酰亚胺)与第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含有氨基酸的胺侧链或羧酸盐)之间的缀合可以例如通过共价键或接头(例如第二接头中的第一接头)直接进行，或例如通过非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例如，偶极-偶极、偶极诱导的偶极、伦敦分散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)间接进行。在实施例中，生物缀合物或生物缀合物接头是使用生物缀合物化学(即两个生物缀合物反应性基团的缔合)形成的，所述生物缀合物化学包含但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)以及碳
‑ꢀ
碳和碳-杂原子多重键的加成(例如，迈克尔反应(michael reaction)、狄尔斯-阿尔德加成(diels-alderaddition))。这些和其它有用的反应在以下中进行了讨论：例如march,《高级有机化学(advancedorganic chemistry)》,第3版,约翰威利父子公司(john wiley&sons),纽约(new york),1985； hermanson,《生物缀合物技术(bioconjugate techniques)》,学术出版社(academic press),圣地亚哥(san diego),1996；和feeney等人,《蛋白质的修饰(modification of proteins)》；化学进展系列,第一卷,198,美国化学学会(american chemical society),华盛顿特区(washington,d.c.),1982。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价连接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，卤代乙酰基部分)共价连接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，吡啶基部分) 共价连接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，
ꢀ‑
n-羟基琥珀酰亚胺部分)共价连接至第二生物缀合物反应性基团(例如，胺)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价连接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施例中，第一生物缀合物反应性基团(例如，-磺基-n-羟基琥珀酰亚胺部分)共价连接至第二生物缀合物反应性基团(例如，胺)。
[0114]
用于本文的生物缀合物化学的有用的生物缀合物反应性部分包含，例如：
[0115]
(a)羧基以及其各种衍生物，包含但不限于n-羟基琥珀酰亚胺酯、n-羟基苯并三唑酯、酸性卤化物、酰基咪唑、硫代酯、对硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳香族酯；
[0116]
(b)羟基，所述羟基可以转化为酯、醚、醛等。
[0117]
(c)卤代烷基，其中卤化物随后可以被如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳负离子或烷氧离子等亲核基团置换，从而导致新的基团在卤素原子的位点处共价连接；
[0118]
(d)亲二烯基，所述亲二烯基能够参与狄尔斯-阿尔德反应，例如马来酰亚胺基或马来酰亚胺基团；
[0119]
(e)醛基或酮基，所述醛基或酮基使得可以通过羰基衍生物(例如亚胺、腙、半卡巴腙或肟)的形成或通过如格氏(grignard)加成或烷基锂加成等机制进行随后的衍生化；
[0120]
(f)磺酰卤素，所述磺酰卤素用于随后与胺反应，例如以形成磺酰胺；
[0121]
(g)硫醇基，所述硫醇基可以转化为二硫化物，与酰基卤反应，或与如金等金属键合，或与马来酰亚胺反应；
[0122]
(h)胺或巯基(例如，存在于半胱氨酸中)，所述胺或巯基可以被例如酰化、烷基化或氧化；
[0123]
(i)烯烃，所述烯烃可以经历例如环加成、酰化、迈克尔加成等；
[0124]
(j)环氧化物，所述环氧化物可以与例如胺和羟基化合物反应；
[0125]
(k)亚磷酰胺和可用于核酸合成的其它标准官能团；
[0126]
(l)金属氧化硅键合；
[0127]
(m)金属，所述金属与反应性磷基(例如膦)键合以形成例如磷酸二酯键；
[0128]
(n)叠氮化物，所述叠氮化物使用铜催化的环加成点击化学偶联至炔烃；以及
[0129]
(o)生物素缀合物可以与抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素(strepavidin)反应，以形成抗生物素蛋白
‑ꢀ
生物素复合物或抗生蛋白链菌素-生物素复合物。
[0130]
生物缀合物反应性基团可以选择，使得其不参与或干扰本文所描述的缀合物的化学稳定性。可替代地，可以通过保护基团的存在来保护反应性官能团不参与交联反应。在实施例中，生物缀合物包括衍生自如马来酰亚胺等不饱和键与巯基的反应的分子实体。
[0131]“类似物(analog或analogue)”是根据其在化学和生物学内的普通一般含义使用的，并且是指例如在一个原子被不同元素的原子替换中，或在存在特定官能团的情况下，或一个官能团被另一个官能团替换中，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学中，与另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)在结构上类似但在组成上不同的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当，但在结构或来源上不类似或不相当的化合物。
[0132]
如本文所使用的，术语“一个/种(a或an)”意指一个或多个。另外，如本文所使用的，短语“被[n]... 取代”意指指定基团可以被所指名的取代基中的任何或全部取代基中的一个或多个取代。例如，当如烷基或杂芳基等基团“被未经取代的c
1-c
20
烷基或未经取代的2元到20元杂烷基取代”时，所述基团可以含有一个或多个未经取代的c
1-c
20
烷基，和/或一个或多个未经取代的2元到20元杂烷基。
[0133]
此外，在部分被r取代基取代的情况下，所述基团可以被称为“经r取代的”。在部分是经r取代的情况下，所述部分被至少一个r取代基取代，并且每个r取代基是任选地不同
的。当在化学属(如式(i)) 的描述中存在特定r基团时，可以使用罗马字母符号来区分所述特定r基团的每种外观。例如，在存在多个r
13
取代基的情况下，每个r
13
取代基可以被区分为r
13.a
、r
13.b
、r
13.c
、r
13.d
等，其中r
13.a
、r
13.b
、r
13.c
、 r
13.d
等中的每一个均在r
13
的定义范围内定义并且任选地不同。
[0134]
对本公开的化合物的描述受本领域的技术人员已知的化学键合原理限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，选择此类取代以便符合化学连接原理并且得到并非固有地不稳定和/ 或如本领域普通技术人员已知的将可能在环境条件下(例如水性、中性和几种已知的生理条件下)不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基按照本领域技术人员已知的化学连接原理通过环杂原子连接至分子的其余部分，从而避免固有不稳定的化合物。
[0135]
本领域的普通技术人员将理解，当化合物或化合物属(例如，本文所述的属)的变量(例如，部分或接头)通过具有所有填充的化合价的独立化合物的名称或分子式描述时，变量的未填充化合价将由使用该变量的上下文决定。例如，当本文所述的化合物的变量通过单键连接(例如，键合)至化合物的其余部分时，该变量应被理解为表示独立化合物的单价形式(即，由于未填充的化合价而能够形成单键)(例如，在一个实施例中，如果变量被命名为“甲烷”，但是已知该变量通过单键连接至化合物的其余部分，则本领域普通技术人员将理解，该变量实际上是甲烷的单价形式，即甲基或-ch3)。同样，对于接头变量(例如，如本文所述的l1、l2或l3)，本领域普通技术人员将理解，该变量是独立化合物的二价形式(例如，在一个实施例中，如果变量被指定为“peg”或“聚乙二醇”但该变量通过两个单独的键连接至化合物的其余部分，则本领域普通技术人员将理解，该变量是peg的二价形式(即，能够通过两个未填充的化合价形成两个键)，而不是独立化合物peg)。
[0136]
如本文所使用的，术语“盐”是指本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。
[0137]
术语“药学上可接受的盐”旨在包含用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的碱(纯净的或于合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包含钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包含衍生自以下无机酸的酸加成盐：如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自以下相对无毒的有机酸的盐：如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。还包含如精氨酸盐等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，berge等人,“药用盐(pharmaceuticalsalts)”,《药物科学杂志(journal of pharmaceutical science)》,1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物含有允许这些化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团两者。
[0138]
因此，本公开的化合物可以如具有药学上可接受的酸的盐的形式存在。本公开包
含此类盐。此类盐的非限制性实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的包含外消旋混合物的混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(如谷氨酸)的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。
[0139]
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)方面可能不同于各种盐形式。
[0140]
除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化从而提供本公开的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可以在施用后在体内转化。另外，可以在离体环境中(如例如当与合适的酶或化学试剂接触时)通过化学或生化方法将前药转化为本公开的化合物。
[0141]
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于由本公开所设想的用途是等效的，并且旨在处于本公开的范围内。
[0142]“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且可以包含在本公开的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包含水、nacl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(ringer's)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如果需要的话，可以与助剂(如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等)混合，所述助剂不与本公开的化合物发生有害反应。本领域的技术人员将认识到，其它药用赋形剂在本公开中是有用的。
[0143]
术语“制剂”旨在包含活性化合物与提供胶囊的载体形式的包封材料的调配物，在所述胶囊中，具有或不具有其它载体的活性组分被载体包围，所述活性组分由此与所述载体缔合。类似地，包含了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适用于口服施用的固体剂型。
[0144]
如本文所所用的，术语“约”意指包含指定值的值范围，本领域普通技术人员将认为所述值合理地类似于指定值。在实施例中，约意指使用本领域通常可接受的测量结果在标准偏差内。在实施例中，约意指扩展到指定值的+/-10％的范围。在实施例中，约包含指定值。
[0145]“接触”根据其普通一般含义使用，并且是指使至少两个不同的物种(例如，包含生物分子或细胞的化学化合物)变得足够接近以进行反应、相互作用或物理触摸的过程。然而，应理解；所得反应产物可以由所添加的试剂之间的反应直接产生，或由来自所加入的试剂中的一种或多种试剂的可以在反应混合物中产生的中间体产生。
[0146]
术语“接触”可以包含允许两个物种进行反应、相互作用或物理触摸，其中所述两个物种可以是如本文所描述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施例中，接触包含使本文所
述的化合物与信号传导通路中涉及的蛋白质或酶相互作用。
[0147]
如本文所定义的，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“活化(activation)”、“活化(activate)”、“活化(activating)”、“活化剂(activator)”等意指相对于在不存在活化剂的情况下蛋白质的活性或功能，正面影响(例如增加)蛋白质的活性或功能。在实施例中，活化意指相对于在不存在活化剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，正面地影响(例如增加)蛋白质的浓度或水平。所述术语可参考在疾病中降低的蛋白质的活化(activation)或使其活化(activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量。因此，活化可以至少部分地包含部分或完全增加刺激、增加或启动活化、敏化或上调信号转导或酶活性或与疾病有关的蛋白质(例如，相对于非患病对照在疾病中降低的蛋白质)的量。活化可以至少部分地包含部分或完全增加刺激、增加或启动活化、敏化或上调信号转导或酶活性或蛋白质的量。
[0148]
术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在激动剂的情况下的对照相比，激动剂可以使表达或活性增加10％、20％、30％、40％、 50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性为在不存在激动剂的情况下的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多倍。
[0149]
如本文所定义的，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制 (inhibiting)”等意指，相对于在不存在抑制剂的情况下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施例中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，对蛋白质的浓度或水平产生负面影响(例如降低)。在实施例中，抑制是指疾病或疾病症状的减轻。在实施例中，抑制是指特定蛋白质靶标的活性降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、阻止或延迟活化、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施例中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与靶蛋白结合)引起的靶蛋白的活性降低。在实施例中，抑制是指由间接相互作用(例如，抑制剂与活化靶蛋白的蛋白质结合，从而防止靶蛋白活化)引起的靶蛋白的活性降低。
[0150]“真核翻译延伸因子1α抑制剂”、“延伸因子1-α抑制剂”或“eef1a抑制剂”是指与对照相比(如不存在该化合物或具有已知惰性的化合物)时，降低延伸因子1-α1和/或延伸因子1-α2的活性或降低延伸因子1-α1 和/或延伸因子1-α2的活性水平(例如，在细胞中或在有需要的受试者中；通过降低细胞中或有需要的受试者中延伸因子1-α1和/或延伸因子1-α2蛋白的水平)的化合物(例如本文所述的化合物)。在实施例中，“延伸因子1-α抑制剂”是指降低(延伸因子1-α1或延伸因子1-α2)的活性或降低(延伸因子1-α1或延伸因子1-α2)的活性水平的化合物(例如本文所述的化合物)。在实施例中，“延伸因子1-α抑制剂”是指降低 (延伸因子1-α1和延伸因子1-α2)的活性或降低(延伸因子1-α1和延伸因子1-α2)的活性水平的化合物 (例如本文所述的化合物)。
[0151]“真核翻译延伸因子1α1抑制剂”、“延伸因子1-α1抑制剂”或“eef1a1抑制剂”是指与对照相比(如不存在该化合物或具有已知惰性的化合物)时，降低延伸因子1-α1的活性或降低延伸因子1-α1的活性水平 (例如，在细胞中或在有需要的受试者中；通过降低细胞中或有需要的受试者中延伸因子1-α1蛋白的水平) 的化合物(例如本文所述的化合物)。
[0152]“真核翻译延伸因子1α2抑制剂”、“延伸因子1-α2抑制剂”或“eef1a2抑制剂”是指
与对照相比(如不存在该化合物或具有已知惰性的化合物)时，降低延伸因子1-α2的活性或降低延伸因子1-α2的活性水平 (例如，在细胞中或在有需要的受试者中；通过降低细胞中或有需要的受试者中延伸因子1-α2蛋白的水平) 的化合物(例如本文所述的化合物)。
[0153]
术语“抑制剂(inhibitor)”、“阻遏物(repressor)”、“拮抗剂(antagonist)”或“下调剂(downregulator)”可互换地指代能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。在实施例中，“抑制剂”是指当与对照相比(如不存在该化合物或具有已知惰性的化合物)时，降低活性的化合物(例如本文所述的化合物)。与不存在拮抗剂的情况下的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、 70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性为不存在拮抗剂的情况下的表达或活性的1/1.5、1/2、 1/3、1/4、1/5、1/10或甚至更低。
[0154]
术语“真核翻译延伸因子1α”、“延伸因子1-α”或“eef1a”是指负责将氨酰trna递送进入核糖体的延伸因子-1复合物的α1亚基异构体和/或α2亚基异构体。所述术语包含任何重组或天然存在形式的延伸因子1-α1和/或延伸因子1-α2，包含维持延伸因子1-α1和/或延伸因子1-α2功能或活性的其变体(例如，分别与野生型延伸因子1-α1和/或延伸因子1-α2相比，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、 95％或100％的功能或活性内)。在实施例中，延伸因子1-α由eef1a1和/或eef1a2基因编码。在实施例中，延伸因子1-α具有对应于延伸因子1-α1和/或延伸因子1-α2的氨基酸序列，如本文所述，包含在实施例中(例如，entrez 1915、uniprot p68104、refseq(蛋白质)np_001393、refseq(蛋白质)np_001393.1、 entrez 1917、uniprot q05639、refseq(蛋白质)np_001949和/或refseq(蛋白质)np_001949.1)。在实施例中，术语“真核翻译延伸因子1α”或“eef1a”是指延伸因子1-α1或延伸因子1-α2。在实施例中，术语“真核翻译延伸因子1α”或“eef1a”是指延伸因子1-α1和延伸因子1-α2。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a1。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a2。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a1和eef1a2。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a1或eef1a2。
[0155]
术语“真核翻译延伸因子1α1”、“延伸因子1-α1”或“eef1a1”是指负责将氨酰trna递送进入核糖体的延伸因子-1复合物的α1亚基异构体。所述术语包含任何重组或天然存在形式的延伸因子1-α1，包含维持延伸因子1-α1功能或活性的其变体(例如，与野生型延伸因子1-α1相比，在至少30％、40％、50％、60％、 70％、80％、90％、95％或100％的功能或活性内)。在实施例中，延伸因子1-α1由eef1a1基因编码。在实施例中，延伸因子1-α1具有在entrez 1915、uniprot p68104、refseq(蛋白质)np_001393中列出或与其相对应的氨基酸序列。在实施例中，延伸因子1-α1具有在refseq(蛋白质)np_001393.1中列出或与其相对应的氨基酸序列。在实施例中，延伸因子1-α1具有氨基酸序列。
[0156]
mgkekthinivvighvdsgkstttghliykcggidkrtiekfekeaaemgkgsfkyawvldklkaererg itidislwkfetskyyvtiidapghrdfiknmitgtsqadcavlivaagvgefeagiskngqtrehallayt lgvkqlivgvnkmdsteppysqkryeeivkevstyikkigynpdtvafvpisgwngdnmlepsanmpwf kgwkvtrkdgnasgttllealdcilpptrptdkplrlplqdvykiggigtvpvgrvetgvlkpgmvvtfa pvnvttevksvemhhealsealpgdnvgfnvknvsvkdvrrgnvagdskndppmeaagftaqviilnh pgqisagyapvldchtahiackfaelkekidrrsgkkledgpkflksgdaaivdmvpgkpmcvesfsdyp plgrfavrdmrqtvavgvikavdkkaagagkvtksaqkaqkak(seq id no:1)
[0157]
术语“真核翻译延伸因子1α2”、“延伸因子1-α2”或“eef1a2”是指负责将氨酰trna
递送进入核糖体的延伸因子-2复合物的α1亚基异构体。所述术语包含任何重组或天然存在形式的延伸因子1-α2，包含维持延伸因子1-α2功能或活性的其变体(例如，与野生型延伸因子1-α2相比，在至少30％、40％、50％、60％、 70％、80％、90％、95％或100％的功能或活性内)。在实施例中，延伸因子1-α2由eef1a2基因编码。在实施例中，延伸因子1-α2具有在entrez 1917、uniprot q05639、refseq(蛋白质)np_001949中列出或与其相对应的氨基酸序列。在实施例中，延伸因子1-α2具有在refseq(蛋白质)np_001949.1中列出或与其相对应的氨基酸序列。在实施例中，延伸因子1-α2具有氨基酸序列：
[0158]
mgkekthinivvighvdsgkstttghliykcggidkrtiekfekeaaemgkgsfkyawvldklkaererg itidislwkfettkyyitiidapghrdfiknmitgtsqadcavlivaagvgefeagiskngqtrehallaytl gvkqlivgvnkmdstepaysekrydeivkevsayikkigynpatvpfvpisgwhgdnmlepspnmpwfkg wkverkegnasgvsllealdtilpptrptdkplrlplqdvykiggigtvpvgrvetgilrpgmvvtfapvn ittevksvemhhealsealpgdnvgfnvknvsvkdirrgnvcgdsksdppqeaaqftsqviilnhpgqis agyspvidchtahiackfaelkekidrrsgkklednpkslksgdaaivemvpgkpmcvesfsqypplgrfa vrdmrqtvavgviknvekksggagkvtksaqkaqkagk(seq id no:2)
[0159]
术语“myc”、“bhlh转录因子”或“c-myc”是指转录因子myc。所述术语包含任何重组或天然存在形式的myc，包含维持myc功能或活性的其变体(例如，与野生型myc相比，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)。在实施例中，myc由myc基因编码。在实施例中，myc 具有在entrez 4609、uniprot p01106、refseq(蛋白质)np_002458或refseq(蛋白质)np_001341799中列出或与其相对应的氨基酸序列。在实施例中，myc具有在refseq(蛋白质)np_002458.2中列出或与其相对应的氨基酸序列。在实施例中，myc具有在refseq(蛋白质)np_001341799.1中列出或与其相对应的氨基酸序列。
[0160]
术语“表达”包含多肽的产生中涉及的任何步骤，包含但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。表达可以使用用于检测蛋白质的常规技术(例如，elisa、蛋白质印迹、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)来检测。
[0161]
术语“调节剂(modulator)”是指相对于不存在调节剂的情况，增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能或分子的靶标的物理状态的组合物。在一些实施例中，延伸因子1-α相关疾病调节剂是降低与延伸因子 1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))相关的疾病(例如，癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。延伸因子1-α调节剂是提高或降低延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1 和eef1a2))的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。在一些实施例中，延伸因子1-α相关疾病调节剂是降低与延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))相关的疾病(例如，癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。延伸因子1-α调节剂是提高或降低延伸因子1-α(例如， eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。在一些实施例中，延伸因子1-α1相关疾病调节剂是降低与延伸因子1-α1相关的疾病(例如，癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。延伸因子1-α1调节剂是提高或降低延伸因子1-α1的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。在一些实施例中，延伸因子1-α1相关疾病调节剂是降低与延伸因子1-α1相关的疾病(例如，癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。延伸因子1-α1调节剂是提高或降低延伸因子1-α1的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。在一些实施例中，延伸因子1-α2相关疾病调节剂是降低与延伸因子1-α2相关的
疾病(例如，癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。延伸因子1-α2调节剂是提高或降低延伸因子1-α2的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。在一些实施例中，延伸因子1-α2 相关疾病调节剂是降低与延伸因子1-α2相关的疾病(例如，癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。延伸因子1-α2调节剂是提高或降低延伸因子1-α2的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。
[0162]
术语“调节(modulate)”根据其普通一般的含义使用，并且是指改变或更改一个或多个性质的动作。“调节(modulation)”是指改变或变化一个或多个性质的过程。例如，当应用于调节剂对靶蛋白的作用时，调节意指通过增加或降低靶分子的性质或功能或者靶分子的量来进行改变。
[0163]
在与疾病(例如蛋白质相关疾病、与延伸因子1-α活性相关的癌症、延伸因子1-α相关癌症、延伸因子1-α相关疾病(例如，癌症))相关的物质或物质活性或功能的上下文中，术语“相关”或“与
…
相关”意指所述疾病(例如，癌症)是(完全或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起的，或所述疾病的症状是 (完全或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起的。例如，与延伸因子1-α活性或功能相关的癌症可以是(完全或部分地)由异常的延伸因子1-α功能(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))(例如酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、信号传导通路)引起的癌症或是其中疾病的特定症状(完全或部分地) 由异常的延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))活性或功能引起的癌症。如本文所使用的，如果病原体可以是治疗疾病的靶标，则其被描述为与疾病相关。例如，与延伸因子1-α活性或功能相关的癌症或延伸因子1-α相关疾病(例如，癌症)可以用延伸因子1-α调节剂或延伸因子1-α抑制剂进行治疗，在其中延伸因子1-α活性或功能(例如信号传导通路活性)的增加导致疾病(例如，癌症)的实例中。与延伸因子1-α活性或功能相关的癌症或延伸因子1-α相关疾病(例如，癌症)可以用延伸因子1-α调节剂或延伸因子1-α活化剂进行治疗，在其中延伸因子1-α活性或功能(例如信号传导通路活性)的降低导致疾病(例如，癌症)的实例中。
[0164]
如本文所使用的，术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶促活性或蛋白质功能时，异常是指活性或功能高于或低于正常对照或正常未患病对照样品的平均值。异常活性可以指引起疾病的活性的量，其中使异常活性返回到正常或非疾病相关量(例如通过施用化合物或使用如本文所描述的方法)会导致疾病或一种或多种疾病症状减少。
[0165]
如本文所使用的，术语“信号传导通路”是指细胞与任选的细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，所述相互作用将一个组分中的变化传递给一个或多个其它组分，进而可以将变化传递给另外的组分，所述变化任选地被传播到其它信号传导通路组分。例如，延伸因子1-α与本文所述的化合物的结合可以降低延伸因子1-α催化反应的产物的水平或产物的下游衍生物的水平，或者结合可以减少延伸因子1-α蛋白或延伸因子1-α反应产物与下游效应子或信号传导通路组分之间的相互作用，从而导致细胞生长、增殖或存活率的变化。
[0166]
在本公开中，“包括(comprise/comprising)”、“含有(containing)”和“具有(having)”等可以具有美国专利法赋予其的含义并且可以意指“包含(include/including)”等。“基本上由...组成(consisting essentially
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of或consists essentially)”同样具有美国专利法中赋予的含义并且所述术语是开放性的，从而允许超出所叙述的存在，只要所叙述的基本或新颖特征不被超出所叙述的存在改变，但是排除现
有技术实施例。
[0167]
术语“疾病”或“病状”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或受试者所处的状态或健康状况。所述疾病可以是癌症。在一些其它实例中，“癌症”是指人癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包含实体癌和淋巴癌、肾癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌(包含肝癌瘤)、淋巴瘤(包含急性b 淋巴母细胞性淋巴瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma)(例如伯基特氏(burkitt's)淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包含aml、all和cml)或多发性骨髓瘤。
[0168]
如本文所使用的，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如，人)中发现的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包含白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包含脑癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、子宫颈癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、头部癌症、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包含甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌和子宫癌。另外的实例包含甲状腺癌、胆管癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、浸润性乳腺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、恶性胰腺岛瘤、恶性类癌、尿膀胱癌、癌变前皮肤损伤、睾丸癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroidcancer)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
[0169]
术语“白血病”是指血液形成器官的渐进性、恶性疾病，并且总体上其特征在于白细胞及其前体在血液和骨髓中的失调增殖和发展。白血病通常在临床上基于以下各项进行分类：(1)疾病的持续时间和特征
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急性的或慢性的；(2)所涉及的细胞的类型；髓样(骨髓性的)、淋巴样(淋巴性的)或单核细胞的；以及(3)异常细胞在血液中的数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包含例如急性非淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病 (all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人t细胞白血病、非白血性白血病、白血病性白血病、嗜碱粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗氏白血病(gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、微成髓细胞性白血病、单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征(mds)、髓样粒细胞性白血病、髓单核细胞白血病、内格利氏白血病(naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、里德尔氏细胞白血病(rieder cell leukemia)、希林氏白血病
(schilling'sleukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞白血病。
[0170]
如本文所使用的，术语“淋巴瘤”是指影响造血和淋巴组织的一组癌症。其开始于淋巴细胞(主要在淋巴结、脾脏、胸腺和骨髓中发现的血细胞)。淋巴瘤的两种主要类型是非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏病。霍奇金氏病占所有诊断出的淋巴瘤的大约15％。这是与里德-斯泰伯格氏恶性b淋巴细胞(reed-sternbergmalignantblymphocytes)相关的癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)可以基于癌症的生长速率和所涉及的细胞类型进行分类。存在侵略性(高等级)和惰性(低等级)类型的nhl。基于所涉及的细胞类型，存在b细胞和t细胞nhl。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性b细胞淋巴瘤包含但不限于小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤(mzl)、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(malt)、结外淋巴瘤、结节性(单核细胞样b细胞)淋巴瘤、脾脏淋巴瘤、弥漫性大细胞b淋巴瘤(dlbcl)、活化b细胞亚型弥漫性大b细胞淋巴瘤(abc-dblcl)、生发中心b细胞样弥漫性大b细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤或前体b淋巴母细胞性淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性t细胞淋巴瘤包含但不限于皮肤t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和前体t淋巴母细胞性淋巴瘤。
[0171]
术语“肉瘤”通常是指由类似于胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，并且通常由包埋在纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞构成。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包含软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝西肉瘤(abemethy'ssarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软部分肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色癌肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、威尔姆斯氏瘤肉瘤(wilms'tumorsarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing'ssarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、b细胞的免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、t细胞的免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤(jensen'ssarcoma)、卡波西氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、库普弗细胞肉瘤(kupffercellsarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤(leukosarcoma)、恶性间皮瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤(roussarcoma)、浆液性囊肿肉瘤(serocysticsarcoma)、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤(telangiectalticsarcoma)。
[0172]
术语“黑色素瘤”应理解为源自皮肤和其它器官的黑色素细胞系统的肿瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包含例如肢端雀斑样痣黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼黑色素瘤(cloudman'smelanoma)、s91黑色素瘤、哈丁-帕西黑色素瘤(harding-passeymelanoma)、青少年黑色素瘤、恶性雀斑样痣、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。
[0173]
术语“癌”是指由上皮细胞组成的恶性新生长，倾向于浸润周围组织并引起转移。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌瘤包含例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺样囊性癌(adenocysticcarcinoma)、腺样囊性癌(adenoidcysticcarcinoma)、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底样细胞瘤、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌(carcinoma
ex ulcere)、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、毛母质癌(hair-matrix carcinoma)、血样癌(hematoid carcinoma)、肝细胞癌、贺氏细胞腺癌(hurthle cell carcinoma)、玻质状癌(hyaline carcinoma)、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(krompecher's carcinoma)、库尔奇茨基细胞癌(kulchitzky-cellcarcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓性癌、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液性癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液质癌、粘液样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、骨样癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、软糊状癌(pultaceous carcinoma)、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌(carcinoma spongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、string 癌(string carcinoma)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
[0174]
如本文所使用的，术语“转移”、“转移性”和“转移性癌症”可互换使用，并且指代增殖性疾病或病症(例如，癌症)从一个器官向另一个不相邻的器官或身体部分的扩散。“转移性癌症”也被称为“iv期癌症”。癌症出现在起始部位，例如乳腺，这一部位被称为原发性肿瘤，例如原发性乳腺癌。原发性肿瘤或起始部位中的一些癌细胞获得了穿透和渗透局部区域周围正常组织的能力和/或穿透通过系统循环到体内的其它部位和组织的淋巴系统或血管系统壁的能力。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二种临床可检测肿瘤被称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞与原发性肿瘤类似。因此，如果肺癌转移到乳腺，则乳腺部位的继发性肿瘤由异常的肺细胞而非异常的乳腺细胞组成。乳腺中的继发性肿瘤被称为转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指其中受试者患有或曾经患有原发性肿瘤并患有一种或多种继发性肿瘤的疾病。短语非转移性癌症或患有非转移性癌症的受试者是指其中受试者患有原发性肿瘤但不患有一种或多种继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指患有原发性肺肿瘤或具有原发性肺肿瘤病史并且在第二位置或多个位置(例如，在乳腺中)具有一种或多种继发性肿瘤的受试者的疾病。
[0175]
术语“皮肤转移(cutaneous metastasis)或(skin metastasis)”是指皮肤中的继发性恶性细胞生长，其中恶性细胞源自原发性癌症部位(例如，乳腺)。在皮肤转移中，来自原发性癌症部位的癌细胞可迁移至皮肤，在皮肤中，这些细胞分裂并引起病变。皮肤转移可由癌细胞自乳癌肿瘤迁移至皮肤引起。
[0176]
术语“内脏转移”是指内脏器官(例如，心脏、肺、肝脏、胰腺、肠)或体腔(例如，胸膜、腹膜)中的继发性恶性细胞生长，其中恶性细胞源自原发性癌症部位(例如，头部和颈部、肝脏、乳腺)。在内脏转移中，来自原发性癌症部位的癌细胞可迁移至皮肤，在内脏器官中，这些细胞分裂并引起病变。内脏转移可由癌细胞自肝癌肿瘤或头颈部肿瘤迁移至内脏器官引起。
[0177]
术语“治疗(treating或treatment)”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病状的任何指标，包含任何客观或主观参数，如，消除；缓解；减轻症状或使得损伤、病理或病状
对患者而言更易忍受；减缓退化或衰退的速度；或使退化的最终点较少衰退；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包含身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其缀合可以包含预防损伤、病理、病状或疾病。在实施例中，治疗是预防。在实施例中，治疗不包含预防。
[0178]
如本文所用(并且如本领域中充分理解的)，“治疗(treating或treatment)”还广泛地包含用于在受试者的病状中获得有益的或期望的结果(包含临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包含但不限于减轻或改善一种或多种症状或病状、减轻疾病的程度、使疾病状态稳定(即，不恶化)、预防疾病的传输或传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发以及缓解，无论是部分或全部，并且无论是可检测的或不可检测的。换句话说，本文所使用的“治疗”包含对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如，眼痛、看到光晕、红眼、极高的眼内压)，完全或部分去除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间或这些事物的组合。
[0179]
如本文所使用的，“治疗(treating和treatment)”包含预防性治疗。治疗方法包含向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包含一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中所使用的组合物的活性或其组合。还应当理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定，剂量的变化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可能需要慢性施用。例如，以足以治疗患者的量向受试者施用组合物，且持续足够的持续时间。在实施例中，治疗(treating或treatment) 不是预防性治疗(例如，患者具有疾病，患者患有疾病)。
[0180]
术语“预防”是指在患者中减少延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))相关疾病症状的发生率或延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))相关疾病症状。如上所述，预防可以是完全的(没有可检测到的症状)或部分的，使得观察到的症状比没有治疗时可能出现的要少。
[0181]“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易于患有可以通过施用如本文所提供的药物组合物进行治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包含人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、母牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施例中，患者是人。
[0182]“有效量”是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所陈述目的的量(例如实现其所施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导通路或降低疾病或病状的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，所述量也可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的“减少”意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当向受试者施用时，将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发) 的可能性。完全预防效果不一定通过施用一次剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以按一次或多次施用形式施用。如本文所使用的，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所使用的，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。精确量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如,lieberman,
《医药剂型(pharmaceutical dosage forms)》(第1-3卷,1992)；lloyd,《医药学混配的艺术、科学和技术(the art,science and technology of pharmaceutical compounding)》(1999)； pickar,《剂量计算(dosage calculations)》(1999)；以及《雷明顿：医药科学和实践(remington:the scienceand practice of pharmacy)》,第20版,2003,gennaro编辑,利平科特
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威廉斯
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威尔金斯出版公司(lippincott, williams&wilkins))。
[0183]
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初根据细胞培养测定确定。目标浓度将是能够实现本文所述方法的活性化合物的浓度，如使用本文所描述或本领域已知的方法所测量的。
[0184]
如本领域众所周知的，用于人类的治疗有效量还可以根据动物模型确定。例如，可以配制用于人的剂量以实现已发现对动物有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性和向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。基于上述方法和其它方法调整剂量以在人体中实现最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。
[0185]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指如以上所描述的足以改善病症的治疗剂的量。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或降低至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量相对于对照可以具有至少1.2 倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。
[0186]
剂量可以根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，向患者施用的剂量应足以随时间推移而在患者体内产生有益治疗应答。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度确定。针对具体情况来确定适当的剂量是在从业者的技能范围之内的。通常，以比化合物的最优剂量小的较小剂量开始治疗。此后，剂量以小增量增加，直至在多种情况下达到最佳效果。剂量和间隔可以单独调整以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
[0187]
如本文所使用的，术语“施用”意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓释装置，例如，微型渗透泵。通过任何途径进行施用，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。其它递送模式包含但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、经皮贴剂等。在实施例中，施用不包含施用除了所叙述的活性剂之外的任何活性剂。
[0188]“共施用”意指在施用一种或多种另外的疗法的同时、恰好之前或恰好之后施用本文所描述的组合物。本文提供的化合物可以单独施用或可以共施用于患者。共施用旨在包含化合物单独或以组合形式(多于一种化合物)同时或依序施用。因此，当需要时，制剂还可以与其它活性物质组合(例如以减少代谢性降解)。本公开的组合物可以经皮、通过局部途径递送，或被调配成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、果胶、涂剂、粉剂和气雾剂。
[0189]
如本文所使用的，“细胞”是指执行足以保持或复制其基因组dna的代谢功能或其它功能的细胞。细胞可以通过本领域熟知的方法来鉴定，所述方法包含例如完整膜的存在、利用特定染料染色、繁殖后代的能力或在配子的情况下与第二配子组合以产生可存活后代的能力。细胞可以包含原核细胞和真核细胞。原核细胞包含不限于细菌。真核细胞包含但不
限于酵母细胞和衍生自植物和动物的细胞，例如哺乳动物细胞、昆虫(例如，夜蛾)细胞和人细胞。当细胞是天然地不粘附的或例如通过胰蛋白酶消化而处理成不粘附于表面时，它们可能是有用的。
[0190]“对照”或“对照实验”根据其普通一般含义使用，并且是指其中如在平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照在评价实验效果时被用作比较的标准。在一些实施例中，对照是在不存在如本文(包含实施例和实例)所描述的化合物的情况下，蛋白质的活性的度量。
[0191]
在实施例中，如本文所使用的，“抗癌剂”是指用于通过破坏或抑制癌细胞或组织来治疗癌症的分子(例如，化合物、肽、蛋白质或核酸)。抗癌剂可能对某些癌症或某些组织具有选择性。在实施例中，本文的抗癌剂可以包含表观遗传抑制剂和多激酶抑制剂。
[0192]
在实施例中，“抗癌剂(anti-cancer agent和anticancer agent)”按照其普通一般含义使用，并且是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施例中，抗癌剂是化疗剂。在一些实施例中，抗癌剂是本文鉴定的在治疗癌症的方法中具有效用的药剂。在一些实施例中，抗癌剂是由fda或美国以外的其它国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的实例包含但不限于mek(例如，mek1、mek2或mek1和mek2)抑制剂(例如，xl518、 ci-1040、pd035901、司美替尼(selumetinib)/azd6244、gsk1120212/曲美替尼(trametinib)、gdc-0973、 arry-162、arry-300、azd8330、pd0325901、u0126、pd98059、tak-733、pd318088、as703026、 bay 869766)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、甲氮芥(mechlorethamine)、尿喃唳氮芥(uramustine)、噻替哌(thiotepa)、亚硝基脲、氮芥(例如，氯乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、亚乙基亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替哌)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛美司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、三氮烯(氨烯咪胺(decarbazine))、抗代谢物(例如，5-硫唑嘌呤、亚叶酸、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁 (pentostatin)等)、植物生物碱(例如、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷 (etoposide)(vp16)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂基化合物(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽醌(例如，米托蒽醌)、经取代的尿素(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质激素抑制剂(例如，米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷)、抗生素(例
如，柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如， l-天冬酰胺酶)、促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如，u0126、pd98059、pd184352、pd0325901、 arry-142886、sb239063、sp600125、bay 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或ly294002、syk抑制剂、mtor抑制剂、抗体(例如，利妥昔单抗(rituxan))、棉子酚(gossyphol)、更纳森(genasense)、多元酚e、氯夫辛(chlorofusin)、全反式视黄酸(atra)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体 (trail)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼 (imatinib)(gleevec.rtm.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素 (17-aag)、夫拉平度(flavopiridol)、ly294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、 bay 11-7082、pkc412、pd184352、20-epi-1、25二羟维生素d3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；all-tk拮抗剂；六甲蜜胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；阿米多克斯 (amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶 (amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂d；拮抗剂g；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-cdp-dl-ptba；精氨酸脱氨酶；阿宿拉克林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿西那斯它汀1(axinastatin 1)；阿西那斯它汀2(axinastatin 2)；阿西那斯它汀3(axinastatin 3)；阿扎司琼(azasetron)；阿扎脱辛(azatoxin)；重氮酪氨酸；浆果赤霉素iii衍生物(baccatin iii derivative)；巴拉诺尔(balanol)；巴马司他(batimastat)；bcr/abl拮抗剂；苯唑氯辛(benzochlorins)；苯甲酰星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿列辛 (beta-alethine)；亚阿克拉霉素b(betaclamycin b)；桦木酸；bfgf抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；必桑郡(bisantrene)；双吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双萘法德(bisnafide)；双脱汀尼a(bistratenea)；比折来新(bizelesin)；布赖氟雷(breflate)；溴匹立明；布朵替坦(budotitane)；丁胱亚磺酰亚胺(buthioninesulfoximine)；钙泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白c；喜树碱(camptothecin)衍生物；金丝雀痘il-2(canarypoxil-2)；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑(carboxamide-amino-triazole)；羧基胺基三唑(carboxyamidotriazole)； carest m3；carn 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(icos)；粟树精胺(castanospermine)；杀菌肽b(cecropin b)；西曲瑞克(cetrorelix)；卟酚(chlorins)；磺酰胺氯代喹喔啉(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物；克霉唑(clotrimazole)；柯林斯霉菌素a；柯林斯霉菌素b；康普瑞汀a4(combretastatin a4)；康普瑞汀类似物；康那格林(conagenin)；克拉泊西汀816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；念珠藻素8(cryptophycin 8)；念珠藻素a衍生物；克由若辛a(curacin a)；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环钼(cycloplatam)；环青霉素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；脱氢
膜海鞘素b(dehydrodidemninb)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；第西佛斯米(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；亚丝醌(diaziquone)；膜海鞘素b(didemnin b)；第多克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧杂霉菌素；联苯螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米辛sa(duocarmycin sa)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决可单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀(estramustine)类似物；雌激素(estrogen)激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维a胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；氟拉沃匹瑞多(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；福噜斯特酮(fluasterone)；氟达拉滨；氟代柔红霉素盐酸盐；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；白明胶酶抑制剂(gelatinase inhibitor)；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；合普素凡(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺(hexamethylenebisacetamide)；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬 (idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮 (imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫增强药肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘多柔比星(iododoxorubicin)；甘薯黑斑霉醇(ipomeanol),4-；伊罗普拉；伊索拉定；异本伽唑(isobengazole)；异高软海绵素b(isohomohalicondrin b)；伊他司琼(itasetron)；亚普拉可诺林(jasplakinolide)；卡哈拉莱f(kahalalide f)；三乙酸片螺素n(lamellarin-n triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；莱那米辛(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；莱普妥斯新(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞干扰素α；亮丙瑞林+雌性激素+黄体酮；抑那通(leuprorelin)；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；例索克林安7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康 (lurtotecan)；特可萨啡林镏(lutetium texaphyrin)；力索啡林(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；吗诺斯它汀a(mannostatin a)；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴伦(merbarone)；美特莱林 (meterelin)；甲硫氨酸酶；胃复安(metoclopramide)；mif抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新 (miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配的双链rna；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；丝裂毒素成纤维细胞生长因子——皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫格拉莫斯提(molgramostim)；单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质a+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多重耐药基因抑制剂；基
于多肿瘤抑制剂1的疗法；芥末抗癌剂(mustardanticanceragent)；米卡泊氧化物b(mycaperoxideb)；分枝杆菌细胞壁提取物；密瑞泊伦(myriaporone)；n-乙酰基地那林(n-acetyldinaline)；n取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那格瑞斯第(nagrestip)；纳洛酮+戊唑辛(naloxone+pentazocine)；纳帕林(napavin)；纳啡特品(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronicacid)；中性肽链内切酶(neutralendopeptidase)；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨米辛(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；尼图林(nitrullyn)；o6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥可森诺(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥罗新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；奥克萨霉素(oxaunomycin)；帕劳霉素(palauamine)；棕榈酰根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronicacid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；泊泽尼普定(pazelliptine)；培门冬酶；培地辛(peldesine)；木聚硫钠(pentosanpolysulfatesodium)；喷司他丁；朋脱若唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇(perillylalcohol)；芬那兹诺辛(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpinehydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普莱斯汀a(placetina)；普拉斯汀b；纤溶酶原活化物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor)；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠(porfimersodium)；甲基丝裂霉素(porfiromycin)；强的松(prednisone)；丙基双茚酮(propylbis-acridone)；前列腺素j2(prostaglandinj2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白a的免疫调节剂；蛋白激酶c抑制剂；蛋白激酶c抑制剂、微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆酸化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼斯基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-gap抑制剂；脱甲基化瑞替普汀(retelliptinedemethylated)；依替膦酸铼re186(rheniumre186etidronate)；根霉素(rhizoxin)；酶性核酸(ribozymes)；rii维甲酰胺(riiretinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；噜必吉诺b1(rubiginoneb1)；噜泊基(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；萨因脱匹(saintopin)；sarcnu；萨考啡脱a(sarcophytola)；沙格司亭(sargramostim)；sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodiumborocaptate)；苯基乙酸钠(sodiumphenylacetate)；索沃绕(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕磷酸(sparfosicacid)；霉素d(spicamycind)；螺莫司汀(spiromustine)；斯耐潘定(splenopentin)；软海绵素1；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯第匹氨(stipiamide)；溶基质素抑制剂；素飞诺辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉第斯塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成粘多糖(syntheticglycosaminoglycans)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifenmethiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalansodium)；喃氟啶
sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺；伊莫拉明(iimofosine)；白介素i1(包含重组白介素ii，或rll.sub.2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素；盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrolacetate)；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌 (meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；密脱克罗明(mitocromin)；丝裂菌褶素 (mitogillin)；丝裂马菌素(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦；盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂 (ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素 (puromycin hydrochloride)；吡唑霉素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀 (spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantronehydrochloride)；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；噻替派；噻唑羧胺核苷(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西瑞宾(triciribine phosphate)；三甲曲沙 (trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑 (tubulozole hydrochloride)；乌拉莫司汀(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂 (zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)、将细胞阻止在g2-m期和/ 或调节微管的形成或稳定性的药剂(例如，taxol.tm(即，紫杉醇)、taxotere.tm、包括紫杉烷骨架的化合物、erbulozole(即，r-55104)、尾海兔素10(即，dls-10和nsc-376128)、羟乙基磺酸米伏布尔(mivobulinisethionate)(即，如ci-980)、长春新
碱、nsc-639829、圆皮海绵内酯(discodermolide)(即，如 nvp-xx-a-296)、abt-751(雅培(abbott)，即，e-7010)、奥图来尔亭(altorhyrtin)(例如，奥图来尔亭a和奥图来尔亭c)、海绵抑制素(spongistatin)(例如，海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和s海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(cemadotin hydrochloride)(即，lu-103793和nsc-d-669356)、埃博霉素(epothilone)(例如，埃博霉素a、埃博霉素b、埃博霉素c(即，脱氧埃博霉素a或depoa)、埃博霉素d(即，kos-862、depob 和脱氧埃博霉素b)、埃博霉素e、埃博霉素f、埃博霉素b n-氧化物、埃博霉素a n-氧化物、16-氮杂
‑ꢀ
埃博霉素b、21-氨基埃博霉素b(即，bms-310705)、21-羟基埃博霉素d(即，脱氧埃博霉素f和depof)、 26-氟埃博霉素、澳瑞他汀(auristati)pe(即，nsc-654663)、索利多亭(soblidotin)(即，tzt-1027)、 ls-4559-p(法玛西亚(pharmacia)，即，ls-4577)、ls-4578(法玛西亚，即，ls-477-p)、ls-4477(法玛西亚)、ls-4559(法玛西亚)、rpr-112378(安内特(aventis))、硫酸长春新碱、dz-3358(第一制药 (daiichi))、fr-182877(藤泽(fujisawa)，即，ws-9885b)、gs-164(武田(takeda))、gs-198(武田)、 kar-2(匈牙利科学院(hungarian academy of sciences))、bsf-223651((巴斯夫)basf，即，ilx-651 和lu-223651)、sah-49960(礼来/诺华(lilly/novartis))、sdz-268970(礼来/诺华)、am-97(阿马德/ 协和发酵(armad/kyowa hakko))、am-132(阿马德)、am-138(阿马德/协和发酵)、idn-5005(意迪那 (indena))、念珠藻素52(即，ly-355703)、ac-7739(味之素(ajinomoto)，即，ave-8063a和cs-39.hcl)、 ac-7700(味之素，即，ave-8062、ave-8062a、cs-39-l-ser.hcl和rpr-258062a)、维替乐维酰胺 (vitilevuamide)、妥布赖森(tubulysin)a、卡纳登索(canadensol)、矢车菊黄素(centaureidin)(即， nsc-106969)、t-138067(杜拉瑞克(tularik)，即，t-67、tl-138067和ti-138067)、cobra-1(派克休斯研究所(parker hughes institute)，即，dde-261和whi-261)、h10(堪萨斯州立大学)、h16(堪萨斯州立大学)、奥克西丁(oncocidin)a1(即，bto-956和dime)、dde-313(派克休斯研究所)、斐吉诺莱(fijianolide)b、莱利霉素(laulimalide)、spa-2(派克休斯研究所)、spa-1(派克休斯研究所，即， spiket-p)、3-iaabu(细胞骨架/西奈山伊坎医学院(cytoskeleton/mt.sinai school of medicine)，即， mf-569)、纳可辛(narcosine)(也被称为nsc-5366)、纳司卡滨(nascapine)d-24851(爱斯达制药(astamedica))、a-105972(雅培)、哈米特林(hemiasterlin)、3-baabu(细胞骨架/西奈山伊坎医学院，即， mf-191)、tmpn(亚利桑那州立大学)、双钒乙酰丙酮(vanadocene acetylacetonate)、t-138026(杜拉瑞克)、莫那撒尔(monsatrol)、依那斯纳(lnanocine)(即，nsc-698666)、3-iaabe(细胞骨架/西奈山伊坎医学院)、a-204197(雅培)、t-607(图拉里克(tuiarik)，即，t-900607)、rpr-115781(安内特)、伊斯罗宾(eleutherobin)(如脱甲基伊斯罗宾(desmethyleleutherobin)、脱乙酸基伊斯罗宾 (desaetyleleutherobin)、异伊斯罗宾(lsoeleutherobin)a和z-伊斯罗宾)、卡巴斯德(caribaeoside)、卡利贝林(caribaeolin)、软海绵素(halichondrin)b、d-64131(爱斯达制药)、d-68144(爱斯达制药)、含氯环肽(diazonamide)a、a-293620(雅培)、npi-2350(涅柔斯(nereus))、根薯酮内酯(taccalonolide) a、tub-245(安内特)、a-259754(雅培)、第在斯汀(diozostatin)、(-)-苯基阿斯丁(phenylahistin)(即， nscl-96f037)、d-68838(爱斯达制药)、d-68836(爱斯达制药)、肌基质蛋白(myoseverin)b、d-43411 (zentaris公司，即，d-81862)、a-289099(雅培)、a-318315(雅培)、hti-286(即，spa-110，三氟乙酸盐
(trifluoroacetate salt))(惠氏公司(wyeth))、d-82317(zentaris公司)、d-82318(zentaris公司)、sc-12983 (nci)、瑞瓦斯汀磷酸钠(resverastatin phosphate sodium)、bpr-oy-007(国立卫生研究院(national healthresearch institutes))和ssr-250411(赛诺菲(sanofi)))、类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺(finasteride)、芳香酶抑制剂、如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙瑞林(leuprolide)等促性腺激素释放素激动剂(gnrh)、肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕酮(例如，己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素(例如，三苯氧胺(tamoxifen))、雄激素(例如，丙酸睾酮(testosteronepropionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide))、免疫刺激剂(例如，卡介苗(bacillus calmette-gu
é
rin，bcg)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗 cd20、抗her2、抗cd52、抗hla-dr和抗vegf单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗cd33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗cd22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)、免疫疗法(如细胞免疫疗法、抗体疗法、细胞因子疗法、联合免疫疗法等)、放射免疫疗法(例如，与
111
in、
90
y或
131
i缀合的抗cd20单克隆抗体等)、免疫检查点抑制剂(例如，ctla4阻断剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂等)、雷公藤甲素 (triptolide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、更生霉素、多柔比星、表柔比星、拓扑替康、依曲康唑 (itraconazole)、长春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、长春新碱、脱氧腺苷(deoxyadenosine)、舍曲林、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齐明(clofazimine)、5-壬氧基色胺、维莫非尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、egfr抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)
ꢀ‑
靶向疗法或治疗剂(例如、吉非替尼(iressa
tm
)、埃罗替尼(tarceva
tm
)、西妥昔单抗(cetuximab) (erbitux
tm
)、拉帕替尼(lapatinib)(tykerb
tm
)、帕尼单抗(panitumumab)(vectibix
tm
)、凡德他尼(vandetanib) (caprelsa
tm
)、阿法替尼(afatinib)/bibw2992、ci-1033/卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/hki-272、 cp-724714、tak-285、ast-1306、arry334543、arry-380、ag-1478、达克替尼(dacomitinib)/pf299804、 osi-420/去甲基厄洛替尼(desmethyl erlotinib)、azd8931、aee788、培利替尼(pelitinib)/ekb-569、 cudc-101、wz8040、wz4002、wz3146、ag-490、xl647、pd153035、bms-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)等。
[0193]
术语“保护基团”根据其在有机化学中的普通含义使用，并且是指与杂原子共价结合以防止杂原子在去除保护基之前进行的一个或多个化学反应期间的反应性的部分。在实施例中，保护基团与杂原子共价键合，所述杂原子是杂烷基、杂环烷基或杂芳基部分的一部分。通常，在其中不希望杂原子与试剂反应(例如，化学还原)的多步合成的一部分期间，保护基团与杂原子(例如，o或n)键合。保护后，可去除保护基团(例如，通过调节ph)。在实施例中，保护基团是醇保护基团。醇保护基团的非限制性实例包含乙酰基、苯甲酰基、苄基、甲氧基甲基醚(mom)、四氢吡喃基(thp)和甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs))。在实施例中，保护基团是胺保护基团。胺保护基的非限制性实例包含羧基苄基(cbz)、对甲氧基苄基羰基(moz或meoz)、叔丁氧基羰基(boc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、苄基(bn)、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基醚(pmb)、3,4-二
甲氧基苄基(dmpm)、对甲氧基苯基(pmp)、新戊酰基(piv)、甲苯磺酰基(ts)和邻苯二甲酰亚胺。
[0194]
ii.化合物
[0195]
在一方面，提供了一种化合物，其具有下式：
[0196]
或其药学上可接受的盐。
[0197]
r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。
[0198]
r2为-ocx
23
、-och2x2、-ochx
22
、-sr
2b
、-nr
2ar2b
或-or
2b
。
[0199]r2a
和r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、
ꢀ‑
ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0200]
与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基可以任选地连接，以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0201]
r3为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、
ꢀ‑
nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0202]
r4为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0203]
r5为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、
ꢀ‑
nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代
的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基。
[0204]
r6和r7独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、
ꢀ‑
nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、
ꢀ‑
ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、
ꢀ‑
sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0205]
r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基。
[0206]
r8和r9独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、
ꢀ‑
ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、
ꢀ‑
sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0207]r10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
和r
15
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、
ꢀ‑
ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、
ꢀ‑
ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0208]
x2独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i。
[0209]
在实施例中，化合物具有下式：
[0210][0211]
r1、r2、r3、r4、r6、r7和r8如本文所述，包含在实施例中。
[0212]r16
为
–
ocx
163
、-och2x
16
、-ochx
162
、-sr
16b
、-nr
16ar16b
或
–
or
16b
；
[0213]r16a
和r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、
ꢀ‑
ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的
烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；
[0214]
与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基可以任选地连接，以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基；
[0215]r17
为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、
ꢀ‑
nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0216]
x
16
独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i；
[0217]
在实施例中，化合物具有下式：
[0218][0219]
r1、r3、r4、r6、r7、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。
[0220]
在实施例中，化合物具有下式：
[0221][0222]
r1、r3、r4、r6、r7、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。
[0223]
在实施例中，化合物是其中r1、r2、r3、r4、r5、r8、 r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
和r
15
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是其中r1、r2、r3、r4、r5、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
和r15
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是 (iae)，其中r1、r2、r3、r4、r8、r
16
和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是其中r1、r2、r3、r4、r8、r
16
和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是其中r1、r3、r4、 r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是 (iibe)、其中r1、r3、r4、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是
其中r1、r3、r4、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是其中r1、r3、r4、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是其中r1、r3、r4、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物是其中r1、r3、r4、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。
[0224]
在一方面，提供了一种化合物，其具有下式：
[0225]
[0226][0226]
或其药学上可接受的盐。
[0227]
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
和r
15
如本文所述，包含在实施例中。
[0228]r18
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、
ꢀ‑
ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或树脂部分。
[0229]
在实施例中，化合物具有下式：
[0230]
[0231][0232]
r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。
[0233]
在实施例中，化合物具有下式：
[0234]
[0235]
[0236][0237]
r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。
[0238]
在实施例中，化合物具有下式：
[0239]
[0240]
[0241]
[0242][0243]
r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。
[0244]
在实施例中，化合物具有下式：化合物具有下式：
[0245]
[0246]r18
如本文所述，包含在实施例中。
[0247]
在实施例中，化合物具有下式：化合物具有下式：
[0248][0249]r18
如本文所述，包含在实施例中。
[0250]
在实施例中，化合物具有下式：化合物具有下式：
[0251][0252]r18
如本文所述，包含在实施例中。
[0253]
在实施例中，化合物具有下式：化合物具有下式：
[0254][0255]r18
如本文所述，包含在实施例中。
[0256]
在实施例中，r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。
[0257]
在实施例中，r1独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r1为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r1独立地为经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r1为经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r1独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r1为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中， r1独立地为氟取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r1为氟取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r1为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r1独立地为经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r1为经取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r1独立地为未经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r1为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r1独立地为氟取代的c
2-c6烯基。
[0258]
在实施例中，r1为氟取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r1为氟取代的或未经取代的c
3-c5烯基。
[0259]
在实施例中，r1独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r1独立地为经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r1独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r1独立地为氟取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r1独立地为经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r1独立地为未经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r1独立地为氟取代的3元到6元杂烷基。在实施例中， r1独立地为经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r1独立地为未经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r1独立地为氟取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r1独立地为经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r1独立地为未经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r1独立地为氟取代的3元到6元杂烯基。
[0260]
在实施例中，r1为
conh2、
ꢀ‑
ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
2a
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、
ꢀ‑
ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
2a
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、
ꢀ‑
ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0267]
在实施例中，r
2a
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4 元杂烷基。在实施例中，r
2a
独立地为氢。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
2a
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
2a
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
2a
独立地为-ch3。在实施例中，r
2a
独立地为-ccl3。在实施例中，r
2a
独立地为-cbr3。在实施例中，r
2a
独立地为-cf3。在实施例中，r
2a
独立地为-ci3。在实施例中，r
2a
独立地为-chcl2。在实施例中，r
2a
独立地为-chbr2。在实施例中，r
2a
独立地为-chf2。在实施例中，r
2a
独立地为-chi2。在实施例中，r
2a
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
2a
独立地为-ch2br。在实施例中，r
2a
独立地为-ch2f。在实施例中，r
2a
独立地为-ch2i。在实施例中，r
2a
独立地为-cn。在实施例中，r
2a
独立地为-och3。在实施例中，r
2a
独立地为-nh2。在实施例中，r
2a
独立地为-cooh。在实施例中，r
2a
独立地为
–
coch3。在实施例中，r
2a
独立地为-conh2。在实施例中，r
2a
独立地为-occl3。在实施例中，r
2a
独立地为-ocf3。在实施例中，r
2a
独立地为-ocbr3。在实施例中，r
2a
独立地为-oci3。在实施例中，r
2a
独立地为-ochcl2。在实施例中，r
2a
独立地为-ochbr2。在实施例中，r
2a
独立地为-ochi2。在实施例中，r
2a
独立地为-ochf2。在实施例中，r
2a
独立地为-och2cl。在实施例中，r
2a
独立地为-och2br。在实施例中，r
2a
独立地为-och2i。在实施例中，r
2a
独立地为-och2f。在实施例中，r
2a
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
2a
独立地为-och3。在实施例中，r
2a
独立地为
–
och2ch3。在实施例中，r
2a
独立地为
–
och(ch3)2。在实施例中，r
2a
独立地为
–
oc(ch3)3。在实施例中，r
2a
独立地为-ch3。在实施例中，r
2a
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
2a
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
2a
独立地为
–
c(ch3)3。
[0268]
在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
2a
独立地为未经取代的烷基。在实施例中，r
2a
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
2a
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
2a
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中， r
2a
独立地为未经取代的杂烷基。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的环烷基。在实施例中， r
2a
独立地为未经取代的环烷基。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的杂环烷基。在实施例中， r
2a
独立地为未经取代的杂环烷基。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或未经取代的芳基。在实施例中， r
2a
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
2a
独立地为经取代的或
ochf2。在实施例中，r
2b
独立地为-och2cl。在实施例中，r
2b
独立地为-och2br。在实施例中，r
2b
独立地为-och2i。在实施例中，r
2b
独立地为-och2f。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
2b
独立地为-och3。在实施例中，r
2b
独立地为
–
och2ch3。在实施例中，r
2b
独立地为
–
och(ch3)2。在实施例中，r
2b
独立地为
–
oc(ch3)3。在实施例中，r
2b
独立地为-ch3。在实施例中，r
2b
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
2b
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
2b
独立地为
–
c(ch3)3。
[0271]
在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的烷基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中， r
2b
独立地为未经取代的杂烷基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的环烷基。在实施例中， r
2b
独立地为未经取代的环烷基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的杂环烷基。在实施例中， r
2b
独立地为未经取代的杂环烷基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的芳基。在实施例中， r
2b
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的杂芳基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中， r
2b
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
2b
独立地为经取代的或未经取代的5元到6 元杂芳基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
2b
独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0272]
在实施例中，与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0273]
在实施例中，与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成未经取代的杂环烷基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成未经取代的杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的3
元到6元杂环烷基或经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成未经取代的5元到6元杂芳基。
[0274]
在实施例中，r3为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基。在实施例中，r3为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r3为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。
[0275]
在实施例中，r3独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r3独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、
ꢀ‑
ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。在实施例中， r3独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、
ꢀ‑
och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0276]
在实施例中，r3独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r3独立地为氢。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为-ch3。在实施例中，r3独立地为-ccl3。在实施例中，r3独立地为-cbr3。在实施例中，r3独立地为-cf3。在实施例中，r3独立地为-ci3。在实施例中，r3独立地为-chcl2。在实施例中，r3独立地为-chbr2。在实施例中，r3独立地为-chf2。在实施例中，r3独立地为-chi2。在实施例中，r3独立地为-ch2cl。在实施例中，r3独立地为-ch2br。在实施例中，r3独立地为-ch2f。在实施例中，r3独立地为-ch2i。在实施例中，r3独立地为-cn。在实施例中，r3独立地为-och3。在实施例中，r3独立地为-nh2。在实施例中，r3独立地为-cooh。在实施例中，r3独立地为
–
coch3。在实施例中，r3独立地为-conh2。在实施例中，r3独立地为-occl3。在实施例中，r3独立地为-ocf3。在实施例中，r3独立地为-ocbr3。在实施例中，r3独立地为-oci3。在实施例中，r3独立地为-ochcl2。在实施例中，r3独立地为-ochbr2。在实施例中，r3独立地为-ochi2。在实施例中，r3独立地为-ochf2。在实施例中，r3独立地为-och2cl。在实施例中，r3独立地为-och2br。在实施例中，r3独立地为-och2i。在实施例中，r3独立地为-och2f。在实施例中，r3独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r3独立地为-och3。在实施例中，r3独立地为
–
och2ch3。在实施例中，r3独立地为
–
och(ch3)2。在实施例中，r3独立地为
–
oc(ch3)3。在实施例中，r3独立地为-ch3。在实施例中，r3独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r3独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r3独立地为
–
c(ch3)3。在实施例中，r3独立地为
–
ch2ch2ch2ch3。
[0277]
在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r3独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r3独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的杂烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的杂环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的杂环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的芳基。在实施例中，r3独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r3独立地为未经取代的杂芳基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r3独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r3独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的 c
6-c
10
芳基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r3独立地为经取代的苯基。在实施例中，r3独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r3独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r3独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
3-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
3-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的c
3-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
4-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
4-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的c
4-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
4-c6环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
4-c6环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的 c
4-c6环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
5-c6环烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
5-c6环烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的c
5-c6环烷基。
[0278]
在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r3为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r3为经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r3为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中， r3独立地为氟取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r3为氟取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r3为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r3独立地为
经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r3为经取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r3独立地为未经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r3为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r3独立地为氟取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r3为氟取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r3为氟取代的或未经取代的c
3-c5烯基。
[0279]
在实施例中，r3独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为氟取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为未经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r3独立地为氟取代的3元到6元杂烷基。在实施例中， r3独立地为经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r3独立地为未经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r3独立地为氟取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r3独立地为经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r3独立地为未经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r3独立地为氟取代的3元到6元杂烯基。
[0280]
在实施例中，r3为为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为在实施例中，r3为
[0281]
在实施例中，r3不是在实施例中，r3不是
[0282]
在实施例中，r4为-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中， r4为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基。在实施例中，r4为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r4为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未
经取代的c
3-c6环烷基。
[0283]
在实施例中，r4为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基。在实施例中，r4为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r4为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。
[0284]
在实施例中，r4独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r4独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中， r4独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。
[0285]
在实施例中，r4独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r4独立地为氢。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r4独立地为-ch3。在实施例中，r4独立地为-ccl3。在实施例中，r4独立地为-cbr3。在实施例中，r4独立地为-cf3。在实施例中，r4独立地为-ci3。在实施例中，r4独立地为-chcl2。在实施例中，r4独立地为-chbr2。在实施例中，r4独立地为-chf2。在实施例中，r4独立地为-chi2。在实施例中，r4独立地为-ch2cl。在实施例中，r4独立地为-ch2br。在实施例中，r4独立地为-ch2f。在实施例中，r4独立地为-ch2i。在实施例中，r4独立地为
ꢀ‑
cooh。在实施例中，r4独立地为
–
coch3。在实施例中，r4独立地为-conh2。在实施例中，r4独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r4独立地为-ch3。在实施例中，r4独立地为
–
ch2ch3。在实施例中， r4独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r4独立地为
–
c(ch3)3。
[0286]
在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r4独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r4独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的2元到6 元杂烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中， r4独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r4独立地为经取代的苯基。在实施例中，r4独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r4独立地为未经取代的 5元到10元杂芳基。在实施例中，r4独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
3-c8环烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
3-c8环烷基。在实施例中， r4独立地为经取代的c
3-c8环烷基。
在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
4-c8环烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
4-c8环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的c
4-c8环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的 c
4-c6环烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
4-c6环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的c
4-c6环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
5-c6环烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
5-c6环烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的c
5-c6环烷基。
[0287]
在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r4为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r4为经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r4为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中， r4独立地为经取代的或未经取代的c
4-c6烷基。在实施例中，r4为经取代的或未经取代的c
4-c5烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的c
4-c6烷基。在实施例中，r4为经取代的c
4-c5烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
4-c6烷基。在实施例中，r4为未经取代的c
4-c5烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的c
1-c8烷基。在实施例中，r4为经取代的或未经取代的c
4-c8烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的c
1-c8烷基。在实施例中，r4为经取代的c
4-c8烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
1-c8烷基。在实施例中，r4为未经取代的c
4-c8烷基。在实施例中，r4独立地为氟取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r4为氟取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r4为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r4为经取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r4独立地为未经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r4为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r4独立地为氟取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r4为氟取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r4为氟取代的或未经取代的c
3-c5烯基。
[0288]
在实施例中，r4独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r4独立地为氟取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r4独立地为经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r4独立地为未经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r4独立地为氟取代的3元到6元杂烷基。在实施例中， r4独立地为经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r4独立地为未经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r4独立地为氟取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r4独立地为经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r4独立地为未经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r4独立地为氟取代的3元到6元杂烯基。
[0289]
在实施例中，r4为为在实施例中，r4为在实施例中，r4为在实施例中，r4为在实施例中，r4为在实施例中，r4为在实施例中，r4为
在实施例中，r4为在实施例中，r4为在实施例中，r4为在实施例中，r4为在实施例中，r4为
[0290]
在实施例中，r4不是
[0291]
在实施例中，r5为卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、
ꢀ‑
onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、
ꢀ‑
ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、
ꢀ‑
n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r5独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r5独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、
ꢀ‑
chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r5独立地为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。
[0292]
在实施例中，r5独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r5独立地为氢。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为-ch3。在实施例中，r5独立地为-ccl3。在实施例中，r5独立地为-cbr3。在实施例中，r5独立地为-cf3。在实施例中，r5独立地为-ci3。在实施例中，r5独立地为-chcl2。在实施例中，r5独立地为-chbr2。在实施例中，r5独立地为-chf2。在实施例中，r5独立地为-chi2。在实施例中，r5独立地为-ch2cl。在实施例中，r5独立地为-ch2br。在实施例中，r5独立地为-ch2f。在实施例中，r5独立地为-ch2i。在实施例中，r5独立地为-cn。在实施例中，r5独立地为-och3。在实施例中，r5独立地为-nh2。在实施例中，r5独立地为-cooh。在实施例中，r5独立地为
–
coch3。在实施例中，r5独立地为-conh2。在实施例中，r5独立地为-occl3。在实施例中，r5独立地为-ocf3。在实施例中，r5独立地为-ocbr3。在实施例中，r5独立地为-oci3。在实施例中，r5独立地为-ochcl2。在实施例中，r5独立地为-ochbr2。在实施例中，r5独立地为-ochi2。在实施例中，r5独立地为-ochf2。在实施例中，r5独立地为-och2cl。在实施例中，r5独立地为-och2br。在实施例中，r5独立地为-och2i。在实施例中，r5独立地为-och2f。在实施例中，r5独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r5独立地为-och3。在实施例中，r5独立地为
–
och2ch3。在实施例中，r5独立地为
–
och(ch3)2。在实施例中，r5独立地为
–
oc
(ch3)3。在实施例中，r5独立地为-ch3。在实施例中，r5独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r5独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r5独立地为
–
c(ch3)3。
[0293]
在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r5独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r5独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的杂烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的环烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的环烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的杂环烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的杂环烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的芳基。在实施例中，r5独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r5独立地为未经取代的杂芳基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r5独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r5独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的 2元到6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的 c
6-c
10
芳基。在实施例中，r5独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r5独立地为经取代的苯基。在实施例中，r5独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r5独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r5独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0294]
在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r5为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r5为经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r5为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r5独立地为氟取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r5为氟取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r5为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r5为经取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r5独立地为未经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r5为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r5独立地为氟取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r5为氟取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r5为氟取代的或未经取代的c
3-c5烯基。
[0295]
在实施例中，r5独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为氟取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为经取代的3元到
6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为未经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r5独立地为氟取代的3元到6元杂烷基。在实施例中， r5独立地为经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r5独立地为未经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r5独立地为氟取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r5独立地为经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r5独立地为未经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r5独立地为氟取代的3元到6元杂烯基。
[0296]
在实施例中，r6独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r6独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r6独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r6独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r6独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r6独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r6独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。
[0297]
在实施例中，r6独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r6独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中， r6独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。
[0298]
在实施例中，r6独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r6独立地为氢。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r6独立地为-ch3。在实施例中，r6独立地为-ccl3。在实施例中，r6独立地为-cbr3。在实施例中，r6独立地为-cf3。在实施例中，r6独立地为-ci3。在实施例中，r6独立地为-chcl2。在实施例中，r6独立地为-chbr2。在实施例中，r6独立地为-chf2。在实施例中，r6独立地为-chi2。在实施例中，r6独立地为-ch2cl。在实施例中，r6独立地为-ch2br。在实施例中，r6独立地为-ch2f。在实施例中，r6独立地为-ch2i。在实施例中，r6独立地为
ꢀ‑
cooh。在实施例中，r6独立地为
–
coch3。在实施例中，r6独立地为-conh2。在实施例中，r6独立地为-ch3。在实施例中，r6独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r6独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r6独立地为
–
c(ch3)3。
[0299]
在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r6独立地为未经取代
的乙基。在实施例中，r6独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的2元到6 元杂烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中， r6独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r6独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r6独立地为经取代的苯基。在实施例中，r6独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r6独立地为未经取代的 5元到10元杂芳基。在实施例中，r6独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0300]
在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r6为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r6为经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r6为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中， r6独立地为氟取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r6为氟取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r6为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r6为经取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r6独立地为未经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r6为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r6独立地为氟取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r6为氟取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r6为氟取代的或未经取代的c
3-c5烯基。
[0301]
在实施例中，r6独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r6独立地为氟取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r6独立地为经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r6独立地为未经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r6独立地为氟取代的3元到6元杂烷基。在实施例中， r6独立地为经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r6独立地为未经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r6独立地为氟取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r6独立地为经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r6独立地为未经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r6独立地为氟取代的3元到6元杂烯基。
[0302]
在实施例中，r6为在实施例中，r6为在实施例中，r6为在实施例中，r6为
[0303]
在实施例中，r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r7独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r7独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施
例中，r7独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r7独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r7独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r7独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i 或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r7独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。
[0304]
在实施例中，r7独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r7独立地为氢。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r7独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r7独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r7独立地为氢。在实施例中， r7独立地为-ch3。在实施例中，r7独立地为-ccl3。在实施例中，r7独立地为-cbr3。在实施例中，r7独立地为-cf3。在实施例中，r7独立地为-ci3。在实施例中，r7独立地为-chcl2。在实施例中，r7独立地为-chbr2。在实施例中，r7独立地为-chf2。在实施例中，r7独立地为-chi2。在实施例中，r7独立地为-ch2cl。在实施例中，r7独立地为-ch2br。在实施例中，r7独立地为-ch2f。在实施例中，r7独立地为-ch2i。在实施例中，r7独立地为-cooh。在实施例中，r7独立地为
–
coch3。在实施例中，r7独立地为-conh2。在实施例中，r7独立地为-ch3。在实施例中，r7独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r7独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r7独立地为
–
c(ch3)3。
[0305]
在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r7独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r7独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r7独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r7独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r7独立地为未经取代的2元到6 元杂烷基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r7独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中， r7独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r7独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r7独立地为经取代的苯基。在实施例中，r7独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r7独立地为未经取代的 5元到10元杂芳基。在实施例中，r7独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0306]
在实施例中，r7独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r7为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r7独立地为经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r7为经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r7独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r7为未
经取代的c
3-c5烷基。在实施例中， r7独立地为氟取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r7为氟取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r7为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r7独立地为经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r7为经取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r7独立地为未经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r7为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r7独立地为氟取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r7为氟取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r7为氟取代的或未经取代的c
3-c5烯基。
[0307]
在实施例中，r7为在实施例中，r7为在实施例中，r7为
[0308]
在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的6 元到8元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成氟取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基。
[0309]
在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成未经取代的杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的6元到8元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成未经取代的6元到8元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的5元到8元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的5元到8元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成未经取代的5元到8 元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的4元到10元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的4元到10元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成未经取代的4元到10元杂环烷基。
[0310]
在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成氟取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成氟取代的6元到8元杂环烷基。在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成未经取代的6 元到8元杂环烷基。
[0311]
在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、组合形成、在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、在实施例中，r6和r7取代基
连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成在实施例中，r6和 r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成在实施例中，r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成
[0312]
在实施例中，r8为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r8为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r8为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r8为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r8为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基。
[0313]
在实施例中，r8独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r8独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r8独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r8独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r8独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r8独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r8独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r8独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、
经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r8独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i 或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r8独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。
[0314]
在实施例中，r8独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r8独立地为氢。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r8独立地为-ch3。在实施例中，r8独立地为-ccl3。在实施例中，r8独立地为-cbr3。在实施例中，r8独立地为-cf3。在实施例中，r8独立地为-ci3。在实施例中，r8独立地为-chcl2。在实施例中，r8独立地为-chbr2。在实施例中，r8独立地为-chf2。在实施例中，r8独立地为-chi2。在实施例中，r8独立地为-ch2cl。在实施例中，r8独立地为-ch2br。在实施例中，r8独立地为-ch2f。在实施例中，r8独立地为-ch2i。在实施例中，r8独立地为
ꢀ‑
cooh。在实施例中，r8独立地为
–
coch3。在实施例中，r8独立地为-conh2。在实施例中，r8独立地为-ch3。在实施例中，r8独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r8独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r8独立地为
–
c(ch3)3。
[0315]
在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r8独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r8独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的2元到6 元杂烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中， r8独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r8独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r8独立地为经取代的苯基。在实施例中，r8独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r8独立地为未经取代的 5元到10元杂芳基。在实施例中，r8独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0316]
在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r8为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r8为经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r8为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中， r8独立地为氟取代的c
1-c6烯基。在实施例中，r8为氟取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r8为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r8为经取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r8独立地为未经取
代的c
2-c6烯基。在实施例中，r8为未经取代的c
3-c5烷基。在实施例中，r8独立地为氟取代的c
2-c6烯基。在实施例中，r8为氟取代的c
3-c5烯基。在实施例中，r8为氟取代的或未经取代的c
3-c5烯基。
[0317]
在实施例中，r8独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r8独立地为氟取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r8独立地为经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r8独立地为未经取代的3元到6元杂烷基。在实施例中，r8独立地为氟取代的3元到6元杂烷基。在实施例中， r8独立地为经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r8独立地为未经取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r8独立地为氟取代的2元到6元杂烯基。在实施例中，r8独立地为经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r8独立地为未经取代的3元到6元杂烯基。在实施例中，r8独立地为氟取代的3元到6元杂烯基。
[0318]
在实施例中，r9为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r9为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r9为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r9为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r9为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基。
[0319]
在实施例中，r9独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r9独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r9独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r9独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r9独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r9独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r9独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r9独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r9独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i 或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r9独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。
[0320]
在实施例中，r9独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r9独立地为氢。在实施例中，r9独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r9独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r9独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r9独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r9独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r9独立地为-ch3。在实施例中，r9独立地为-ccl3。在实施例中，r9独立地为-cbr3。在实施例中，r9独立地为-cf3。在实施例中，r9独立地为-ci3。在实施例中，
ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
10
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
10
为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
10
为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
10
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
10
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
10
独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中， r
10
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
10
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
10
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为氢。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中， r
10
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为-ch3。在实施例中，r
10
独立地为-ccl3。在实施例中，r
10
独立地为-cbr3。在实施例中， r
10
独立地为-cf3。在实施例中，r
10
独立地为-ci3。在实施例中，r
10
独立地为-chcl2。在实施例中，r
10
独立地为-chbr2。在实施例中，r
10
独立地为-chf2。在实施例中，r
10
独立地为-chi2。在实施例中，r
10
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
10
独立地为-ch2br。在实施例中，r
10
独立地为-ch2f。在实施例中，r
10
独立地为-ch2i。在实施例中，r
10
独立地为-cn。在实施例中，r
10
独立地为-cooh。在实施例中，r
10
独立地为
–
coch3。在实施例中，r
10
独立地为-conh2。在实施例中，r
10
独立地为-ch3。在实施例中，r
10
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
10
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
10
独立地为
–
c(ch3)3。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的c
3-c6环烷
基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中， r
10
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
10
独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
10
独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0325]
在实施例中，r
11
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
11
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
11
为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
11
为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
11
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
11
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
11
独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中， r
11
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
11
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
11
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为氢。在实施例中，r11独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中， r
11
独立地为-ch3。在实施例中，r
11
独立地为-ccl3。在实施例中，r
11
独立地为-cbr3。在实施例中，r
11
独立地为-cf3。在实施例中，r
11
独立地为-ci3。在实施例中，r
11
独立地为-chcl2。在实施例中，r
11
独立地为-chbr2。在实施例中，r
11
独立地为-chf2。在实施例中，r
11
独立地为-chi2。在实施例中，r
11
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
11
独立地为-ch2br。在实施例中，r
11
独立地为-ch2f。在实施例中，r
11
独立地为-ch2i。在实施例中，r
11
独立地为-cn。在实施例中，r
11
独立地为-cooh。在实施例中，r
11
独立地为
–
coch3。在实施例中，r11独立地为-conh2。在实施例中，r
11
独立地为-ch3。在实施例中，r
11
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
11
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
11
独立地为
–
c(ch3)3。在
实施例中， r
11
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
11
独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
11
独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0326]
在实施例中，r
12
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
12
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
12
为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
12
为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
12
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
12
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
12
独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中， r
12
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
12
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
12
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为氢。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中， r
12
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
12
独立地为
未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为-ch3。在实施例中，r
12
独立地为-ccl3。在实施例中，r
12
独立地为-cbr3。在实施例中， r
12
独立地为-cf3。在实施例中，r
12
独立地为-ci3。在实施例中，r
12
独立地为-chcl2。在实施例中，r
12
独立地为-chbr2。在实施例中，r
12
独立地为-chf2。在实施例中，r
12
独立地为-chi2。在实施例中，r
12
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
12
独立地为-ch2br。在实施例中，r
12
独立地为-ch2f。在实施例中，r
12
独立地为-ch2i。在实施例中，r
12
独立地为-cn。在实施例中，r
12
独立地为-cooh。在实施例中，r
12
独立地为
–
coch3。在实施例中，r
12
独立地为-conh2。在实施例中，r
12
独立地为-ch3。在实施例中，r
12
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
12
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
12
独立地为
–
c(ch3)3。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中， r
12
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
12
独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
12
独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0327]
在实施例中，r
13
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
13
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
13
为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
13
为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
13
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
13
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
13
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
13
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
13
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
13
独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
13
独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
13
独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
13
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取
ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
14
独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中， r
14
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
14
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
14
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为氢。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中， r
14
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为-ch3。在实施例中，r
14
独立地为-ccl3。在实施例中，r
14
独立地为-cbr3。在实施例中， r
14
独立地为-cf3。在实施例中，r
14
独立地为-ci3。在实施例中，r
14
独立地为-chcl2。在实施例中，r
14
独立地为-chbr2。在实施例中，r
14
独立地为-chf2。在实施例中，r
14
独立地为-chi2。在实施例中，r
14
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
14
独立地为-ch2br。在实施例中，r
14
独立地为-ch2f。在实施例中，r
14
独立地为-ch2i。在实施例中，r
14
独立地为-cn。在实施例中，r
14
独立地为-cooh。在实施例中，r
14
独立地为
–
coch3。在实施例中，r14独立地为-conh2。在实施例中，r
14
独立地为-ch3。在实施例中，r
14
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
14
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
14
独立地为
–
c(ch3)3。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中， r
14
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
14
独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
14
独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0329]
在实施例中，r
15
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
15
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
15
为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
15
为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
15
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
15
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
15
独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中， r
15
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
15
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
15
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为氢。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中， r
15
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为-ch3。在实施例中，r
15
独立地为-ccl3。在实施例中，r
15
独立地为-cbr3。在实施例中， r
15
独立地为-cf3。在实施例中，r
15
独立地为-ci3。在实施例中，r
15
独立地为-chcl2。在实施例中，r
15
独立地为-chbr2。在实施例中，r
15
独立地为-chf2。在实施例中，r
15
独立地为-chi2。在实施例中，r
15
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
15
独立地为-ch2br。在实施例中，r
15
独立地为-ch2f。在实施例中，r
15
独立地为-ch2i。在实施例中，r
15
独立地为-cn。在实施例中，r
15
独立地为-cooh。在实施例中，r
15
独立地为
–
coch3。在实施例中，r
15
独立地为-conh2。在实施例中，r
15
独立地为-ch3。在实施例中，r
15
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
15
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
15
独立地为
–
c(ch3)3。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
15
独立
地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中， r
15
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
15
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
15
独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
15
独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。
[0330]
在实施例中，r
16
为-nr
16ar16b
或-or
16b
。在实施例中，r
16
为-or
16b
。在实施例中，r
16
为-oh。在实施例中，r
16
为
–
nh2。
[0331]
在实施例中，r
16
为-ocx
163
。在实施例中，r
16
为-och2x
16
。在实施例中，r
16
为-ochx
162
。在实施例中，r
16
为-sr
16b
。在实施例中，r
16
为-nr
16ar16b
。
[0332]
在实施例中，x
16
独立地为
–
f。在实施例中，x
16
独立地为
–
cl。在实施例中，x
16
独立地为
–
br。在实施例中，x
16
独立地为
–
i。
[0333]
在实施例中，r
16a
和r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、
ꢀ‑
ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、
ꢀ‑
ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和 r
16b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
16a
和r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、
ꢀ‑
och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中， r
16a
和r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、
ꢀ‑
ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0334]
在实施例中，r
16a
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
16a
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、
ꢀ‑
ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
16a
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、
ꢀ‑
ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
16a
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、
ꢀ‑
cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经
取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
16a
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0335]
在实施例中，r
16a
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4 元杂烷基。在实施例中，r
16a
独立地为氢。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
16a
独立地为-ch3。在实施例中，r
16a
独立地为-ccl3。在实施例中，r
16a
独立地为-cbr3。在实施例中，r
16a
独立地为-cf3。在实施例中，r
16a
独立地为-ci3。在实施例中，r
16a
独立地为-chcl2。在实施例中，r
16a
独立地为-chbr2。在实施例中，r
16a
独立地为-chf2。在实施例中，r
16a
独立地为-chi2。在实施例中，r
16a
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
16a
独立地为-ch2br。在实施例中，r
16a
独立地为-ch2f。在实施例中，r
16a
独立地为-ch2i。在实施例中，r
16a
独立地为-cn。在实施例中，r
16a
独立地为-och3。在实施例中，r
16a
独立地为-nh2。在实施例中，r
16a
独立地为-cooh。在实施例中，r
16a
独立地为
–
coch3。在实施例中， r
16a
独立地为-conh2。在实施例中，r
16a
独立地为-occl3。在实施例中，r
16a
独立地为-ocf3。在实施例中，r
16a
独立地为-ocbr3。在实施例中，r
16a
独立地为-oci3。在实施例中，r
16a
独立地为-ochcl2。在实施例中，r
16a
独立地为-ochbr2。在实施例中，r
16a
独立地为-ochi2。在实施例中，r
16a
独立地为-ochf2。在实施例中，r
16a
独立地为-och2cl。在实施例中，r
16a
独立地为-och2br。在实施例中，r
16a
独立地为
ꢀ‑
och2i。在实施例中，r
16a
独立地为-och2f。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的甲基。在实施例中， r
16a
独立地为-och3。在实施例中，r
16a
独立地为
–
och2ch3。在实施例中，r
16a
独立地为
–
och(ch3)2。在实施例中，r
16a
独立地为
–
oc(ch3)3。在实施例中，r
16a
独立地为-ch3。在实施例中，r
16a
独立地为
–ꢀ
ch2ch3。在实施例中，r
16a
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
16a
独立地为
–
c(ch3)3。
[0336]
在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的3元到6 元杂环烷基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
16a
独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
16a
独立地为未经取代的5 元到6元杂芳基。
[0337]
在实施例中，r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、
ꢀ‑
ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。在实施例中， r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、
ꢀ‑
och2f、经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、
ꢀ‑
oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0338]
在实施例中，r
16b
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4 元杂烷基。在实施例中，r
16b
独立地为氢。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
16b
独立地为-ch3。在实施例中，r
16b
独立地为-ccl3。在实施例中，r
16b
独立地为-cbr3。在实施例中，r
16b
独立地为-cf3。在实施例中，r
16b
独立地为-ci3。在实施例中，r
16b
独立地为-chcl2。在实施例中，r
16b
独立地为
ꢀ‑
chbr2。在实施例中，r
16b
独立地为-chf2。在实施例中，r
16b
独立地为-chi2。在实施例中，r
16b
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
16b
独立地为-ch2br。在实施例中，r
16b
独立地为-ch2f。在实施例中，r
16b
独立地为-ch2i。在实施例中，r
16b
独立地为-cn。在实施例中，r
16b
独立地为-och3。在实施例中，r
16b
独立地为-nh2。在实施例中，r
16b
独立地为-cooh。在实施例中，r
16b
独立地为
–
coch3。在实施例中，r
16b
独立地为-conh2。在实施例中，r
16b
独立地为-occl3。在实施例中，r
16b
独立地为-ocf3。在实施例中， r
16b
独立地为-ocbr3。在实施例中，r
16b
独立地为-oci3。在实施例中，r
16b
独立地为-ochcl2。在实施例中，r
16b
独立地为-ochbr2。在实施例中，r
16b
独立地为-ochi2。在实施例中，r
16b
独立地为-ochf2。在实施例中，r
16b
独立地为-och2cl。在实施例中，r
16b
独立地为-och2br。在实施例中，r
16b
独立地为-och2i。在实施例中，r
16b
独立地为-och2f。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
16b
独立地为-och3。在实施例中，r
16b
独立地为
–
och2ch3。在实施例中，r
16b
独立地为
–
och(ch3)2。在实施例中，r
16b
独立地为
–
oc(ch3)3。在实施例中，r
16b
独立地为-ch3。在实施例中，r
16b
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
16b
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
16b
独立地为
–
c(ch3)3。
[0339]
在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取
代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中， r
16b
独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
16b
独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
16b
独立地为未经取代的5元到 6元杂芳基。
[0340]
在实施例中，与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0341]
在实施例中，与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成未经取代的杂环烷基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成未经取代的杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和 r
16b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基或经取代的或未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的3元到6 元杂环烷基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的5元到 10元杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成经取代的或未经取代的5 元到6元杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成未经取代的5元到10 元杂芳基。在实施例中，与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成未经取代的5元到6元杂芳基。
[0342]
在实施例中，r
17
为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基。在实施例中，r
17
为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
17
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。
[0343]
在实施例中，r
17
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中，r
17
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、
ꢀ‑
ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。在实施例中， r
17
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、
ꢀ‑
och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0344]
在实施例中，r
17
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
17
独立地为氢。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或
未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的 c
1-c4烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
17
独立地为-ch3。在实施例中，r
17
独立地为-ccl3。在实施例中，r
17
独立地为-cbr3。在实施例中，r
17
独立地为-cf3。在实施例中，r
17
独立地为-ci3。在实施例中，r
17
独立地为-chcl2。在实施例中，r
17
独立地为-chbr2。在实施例中，r
17
独立地为-chf2。在实施例中，r
17
独立地为-chi2。在实施例中，r
17
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
17
独立地为-ch2br。在实施例中，r
17
独立地为-ch2f。在实施例中，r
17
独立地为-ch2i。在实施例中，r
17
独立地为-cn。在实施例中，r
17
独立地为-och3。在实施例中，r
17
独立地为-nh2。在实施例中， r
17
独立地为-cooh。在实施例中，r
17
独立地为
–
coch3。在实施例中，r
17
独立地为-conh2。在实施例中，r
17
独立地为-occl3。在实施例中，r
17
独立地为-ocf3。在实施例中，r
17
独立地为-ocbr3。在实施例中，r
17
独立地为-oci3。在实施例中，r
17
独立地为-ochcl2。在实施例中，r
17
独立地为-ochbr2。在实施例中，r
17
独立地为-ochi2。在实施例中，r
17
独立地为-ochf2。在实施例中，r
17
独立地为-och2cl。在实施例中，r
17
独立地为-och2br。在实施例中，r
17
独立地为-och2i。在实施例中，r
17
独立地为-och2f。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
17
独立地为-och3。在实施例中，r
17
独立地为
–
och2ch3。在实施例中，r
17
独立地为
–
och(ch3)2。在实施例中，r
17
独立地为
–
oc(ch3)3。在实施例中， r
17
独立地为-ch3。在实施例中，r
17
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
17
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中，r
17
独立地为
–
c(ch3)3。
[0345]
在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的2 元到6元杂烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的3元到6元杂环烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的c
6-c
10
芳基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的苯基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的苯基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的5元到 10元杂芳基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的5元到10元杂芳基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的5元到6元杂芳基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c8环烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的c
3-c8环烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的c
3-c8环烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的 c
4-c8环烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的c
4-c8环烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的 c
4-c8环烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的或未经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r
17
独立地为未经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r
17
独立地为经取代的c
5-c8环烷基。在实施例中，r
17
独
ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
18
为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
18
为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
18
为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
18
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
18
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为氟取代或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
18
独立地为氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。在实施例中， r
18
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
18
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、或经取代的或未经取代的烷基。在实施例中，r
18
独立地为氢、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为氢。在实施例中，r
18
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
18
独立地为经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中， r
18
独立地为未经取代的c
1-c4烷基。在实施例中，r
18
独立地为未经取代的2元到4元杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为-ch3。在实施例中，r
18
独立地为-och3。在实施例中，r
18
独立地为-ccl3。在实施例中， r
18
独立地为-cbr3。在实施例中，r
18
独立地为-cf3。在实施例中，r
18
独立地为-ci3。在实施例中，r
18
独立地为-chcl2。在实施例中，r
18
独立地为-chbr2。在实施例中，r
18
独立地为-chf2。在实施例中，r
18
独立地为-chi2。在实施例中，r
18
独立地为-ch2cl。在实施例中，r
18
独立地为-ch2br。在实施例中，r
18
独立地为-ch2f。在实施例中，r
18
独立地为-ch2i。在实施例中，r
18
独立地为-cn。在实施例中，r
18
独立地为-cooh。在实施例中，r
18
独立地为
–
coch3。在实施例中，r
18
独立地为-conh2。在实施例中，r
18
独立地为-ch3。在实施例中，r
18
独立地为
–
ch2ch3。在实施例中，r
18
独立地为
–
ch(ch3)2。在实施例中， r
18
独立地为
–
c(ch3)3。在实施例中，r
18
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基、经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基、经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基、经取代的或未经取代的3元到6元杂环烷基、经取代的或未经取代的c
6-c
10
芳基或经取代的或未经取代的5元到10杂芳基。在实施例中，r
18
独立地为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中，r
18
独立地为未经取代的c
1-c6烷基。在实施例中， r
18
独立地为未经取代的甲基。在实施例中，r
18
独立地为未经取代的乙基。在实施例中，r
18
独立地为未经取代的丙基。在实施例中，r
18
独立地为经取代的或未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为未经取代的2元到6元杂烷基。在实施例中，r
18
独立地为经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基。在实施例中，r
18r11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有下式：
[0352]
并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、 r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有下式：
[0353]
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有下式：
和r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物为：并且r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物为：并且r
17
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物为：并且r1如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物为：并且r1如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物为：
并且r4如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物为：并且r4如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物为：在实施例中，化合物为：在实施例中，化合物为：在实施例中，化合物为：
[0355]
在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、 r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、 r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例
中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例
中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。
在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、 r
13
、r
14
、r
15
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有下式：
[0356]
并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且 r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物
具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且 r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物
具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物
具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和 r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r
16
、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有下式：
[0357]
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、 r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、 r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、 r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有下式：
[0358]
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、 r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、 r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、 r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、r4、 r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r1、r3、r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r1、r3、 r4、r6、r7、r8、r
17
和r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有下式：并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在
实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本
文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式
并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，化合物具有式并且r
18
如本文所述，包含在实施例中。
[0359]
在实施例中，化合物具有下式：在实施例中，化合物具有下式：
[0360]
在一方面，提供了一种受保护的氨基酸。在实施例中，受保护的氨基酸是受fmoc保护的氨基酸。在实施例中，受保护的氨基酸是受boc保护的氨基酸。
[0361]
在实施例中，受保护的氨基酸是
[0362][0362]
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、 r
11
、r
12
、r
13
、r
14
和r
15
如本文所述，包含在实施例中。pg是保护基团。
[0363]
在实施例中，受保护的氨基酸是其中r1、r
13
和pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中r2、r3、r
11
和pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中r2、r3、r
11
和pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中r9、r
12
和pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中r4、r
14
和pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中r5、r
15
和pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中r6、r7和pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中r8、r
10
和pg如本文所述，包含在实施例中。
[0364]
在实施例中，pg独立地为9-芴基甲氧羰基(fmoc)。在实施例中，pg独立地为
[0365]
在实施例中，pg独立地为叔丁氧羰基(boc)。在实施例中，pg独立地为
[0366]
在实施例中，受保护的氨基酸是
[0367][0367]
pg如本文所述，包含在实施例中。
[0368]
在实施例中，受保护的氨基酸是其中pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例
中，受保护的氨基酸是其中pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中pg如本文所述，包含在实施例中。在实施例中，受保护的氨基酸是其中pg如本文所述，包含在实施例中。
[0369]
在实施例中，受保护的氨基酸是
[0370][0371][0372]
在实施例中，受保护的氨基酸是在实施例中，受保护的氨基酸是在实施例中，受保护的氨基酸是在实施例中，受保护的氨基酸是在实施例中，受保护的氨基酸是在实施例中，受保护的氨基酸是在实施例中，受保护的氨基酸是在实施例中，受保护的氨基酸是在实施例中，受保护的氨基酸是
[0373]
在实施例中，受保护的氨基酸是
[0374]
r6、r7、r
18
和pg如本文所述，包含在实施例中。
[0375]
在实施例中，受保护的氨基酸是
[0376]r18
和pg如本文所述，包含在实施例中。
[0377]
在实施例中，受保护的氨基酸是
[0378]r18
如本文所述，包含在实施例中。
[0379]
在实施例中，当r1为经取代的时，r1被一个或多个由r
1.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
1.1
取代基为经取代的时，r
1.1
取代基被一个或多个由r
1.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
1.2
取代基为经取代的时，r
1.2
取代基被一个或多个由r
1.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r1、r
1.1
、r
1.2
和r
1.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r1、r
1.1
、r
1.2
和r
1.3
。
[0380]
在实施例中，当r2为经取代的时，r2被一个或多个由r
2.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2.1
取代基为经取代的时，r
2.1
取代基被一个或多个由r
2.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2.2
取代基为经取代的时，r
2.2
取代基被一个或多个由r
2.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r2、r
2.1
、r
2.2
和r
2.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r2、r
2.1
、r
2.2
和r
2.3
。
[0381]
在实施例中，当r
2a
为经取代的时，r
2a
被一个或多个由r
2a.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2a.1
取代基为经取代的时，r
2a.1
取代基被一个或多个由r
2a.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2a.2
取代基为经取代的时，r
2a.2
取代基被一个或多个由r
2a.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
2a
、r
2a.1
、r
2a.2
和r
2a.3
的值分别对应于 r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的
值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
2a
、r
2a.1
、r
2a.2
和r
2a.3
。
[0382]
在实施例中，当r
2b
为经取代的时，r
2b
被一个或多个由r
2b.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2b.1
取代基为经取代的时，r
2b.1
取代基被一个或多个由r
2b.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2b.2
取代基为经取代的时，r
2b.2
取代基被一个或多个由r
2b.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
2b
、r
2b.1
、r
2b.2
和r
2b.3
的值分别对应于 r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
2b
、r
2b.1
、r
2b.2
和r
2b.3
。
[0383]
在实施例中，当与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的部分(例如，经取代的杂环烷基或经取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由r
2a.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2a.1
取代基为经取代的时，r
2a.1
取代基被一个或多个由r
2a.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2a.2
取代基为经取代的时，r
2a.2
取代基被一个或多个由r
2a.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
2a.1
、r
2a.2
和r
2a.3
的值分别对应于r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
2a.1
、r
2a.2
和r
2a.3
。
[0384]
在实施例中，当与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接以形成经取代的部分(例如，经取代的杂环烷基或经取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由r
2b.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2b.1
取代基为经取代的时，r
2b.1
取代基被一个或多个由r
2b.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
2b.2
取代基为经取代的时，r
2b.2
取代基被一个或多个由r
2b.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
2b.1
、r
2b.2
和r
2b.3
的值分别对应于r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
2b.1
、r
2b.2
和r
2b.3
。
[0385]
在实施例中，当r3为经取代的时，r3被一个或多个由r
3.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
3.1
取代基为经取代的时，r
3.1
取代基被一个或多个由r
3.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
3.2
取代基为经取代的时，r
3.2
取代基被一个或多个由r
3.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r3、r
3.1
、r
3.2
和r
3.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r3、r
3.1
、r
3.2
和r
3.3
。
[0386]
在实施例中，当r4为经取代的时，r4被一个或多个由r
4.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
4.1
取代基为经取代的时，r
4.1
取代基被一个或多个由r
4.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描
述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
4.2
取代基为经取代的时，r
4.2
取代基被一个或多个由r
4.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r4、r
4.1
、r
4.2
和r
4.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r4、r
4.1
、r
4.2
和r
4.3
。
[0387]
在实施例中，当r5为经取代的时，r5被一个或多个由r
5.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
5.1
取代基为经取代的时，r
5.1
取代基被一个或多个由r
5.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
5.2
取代基为经取代的时，r
5.2
取代基被一个或多个由r
5.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r5、r
5.1
、r
5.2
和r
5.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r5、r
5.1
、r
5.2
和r
5.3
。
[0388]
在实施例中，当r6为经取代的时，r6被一个或多个由r
6.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
6.1
取代基为经取代的时，r
6.1
取代基被一个或多个由r
6.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
6.2
取代基为经取代的时，r
6.2
取代基被一个或多个由r
6.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r6、r
6.1
、r
6.2
和r
6.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r6、r
6.1
、r
6.2
和r
6.3
。
[0389]
在实施例中，当r7为经取代的时，r7被一个或多个由r
7.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
7.1
取代基为经取代的时，r
7.1
取代基被一个或多个由r
7.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
7.2
取代基为经取代的时，r
7.2
取代基被一个或多个由r
7.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r7、r
7.1
、r
7.2
和r
7.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r7、r
7.1
、r
7.2
和r
7.3
。
[0390]
在实施例中，当r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的部分(例如，经取代的杂环烷基)时，该部分被一个或多个由r
6.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
6.1
取代基为经取代的时，r
6.1
取代基被一个或多个由r
6.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
6.2
取代基为经取代的时，r
6.2
取代基被一个或多个由r
6.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
6.1
、r
6.2
和r
6.3
的值分别对应于r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
6.1
、r
6.2
和r
6.3
。
[0391]
在实施例中，当r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的部分(例如，经取代的杂环烷基)时，该部分被一个或多个由r
7.1
表示的第一取代基取代，如
上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
7.1
取代基为经取代的时，r
7.1
取代基被一个或多个由r
7.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
7.2
取代基为经取代的时，r
7.2
取代基被一个或多个由r
7.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
7.1
、r
7.2
和r
7.3
的值分别对应于r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
7.1
、r
7.2
和r
7.3
。
[0392]
在实施例中，当r8为经取代的时，r8被一个或多个由r
8.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
8.1
取代基为经取代的时，r
8.1
取代基被一个或多个由r
8.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
8.2
取代基为经取代的时，r
8.2
取代基被一个或多个由r
8.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r8、r
8.1
、r
8.2
和r
8.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r8、r
8.1
、r
8.2
和r
8.3
。
[0393]
在实施例中，当r9为经取代的时，r9被一个或多个由r
9.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
9.1
取代基为经取代的时，r
9.1
取代基被一个或多个由r
9.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
9.2
取代基为经取代的时，r
9.2
取代基被一个或多个由r
9.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r9、r
9.1
、r
9.2
和r
9.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r9、r
9.1
、r
9.2
和r
9.3
。
[0394]
在实施例中，当r
10
为经取代的时，r
10
被一个或多个由r
10.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
10.1
取代基为经取代的时，r
10.1
取代基被一个或多个由r
10.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
10.2
取代基为经取代的时，r
10.2
取代基被一个或多个由r
10.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
10
、r
10.1
、r
10.2
和r
10.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
10
、r
10.1
、r
10.2
和r
10.3
。
[0395]
在实施例中，当r
11
为经取代的时，r
11
被一个或多个由r
11.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
11.1
取代基为经取代的时，r
11.1
取代基被一个或多个由r
11.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
11.2
取代基为经取代的时，r
11.2
取代基被一个或多个由r
11.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
11
、r
11.1
、r
11.2
和r
11.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
11
、r
11.1
、r
11.2
和r
11.3
。
[0396]
在实施例中，当r
12
为经取代的时，r
12
被一个或多个由r
12.1
表示的第一取代基取代，
如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
12.1
取代基为经取代的时，r
12.1
取代基被一个或多个由r
12.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
12.2
取代基为经取代的时，r
12.2
取代基被一个或多个由r
12.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
12
、r
12.1
、r
12.2
和r
12.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
12
、r
12.1
、r
12.2
和r
12.3
。
[0397]
在实施例中，当r
13
为经取代的时，r
13
被一个或多个由r
13.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
13.1
取代基为经取代的时，r
13.1
取代基被一个或多个由r
13.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
13.2
取代基为经取代的时，r
13.2
取代基被一个或多个由r
13.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
13
、r
13.1
、r
13.2
和r
13.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
13
、r
13.1
、r
13.2
和r
13.3
。
[0398]
在实施例中，当r
14
为经取代的时，r
14
被一个或多个由r
14.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
14.1
取代基为经取代的时，r
14.1
取代基被一个或多个由r
14.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
14.2
取代基为经取代的时，r
14.2
取代基被一个或多个由r
14.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
14
、r
14.1
、r
14.2
和r
14.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
14
、r
14.1
、r
14.2
和r
14.3
。
[0399]
在实施例中，当r
15
为经取代的时，r
15
被一个或多个由r
15.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
15.1
取代基为经取代的时，r
15.1
取代基被一个或多个由r
15.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
15.2
取代基为经取代的时，r
15.2
取代基被一个或多个由r
15.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
15
、r
15.1
、r
15.2
和r
15.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
15
、r
15.1
、r
15.2
和r
15.3
。
[0400]
在实施例中，当r
16
为经取代的时，r
16
被一个或多个由r
16.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16.1
取代基为经取代的时，r
16.1
取代基被一个或多个由r
16.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16.2
取代基为经取代的时，r
16.2
取代基被一个或多个由r
16.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
16
、r
16.1
、r
16.2
和r
16.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
16
、r
16.1
、r
16.2
和r
16.3
。
[0401]
在实施例中，当r
16a
为经取代的时，r
16a
被一个或多个由r
16a.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16a.1
取代基为经取代的时，r
16a.1
取代基被一个或多个由r
16a.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16a.2
取代基为经取代的时，r
16a.2
取代基被一个或多个由r
16a.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
16a
、r
16a.1
、r
16a.2
和r
16a.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
16a
、r
16a.1
、r
16a.2
和r
16a.3
。
[0402]
在实施例中，当r
16b
为经取代的时，r
16b
被一个或多个由r
16b.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16b.1
取代基为经取代的时，r
16b.1
取代基被一个或多个由r
16b.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16b.2
取代基为经取代的时，r
16b.2
取代基被一个或多个由r
16b.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
16b
、r
16b.1
、r
16b.2
和r
16b.3
的值分别对应于r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
16b
、r
16b.1
、r
16b.2
和r
16b.3
。
[0403]
在实施例中，当与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成经取代的部分(例如，经取代的杂环烷基或经取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由r
16a.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16a.1
取代基为经取代的时，r
16a.1
取代基被一个或多个由r
16a.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16a.2
取代基为经取代的时，r
16a.2
取代基被一个或多个由r
16a.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
16a.1
、r
16a.2
和r
16a.3
的值分别对应于r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
16a.1
、r
16a.2
和r
16a.3
。
[0404]
在实施例中，当与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接以形成经取代的部分(例如，经取代的杂环烷基或经取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由r
16b.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16b.1
取代基为经取代的时，r
16b.1
取代基被一个或多个由r
16b.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
16b.2
取代基为经取代的时，r
16b.2
取代基被一个或多个由r
16b.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
16b.1
、r
16b.2
和r
16b.3
的值分别对应于 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
16b.1
、r
16b.2
和r
16b.3
。
[0405]
在实施例中，当r
17
为经取代的时，r
17
被一个或多个由r
17.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
17.1
取代基为经取代的时，r
17.1
取代基被一个或多个由r
17.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
17.2
取代基为经取代的时，r
17.2
取代基被一个或多个由r
17.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中
所解释的。在上述实施例中，r
17
、r
17.1
、r
17.2
和r
17.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
17
、r
17.1
、r
17.2
和r
17.3
。
[0406]
在实施例中，当r
18
为经取代的时，r
18
被一个或多个由r
18.1
表示的第一取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
18.1
取代基为经取代的时，r
18.1
取代基被一个或多个由r
18.2
表示的第二取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在实施例中，当r
18.2
取代基为经取代的时，r
18.2
取代基被一个或多个由r
18.3
表示的第三取代基取代，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的。在上述实施例中，r
18
、r
18.1
、r
18.2
和r
18.3
的值分别对应于r
ww
、 r
ww.1
、r
ww.2
和r
ww.3
的值，如上文在“第一取代基”的描述中的定义部分中所解释的，其中r
ww
、r
ww.1
、 r
ww.2
和r
ww.3
分别对应于r
18
、r
18.1
、r
18.2
和r
18.3
。
[0407]
在实施例中，经取代的r1(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r1被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r1为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r1为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r1为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0408]
在实施例中，经取代的r2(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r2被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r2为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r2为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r2为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0409]
在实施例中，经取代的r
2a
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
2a
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
2a
为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
2a
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
2a
为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0410]
在实施例中，经取代的r
2b
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
2b
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
2b
为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
2b
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
2b
为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0411]
在实施例中，通过将与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接而形成的经取代的环(例如，经取代的杂环烷基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果通过将与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接而形成的经取代的环被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当通过将与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当通过将与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当通过将与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0412]
在实施例中，经取代的r3(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r3被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r3为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r3为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r3为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0413]
在实施例中，经取代的r4(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被取代至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r4被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r4为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r4为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r4为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0414]
在实施例中，经取代的r5(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被取代至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r5被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r5为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r5为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r5为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0415]
在实施例中，经取代的r6(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被取代至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r6被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r6为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r6为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r6为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0416]
在实施例中，经取代的r7(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被取代至少一个取代基、大小
受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r7被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r7为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r7为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r7为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0417]
在实施例中，通过将与连接两个取代基的-chn-组合的r6和r7取代基连接而形成的经取代的环(例如，经取代的杂环烷基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果通过将与连接两个取代基的-chn-组合的r6和r7取代基连接而形成的经取代的环被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当通过将与连接两个取代基的-chn-组合的r6和r7取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当通过将与连接两个取代基的-chn-组合的r6和r7取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当通过将与连接两个取代基的-chn-组合的r6和r7取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0418]
在实施例中，经取代的r8(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r8被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r8被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r8为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r8为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0419]
在实施例中，经取代的r9(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r9被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r9被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r9为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r9被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0420]
在实施例中，经取代的r
10
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
10
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
10
被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
10
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
10
被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0421]
在实施例中，经取代的r
11
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
11
被选自取代基、大小受限的取代基和低
级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
11
被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
11
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
11
被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0422]
在实施例中，经取代的r
12
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
12
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
12
被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
12
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
12
被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0423]
在实施例中，经取代的r
13
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
13
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
13
被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
13
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
13
被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0424]
在实施例中，经取代的r
14
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
14
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
14
被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
14
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
14
被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0425]
在实施例中，经取代的r
15
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
15
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
15
被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
15
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
15
被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0426]
在实施例中，经取代的r
16
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
16
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
16
为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
16
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
16
为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0427]
在实施例中，经取代的r
16a
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
16a
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
16a
被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
16a
被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
16a
被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0428]
在实施例中，经取代的r
16b
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
16b
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
16b
被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
16b
被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
16b
被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0429]
在实施例中，通过将与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接而形成的经取代的环(例如，经取代的杂环烷基和/或经取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果通过将与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接而形成的经取代的环被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当通过将与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当通过将与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当通过将与同一氮原子键合的r
16a
和r
16b
取代基连接而形成的经取代的环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
[0430]
在实施例中，经取代的r
17
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被取代至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
17
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
17
为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
17
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
17
为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0431]
在实施例中，经取代的r
18
(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基和/或经取代的杂芳基)被取代至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的r
18
被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，当r
18
为经取代的时，其被至少一个取代基取代。在实施例中，当r
18
为经取代的时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施例中，当r
18
为经取代的时，其被至少一个低级取代基取代。
[0432]
在实施例中，化合物为本文所述的化合物。在实施例中，化合物或其药学上可接受的盐是所述化合物。在实施例中，化合物或其药学上可接受的盐是所述化合物的药学上可
接受的盐。在实施例中，化合物在与延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))结合后具有缓慢的释放速率。在实施例中，化合物不可逆地与延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))结合。在实施例中，化合物不可逆地与延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))结合。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a1。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a2。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a1和eef1a2。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a1或eef1a2。在实施例中，化合物在与延伸因子1-α1合后具有缓慢的释放速率。在实施例中，化合物不可逆地与延伸因子1-α1结合。在实施例中，化合物不可逆地与延伸因子1-α1结合。在实施例中，化合物在与延伸因子1-α2合后具有缓慢的释放速率。在实施例中，化合物不可逆地与延伸因子1-α2结合。在实施例中，化合物不可逆地与延伸因子1-α2结合。在实施例中，化合物不是如wo2010062159和us20110201642a1中所述的a1、a2、a3、a4或a5，所述文献出于所有目的通过引用整体并入。在实施例中，化合物不是如wo2010062159和us20110201642a1 中所述的a1，所述文献出于所有目的通过引用整体并入。在实施例中，化合物不是如wo2010062159和 us20110201642a1中所述的a2，所述文献出于所有目的通过引用整体并入。在实施例中，化合物不是如 wo2010062159和us20110201642a1中所述的a3，所述文献出于所有目的通过引用整体并入。在实施例中，化合物不是如wo2010062159和us20110201642a1中所述的a4，所述文献出于所有目的通过引用整体并入。在实施例中，化合物不是如wo2010062159和us20110201642a1中所述的a5，所述文献出于所有目的通过引用整体并入。
[0433]
在实施例中，所述化合物不是：在实施例中，所述化合物不是：
[0434][0435]
在实施例中，化合物(例如，sra3)是代谢稳定的。在实施例中，化合物具有长的半衰期。在实施例中，化合物具有长的体内半衰期(例如，大于约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、 60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000)小时。在实施例
中，化合物具有大于约1小时的体内半衰期(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、 90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000)小时。在实施例中，化合物具有长的体内半衰期(例如，大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、 300、400、500、600、700、800、900或1000)小时。在实施例中，化合物具有大于1小时的体内半衰期 (例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、 600、700、800、900或1000)小时。在实施例中，与化合物抑制蛋白质合成的浓度相比，化合物以更低的浓度抑制细胞增殖(例如，浓度为至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、 2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、 80000、90000或100000倍以下)。在实施例中，化合物是通过iv施用的。在实施例中，化合物结合eef1a。
[0436]
在实施例中，化合物可用作比较化合物。在实施例中，比较化合物可以用于评估测定(例如，本文所述，例如实例部分、图或表中的测定)中测试化合物的活性。
[0437]
在实施例中，化合物为本文(例如，在方面、实施例、实例、表格、附图或权利要求中)描述的化合物。
[0438]
iii.药物组合物
[0439]
在一方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物，包含实施例，以及药学上可接受的赋形剂。在实施例中，本文所述的化合物以治疗有效量被包含在内。
[0440]
在药物组合物的实施例中，化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量被包含在内。在实施例中，以 5mg/m2到200mg/m2的单位剂量施用化合物。在实施例中，以1mg/m2到500mg/m2的单位剂量施用化合物。在实施例中，以1mg/m2到300mg/m2的单位剂量施用化合物。在实施例中，以5mg/m2到100mg/m2的单位剂量施用化合物。在实施例中，以100mg/m2到200mg/m2的单位剂量施用化合物。在实施例中，以约1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、 38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、 61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、 84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、 106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、 125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、 144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、 163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、 182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、 201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、 220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、 258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、 277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、 315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、
329、330、331、332、333、 334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、 353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、 372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、 391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、 410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、 429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、 448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、 467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、 486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500mg/m2的单位剂量施用化合物。在实施例中，以至少1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、 32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、 55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、 78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、 101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、 120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、 139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、 158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、 177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、 196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、 215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、 234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、 253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、 272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、 291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、 310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、 329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、 348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、 367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、 386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、 405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、 424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、 443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、 462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、 481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499 或500mg/m2的单位剂量施用化合物。在实施例中，以等于或小于1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、 1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、 48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、 71、72、73、
74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、 94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、 114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、 133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、 152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、 171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、 190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、 209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、 247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、 266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、 285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、 304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、 323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、 342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、 361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、 380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、 399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、 418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、 437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、 456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、 475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、 494、495、496、497、498、499或500mg/m2的单位剂量施用化合物。在实施例中，药物组合物是通过iv 施用的。
[0441]
在药物组合物的实施例中，药物组合物包含第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施例中，药物组合物包含治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施例中，第二药剂为用于治疗癌症的药剂。在实施例中，施用不包含除列举的活性剂(例如，本文所述的化合物)以外的任何活性剂的施用。在药物组合物的实施例中，第二药剂是用于治疗病毒感染(例如，rna病毒感染、单链rna病毒感染、正义单链rna病毒感染、冠状病毒感染、sars冠状病毒感染或sars-cov-2感染)的药剂。在药物组合物的实施例中，第二药剂是用于治疗心律失常的药剂。在药物组合物的实施例中，第二药剂是用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)的药剂。在药物组合物的实施例中，第二药剂是用于治疗sars-cov-2 相关疾病的药剂。
[0442]
iv.使用方法
[0443]
在一方面，提供了一种降低受试者中延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2)) 蛋白活性水平的方法，所述方法包含向所述受试者施用本文所述的化合物。在实施例中，延伸因子1-α是 eef1a1。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a2。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a1和eef1a2。在实施例中，延伸因子1-α是eef1a1或eef1a2。在实施例中，与不存在本文所述的化合物相比，所述方法包含增加的延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或(eef1a1和eef1a2))的降解水平。在实施例中，与不存在本文所述的化合物相比，
所述方法包含降低的延伸因子1-α(例如，eef1a1、eef1a2或 (eef1a1和eef1a2))蛋白的水平。在实施例中，化合物抑制翻译延伸。
[0444]
在一方面，提供了一种在有需要的受试者中抑制癌症生长的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施例中，所述有效量是治疗有效量。
[0445]
在一方面，提供了一种抑制癌细胞生长的方法，所述方法包含使所述癌细胞与有效量的本文所述的化合物接触。在实施例中，所述有效量是治疗有效量。
[0446]
在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。在实施例中，所述有效量是治疗有效量。
[0447]
在实施例中，所述癌症是血液癌症。在实施例中，所述癌症是急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病或多发性骨髓瘤。在实施例中，所述癌症是急性淋巴母细胞性白血病。在实施例中，所述癌症是急性髓性白血病。在实施例中，所述癌症是慢性粒细胞白血病。在实施例中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在实施例中，所述癌症是复发性多发性骨髓瘤。在实施例中，所述癌症是难治性多发性骨髓瘤。在实施例中，所述癌症是复发性和难治性多发性骨髓瘤。在实施例中，所述癌症对酪氨酸激酶抑制剂的治疗具有抗性。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是博舒替尼、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、阿法替尼、来那替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、普纳替尼、米多替林、吉特瑞替尼、奥希替尼、依鲁替尼或阿卡替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是博舒替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是克唑替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是达沙替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是厄洛替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是伊马替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是阿法替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是来那替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是拉帕替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是尼罗替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是普纳替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是米多替林。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是吉特瑞替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是奥希替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是依鲁替尼。在实施例中，所述酪氨酸激酶抑制剂是阿卡替尼。在实施例中，所述方法不包含肌痛。
[0448]
在实施例中，所述癌症是淋巴瘤。在实施例中，癌症与myc活性相关(例如，异常的myc活性；与相同组织的非癌细胞相比，myc活性增加；与对照或非癌细胞、组织或患者相比，myc的基因组易位和myc活性增加；与对照或非癌细胞、组织或患者相比，myc扩增和myc活性增加)。在实施例中，癌症与异常的myc活性相关。在实施例中，淋巴瘤与myc活性(例如，异常的myc活性)相关。在实施例中，所述癌症是胰腺癌。在实施例中，所述癌症是胰腺导管腺癌。在实施例中，胰腺癌与myc活性 (例如，异常的myc活性)相关。在实施例中，所述癌症是弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在实施例中，所述癌症是具有myc相关突变的弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在实施例中，所述癌症是具有 myc遗传改变(例如易位，如涉及免疫球蛋白增强剂的易位)的弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。在实施例中，所述癌症是胰腺癌。在实施例中，所述癌症是与kras突变相关的胰腺癌。在实施例中，所述癌症是肺癌。在实施例中，所述癌症是与kras突变相关的肺癌。在实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。在实施例中，所述癌
症是伯基特淋巴瘤。在实施例中，所述癌症是乳腺癌。在实施例中，所述癌症是结肠癌。在实施例中，所述癌症是肉瘤。在实施例中，所述癌症是结肠腺癌。在实施例中，所述癌症是结肠直肠腺癌。在实施例中，所述癌症是前列腺癌。在实施例中，所述癌症是三阴性乳腺癌。在实施例中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在实施例中，所述癌症是t细胞白血病。在实施例中，所述癌症是上皮性卵巢癌。在实施例中，所述癌症是胃癌。在实施例中，所述癌症是子宫癌。在实施例中，所述癌症是复发性/难治性多发性骨髓瘤。
[0449]
在实施例中，所述方法进一步包含向有需要的受试者共施用抗癌剂。在实施例中，所述抗癌剂是地塞米松。在实施例中，所述抗癌剂以有效量施用。在实施例中，所述抗癌剂以治疗有效量施用。
[0450]
在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗病毒感染的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。在实施例中，所述有效量是治疗有效量。
[0451]
在实施例中，所述病毒感染是rna病毒感染。在实施例中，所述病毒感染是单链rna病毒感染。在实施例中，所述病毒感染是正义单链rna病毒感染。在实施例中，所述病毒感染是冠状病毒感染。在实施例中，所述病毒感染是sars冠状病毒(即，严重急性呼吸综合征相关冠状病毒、sars-cov或 sarsr-cov)感染。在实施例中，所述病毒感染是sars-cov-2(即，严重急性呼吸综合征冠状病毒2)感染。
[0452]
在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。在实施例中，所述有效量是治疗有效量。在实施例中，所述急性呼吸窘迫综合征(ards)与病毒感染(例如，rna病毒感染、单链rna病毒感染、正义单链rna病毒感染、冠状病毒感染、sars冠状病毒感染或sars-cov-2感染)有关。在实施例中，所述方法进一步包含向有需要的受试者共施用用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)的药剂。在实施例中，用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)的药剂以有效量施用。在实施例中，用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)的药剂以治疗有效量施用。
[0453]
在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗冠状病毒疾病的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。在实施例中，所述有效量是治疗有效量。在实施例中，所述冠状病毒疾病与病毒感染(例如，rna病毒感染、单链rna病毒感染、正义单链rna病毒感染、冠状病毒感染、sars冠状病毒感染或sars-cov-2感染)有关。
[0454]
在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治sars-cov-2感染的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物。
[0455]
在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗sars-cov-2相关疾病的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。
[0456]
在一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗心律失常的方法，所述方法包含向所述有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物。在实施例中，所述有效量是治疗有效量。在实施例中，所述心律失常与病毒感染(例如，rna病毒感染、单链rna病毒感染、正义单链rna病毒感染、冠状病毒感染、sars 冠状病毒感染或sars-cov-2感染)有关。在实施例中，所述方法进一步包含向有需要的受试者共施用用于治疗心律失常的药剂。在实施例中，用于治疗心律失常的药剂以有效量施用。在实施例中，用于治疗心律失常的药剂以治疗
有效量施用。
[0457]
在实施例中，所述方法包含抑制帽依赖性翻译。在实施例中，所述方法包含抑制帽依赖性rna翻译。在实施例中，所述方法包含抑制翻译延伸的速率(例如，与不存在化合物相比)。在实施例中，所述方法包含抑制病毒感染性。在实施例中，所述方法包含抑制蛋白质生物发生。在实施例中，所述化合物是细胞抑制性的。在实施例中，所述化合物是细胞毒性的。在实施例中，与普利地新(plitidepsin)相比，所述化合物具有优异的治疗指数。在实施例中，与普利地新相比，所述化合物具有较少的副作用(例如，较少数量的不同副作用，较不严重的副作用)。在实施例中，化合物是通过iv施用的。在实施例中，所述方法进一步包含向有需要的受试者共施用用于治疗病毒感染(例如，rna病毒感染、单链rna病毒感染、正义单链rna病毒感染、冠状病毒感染、sars冠状病毒感染或sars-cov-2感染)的药剂。在实施例中，用于治疗病毒感染(例如，rna病毒感染、单链rna病毒感染、正义单链rna病毒感染、冠状病毒感染、sars冠状病毒感染或sars-cov-2感染)的药剂以有效量施用。在实施例中，用于治疗病毒感染(例如，rna病毒感染、单链rna病毒感染、正义单链rna病毒感染、冠状病毒感染、sars冠状病毒感染或sars-cov-2感染)的药剂以治疗有效量施用。
[0458]
v.另外的实施例
[0459]
实施例1.一种化合物，其具有下式：
[0460]
r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r2为-ocx
23
、-och2x2、-ochx
22
、-sr
2b
、-nr
2ar2b
或-or
2b
；r
2a
和r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基；r3为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、
ꢀ‑
ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、
ꢀ‑
nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、
ꢀ‑
ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、
ꢀ‑
sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r4为氢、
ꢀ‑
ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的
环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r5为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、
ꢀ‑
cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、
ꢀ‑
conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、
ꢀ‑
nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、
ꢀ‑
och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r6和r7独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、
ꢀ‑
chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、
ꢀ‑
so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、
ꢀ‑
och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基；r8和r9独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、
ꢀ‑
nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、
ꢀ‑
ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、
ꢀ‑
sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r
10
、r
11
、 r
12
、r
13
、r
14
和r
15
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、
ꢀ‑
ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、
ꢀ‑
ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；x2独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i；或其药学上可接受的盐。
[0461]
实施例2.根据实施例1所述的化合物，其中r2为-nr
2ar2b
或-or
2b
；r
2a
和r
2b
独立地为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；并且与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0462]
实施例3.根据实施例1所述的化合物，其中r2为-or
2b
；r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、
ꢀ‑
cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0463]
实施例4.根据实施例1所述的化合物，其中r2为-oh。
[0464]
实施例5.根据实施例1所述的化合物，其中r2为
–
nh2。
[0465]
实施例6.根据实施例1到5中任一项所述的化合物，其具有以下式：
[0466]
其中r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r3为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；r4为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；r6和r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基；r8为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基；r
16
为
–
ocx
163
、
ꢀ‑
och2x
16
、-ochx
162
、-sr
16b
、-nr
16ar16b
或
–
or
16b
；r
16a
和r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、
ꢀ‑
chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、
ꢀ‑
och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基；r
17
为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、
ꢀ‑
ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、
ꢀ‑
n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；x
16
独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i；或其药学上可接受的盐。
[0467]
实施例7.根据实施例1所述的化合物，其具有下式：
[0468]
其中r1为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基；r3为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的 c
3-c6环烷基；r4为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r6和r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基；r8为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基；r
17
为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；或其药学上可接受的盐。
[0469]
实施例8.根据实施例7所述的化合物，其具有下式：
[0470][0471]
实施例9.根据实施例6到8中任一项所述的化合物，其中r1为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基； r3为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r4为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；
[0472]
r6和r7独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成氟取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基；r8为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基；r
17
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；或其药学上可接受的盐。
[0473]
实施例10.根据实施例1到9中任一项所述的化合物，其中r1为
[0474]
实施例11.根据实施例1到9中任一项所述的化合物，其中r1为
[0475]
实施例12.根据实施例1到11中任一项所述的化合物，其中r3为为
[0476]
实施例13.根据实施例1到11中任一项所述的化合物，其中r3为
[0477]
实施例14.根据实施例1到13中任一项所述的化合物，其中r4为为
[0478]
实施例15.根据实施例1到13中任一项所述的化合物，其中r4为
[0479]
实施例16.根据实施例6到15中任一项所述的化合物，其中r
17
为为
[0480]
实施例17.根据实施例6到15中任一项所述的化合物，其中r
17
为
[0481]
实施例18.根据实施例1到17中任一项所述的化合物，其中r6为
[0482]
实施例19.根据实施例1到18中任一项所述的化合物，其中r7为
[0483]
实施例20.根据实施例1到17中任一项所述的化合物，其中r6和r7取代基连接以与
连接两个取代基的
–
chn-组合形成、
[0484]
实施例21.根据实施例1到17中任一项所述的化合物，其中r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、
[0485]
实施例22.根据实施例1所述的化合物，其具有下式：
[0486]
实施例23.根据实施例1所述的化合物，其具有下式：
[0487]
实施例24.一种药物组合物，其包括根据实施例1到23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[0488]
实施例25.一种降低受试者中延伸因子1-α蛋白活性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施例1到23中任一项所述的化合物。
[0489]
实施例26.一种在有需要的受试者中抑制癌症生长的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的根据实施例1到23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0490]
实施例27.一种抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的根据实施例1到23 中任一项所述的化合物接触。
[0491]
实施例28.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例1到23中的一项所述的化合物。
[0492]
实施例29.根据实施例28所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
[0493]
实施例30.根据实施例28所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病或多发性骨髓瘤。
[0494]
实施例31.根据实施例28到30中任一项所述的方法，其中所述癌症对酪氨酸激酶抑制剂的治疗具有抗性。
[0495]
实施例32.根据实施例31所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是博舒替尼、克
唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、阿法替尼、来那替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、普纳替尼、米多替林、吉特瑞替尼、奥希替尼、依鲁替尼或阿卡替尼。
[0496]
实施例33.根据实施例28到32中任一项所述的方法，其进一步包括向所述有需要的受试者共施用抗癌剂。
[0497]
实施例34.一种化合物，其具有下式：
[0498]
[0499][0499]
r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r2为-ocx
23
、-och2x2、-ochx
22
、-sr
2b
、-nr
2ar2b
或-or
2b
；r
2a
和r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的
ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、
ꢀ‑
och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或树脂部分；或其药学上可接受的盐。
[0500]
实施例35.根据实施例34所述的化合物，其中r2为-nr
2ar2b
或-or
2b
；r
2a
和r
2b
独立地为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；并且与同一氮原子键合的 r
2a
和r
2b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0501]
实施例36.根据实施例34所述的化合物，其中r2为-or
2b
；r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0502]
实施例37.根据实施例34所述的化合物，其中r2为-oh。
[0503]
实施例38.根据实施例34所述的化合物，其中r2为
–
nh2。
[0504]
实施例39.根据实施例34到38中任一项所述的化合物，其具有以下式：
[0505]
chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、
ꢀ‑
sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；x
16
独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i；或其药学上可接受的盐。
[0509]
实施例40.根据实施例34所述的化合物，其具有下式：
[0510]
[0511][0512]
其中r1为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基；r3为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r4为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基； r6和r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基；r8为氢、
ꢀ‑
ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基；r
17
为
经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；或其药学上可接受的盐。
[0513]
实施例41.根据实施例40所述的化合物，其具有下式：
[0514]
[0515]
[0516]
[0517][0518]
实施例42.根据实施例39到41中任一项所述的化合物，其中r1为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基；r3为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r4为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r6和r7独立地为氟取代的或未经取代的c1-c4 烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–ꢀ
chn-组合形成氟取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基；r8为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基；r
17
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；或其药学上可接受的盐。
[0519]
实施例43.根据实施例34到42中任一项所述的化合物，其中r1为为
[0520][0521]
实施例44.根据实施例34到42中任一项所述的化合物，其中r1为
[0522]
实施例45.根据实施例34到44中任一项所述的化合物，其中r3为为
[0523]
实施例46.根据实施例34到44中任一项所述的化合物，其中r3为
[0524]
实施例47.根据实施例34到46中任一项所述的化合物，其中r4为为
[0525]
实施例48.根据实施例34到46中任一项所述的化合物，其中r4为
[0526]
实施例49.根据实施例39到48中任一项所述的化合物，其中r
17
为为
[0527]
实施例50.根据实施例39到48中任一项所述的化合物，其中r
17
为
[0528]
实施例51.根据实施例34到50中任一项所述的化合物，其中r6为
[0529]
实施例52.根据实施例34到51中任一项所述的化合物，其中r7为
[0530]
实施例53.根据实施例34到50中任一项所述的化合物，其中r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、
[0531]
实施例54.根据实施例34到50中任一项所述的化合物，其中r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、
[0532]
实施例55.根据实施例34所述的化合物，其具有下式：
[0533]
[0534][0535]
实施例56.根据实施例34所述的化合物，其具有下式：
[0536]
[0537][0538]
实施例57.根据实施例34到56中任一项所述的化合物，其中r
18
为氢。
[0539]
实施例58.根据实施例34到56中任一项所述的化合物，其中r
18
为未取代的c
1-c4烷基。
[0540]
实施例59.根据实施例34到56中任一项所述的化合物，其中r
18
为未经取代的甲基。
[0541]
实施例60.根据实施例34到56中任一项所述的化合物，其中r
18
为树脂部分。
[0542]
实施例61.根据实施例60所述的化合物，其中所述树脂部分是tgr a树脂、肟树脂、2-氯三苯甲基树脂、wang树脂、tga树脂、merrifield树脂、tgt醇树脂、hmba树脂、hmpb树脂、hmpa树脂、林克-酸树脂(rink acid resin)、肼苯甲酰基am树脂的部分。
[0543]
实施例62.一种在有需要的受试者中治疗病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例1到23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0544]
实施例63.根据实施例62所述的方法，其中所述病毒感染是rna病毒感染。
[0545]
实施例64.根据实施例62所述的方法，其中所述病毒感染是单链rna病毒感染。
[0546]
实施例65.根据实施例62所述的方法，其中所述病毒感染是正义单链rna病毒感染。
[0547]
实施例66.根据实施例62所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
[0548]
实施例67.根据实施例62所述的方法，其中所述病毒感染是sars冠状病毒感染。
[0549]
实施例68.根据实施例62所述的方法，其中所述病毒感染是sars-cov-2感染。
[0550]
实施例69.一种在有需要的受试者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例1到23中任一项所述的化合物或其
chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、
ꢀ‑
cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、
ꢀ‑
nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、
ꢀ‑
ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r6和r7独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、
ꢀ‑
chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、
ꢀ‑
nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、
ꢀ‑
och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基；r8和r9独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、
ꢀ‑
chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、
ꢀ‑
so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、
ꢀ‑
nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、
ꢀ‑
och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
和r
15
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、
ꢀ‑
chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；x2独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i；或其药学上可接受的盐。
[0558]
实施例n2.根据实施例n1所述的化合物，其中r2为-nr
2ar2b
或-or
2b
；r
2a
和r
2b
独立地为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；并且与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0559]
实施例n3.根据实施例n1所述的化合物，其中r2为-or
2b
；r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0560]
实施例n4.根据实施例n1所述的化合物，其中r2为-oh。
[0561]
实施例n5.根据实施例n1所述的化合物，其中r2为
–
nh2。
[0562]
实施例n6.根据实施例n1到n5中任一项所述的化合物，其具有下式：
[0563]
其中r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r3为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；r4为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；r6和r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基；r8为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、
ꢀ‑
chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基；r
16
为
–
ocx
163
、
ꢀ‑
och2x
16
、-ochx
162
、-sr
16b
、-nr
16ar16b
或
–
or
16b
；r
16a
和r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、
ꢀ‑
chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、
ꢀ‑
occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、
ꢀ‑
och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基；r
17
为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、
ꢀ‑
ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、
ꢀ‑
onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、
ꢀ‑
ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、
ꢀ‑
n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；x
16
独立地为
–
f、
ꢀ‑
cl、-br或
–
i；或其药学上可接受的盐。
[0564]
实施例n7.根据实施例n1所述的化合物，其具有下式：
[0565]
其中r1为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基；r3为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的 c
3-c6环烷基；r4为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r6和r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基；r8为氢、-ccl3、
ꢀ‑
cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基；r
17
为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；或其药学上可接受的盐。
[0566]
实施例n8.根据实施例n7所述的化合物，其具有下式：
[0567][0568]
实施例n9.根据实施例n6到n8中任一项所述的化合物，其中r1为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基；r3为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r4为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r6和r7独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–ꢀ
chn-组合形成氟取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基；r8为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基；r
17
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；或其药学上可接受的盐。
[0569]
实施例n10.根据实施例n1到n9中任一项所述的化合物，其中r1为
[0570][0571]
实施例n11.根据实施例n1到n9中任一项所述的化合物，其中r1为
[0572]
实施例n12.根据实施例n1到n11中任一项所述的化合物，其中r3为为
[0573]
实施例n13.根据实施例n1到n11中任一项所述的化合物，其中r3为
[0574]
实施例n14.根据实施例n1到n13中任一项所述的化合物，其中r4为为
[0575]
实施例n15.根据实施例n1到n13中任一项所述的化合物，其中r4为
[0576]
实施例n16.根据实施例n6到n16中任一项所述的化合物，其中r
17
为为
[0577]
实施例n17.根据实施例n6到n15中任一项所述的化合物，其中r
17
为
[0578]
实施例n18.根据实施例n1到n17中任一项所述的化合物，其中r6为
[0579]
实施例n19.根据实施例n1到n18中任一项所述的化合物，其中r7为
[0580]
实施例n20.根据实施例n1到n17中任一项所述的化合物，其中r6和r7取代基连接以
与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、
[0581]
实施例n21.根据实施例n1到n17中任一项所述的化合物，其中r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、
[0582]
实施例n22.根据实施例n1所述的化合物，其具有下式：
[0583]
实施例n23.根据实施例n1所述的化合物，其具有下式：
[0584]
实施例n24.根据实施例n1所述的化合物，其具有下式：
[0585][0586]
实施例n25.根据实施例n1所述的化合物，其具有下式：
[0587]
实施例n26.一种药物组合物，其包括根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
[0588]
实施例n27.一种降低受试者中延伸因子1-α蛋白活性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物。
[0589]
实施例n28.一种在有需要的受试者中抑制癌症生长的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0590]
实施例n29.一种抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的根据实施例n1到 n25中任一项所述的化合物接触。
[0591]
实施例n30.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例n1到n25中的一项所述的化合物。
[0592]
实施例n31.根据实施例n30所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
[0593]
实施例n32.根据实施例n30所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病或多发性骨髓瘤。
[0594]
实施例n33.根据实施例n30到n32中任一项所述的方法，其中所述癌症对酪氨酸激酶抑制剂的治疗具有抗性。
[0595]
实施例n34.根据实施例n33所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是博舒替尼、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、阿法替尼、来那替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、普纳替尼、米多替林、吉特瑞替尼、奥希替尼、依鲁替尼或阿卡替尼。
[0596]
实施例n35.根据实施例n30到n34中任一项所述的方法，其进一步包括向所述有需要的受试者共施用抗癌剂。
[0597]
实施例n36.一种化合物，其具有下式：
[0598]
[0599]
[0600][0601]
r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r2为-ocx
23
、-och2x2、-ochx
22
、
ꢀ‑
sr
2b
、-nr
2ar2b
或-or
2b
；r
2a
和r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、
ꢀ‑
conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基；r3为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、
ꢀ‑
chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、
ꢀ‑
so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、
ꢀ‑
nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、
ꢀ‑
och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r4为-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r5为卤素、
ꢀ‑
ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、
ꢀ‑
nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、
ꢀ‑
nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、
ꢀ‑
ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或
未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r6和r7独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、
ꢀ‑
cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、
ꢀ‑
conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、
ꢀ‑
nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、
ꢀ‑
och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基；r8和r9独立地为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、
ꢀ‑
chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、
ꢀ‑
so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、
ꢀ‑
nhoh、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、
ꢀ‑
och2i、-och2f、-sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
和r
15
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、
ꢀ‑
chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、
ꢀ‑
oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；x2独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i；r
18
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、
ꢀ‑
cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、
ꢀ‑
ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基或树脂部分；或其药学上可接受的盐。
[0602]
实施例n37.根据实施例n36所述的化合物，其中r2为-nr
2ar2b
或-or
2b
；r
2a
和r
2b
独立地为氢、
ꢀ‑
ccl3、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；并且与同一氮原子键合的r
2a
和r
2b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基。
[0603]
实施例n38.根据实施例n36所述的化合物，其中r2为-or
2b
；r
2b
独立地为氢、-ccl3、-cf3、-chf2、
ꢀ‑
ch2f、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-occl3、-ocf3、-ochf2、-och2f、经取代的或未经取代的烷基。
[0604]
实施例n39.根据实施例n36所述的化合物，其中r2为-oh。
[0605]
实施例n40.根据实施例n36所述的化合物，其中r2为
–
nh2。
[0606]
实施例n41.根据实施例n36到n40中任一项所述的化合物，其具有下式：
[0607]
[0608]
[0609][0610]
其中
[0611]
r1为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r3为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；r4为经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的环烷基；r6和 r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、经取代的或未经取代的烷基或经取代的或未经取代的杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的杂环烷基；r8为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、
ꢀ‑
chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的烷基；r
16
为
–ꢀ
ocx
163
、-och2x
16
、-ochx
162
、-sr
16b
、-nr
16ar16b
或
–
or
16b
；r
16a
和r
16b
独立地为氢、-ccl3、-cbr3、
ꢀ‑
cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、
ꢀ‑
conh2、-occl3、-ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、
ꢀ‑
och2i、-och2f、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；与同一氮原子连接的r
16a
和r
16b
取代基可以任选地连接以形成经取代的或未经取代的杂环烷基或经取代的或未经取代的杂芳基；r
17
为氢、卤素、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、
ꢀ‑
ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so3h、-so4h、-so2nh2、
ꢀ‑
nhnh2、-onh2、-nhc(o)nhnh2、-nhc(o)nh2、-nhso2h、-nhc(o)h、-nhc(o)oh、-nhoh、-occl3、
ꢀ‑
ocf3、-ocbr3、-oci3、-ochcl2、-ochbr2、-ochi2、-ochf2、-och2cl、-och2br、-och2i、-och2f、
ꢀ‑
sf5、-n3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基；x
16
独立地为
–
f、-cl、-br或
–
i；或其药学上可接受的盐。
[0612]
实施例n42.根据实施例n36所述的化合物，其具有下式：
[0613]
[0614][0615]
其中
[0616]
r1为经取代的或未经取代的c
3-c5烷基；r3为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r4为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r6和 r7独立地为氢、-ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、
ꢀ‑
ch2i、经取代的或未经取代的c
1-c4烷基或经取代的或未经取代的2元到4元杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成经取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基；r8为氢、
ꢀ‑
ccl3、-cbr3、-cf3、-ci3、-chcl2、-chbr2、-chf2、-chi2、-ch2cl、-ch2br、-ch2f、-ch2i或经取代的或未经取代的c
1-c6烷基；r
17
为经取代的或未经取代的c
1-c6烷基或经取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；或其药学上可接受的盐。
[0617]
实施例n43.根据实施例n42所述的化合物，其具有下式：
[0618]
[0619]
[0620]
[0621][0622]
实施例n44.根据实施例n41到n43中任一项所述的化合物，其中r1为氟取代的或未经取代的c
3-c5烷基；r3为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r4为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；r6和r7独立地为氟取代的或未经取代的c
1-c4烷基或氟取代的或未经取代的2元到4元杂烷基；r6和r7取代基可以任选地连接以与连接两个取代基的
–ꢀ
chn-组合形成氟取代的或未经取代的6元到8元杂环烷基；r8为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基；r
17
为氟取代的或未经取代的c
1-c6烷基或氟取代的或未经取代的c
3-c6环烷基；或其药学上可接受的盐。
[0623]
实施例n45.根据实施例n36到n44中任一项所述的化合物，其中r1为为
[0624]
实施例n46.根据实施例n36到n44中任一项所述的化合物，其中r1为
[0625]
实施例n47.根据实施例n36到n46中任一项所述的化合物，其中r3为
[0626][0627]
实施例n48.根据实施例n36到n46中任一项所述的化合物，其中r3为
[0628]
实施例n49.根据实施例n36到n48中任一项所述的化合物，其中r4为为
[0629]
实施例n50.根据实施例n36到n48中任一项所述的化合物，其中r4为
[0630]
实施例n51.根据实施例n41到n50中任一项所述的化合物，其中r
17
为为
[0631]
实施例n52.根据实施例n41到n50中任一项所述的化合物，其中r
17
为
[0632]
实施例n53.根据实施例n36到n52中任一项所述的化合物，其中r6为
[0633]
实施例n54.根据实施例n36到n53中任一项所述的化合物，其中r7为
[0634]
实施例n55.根据实施例n36到n52中任一项所述的化合物，其中r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、
[0635]
实施例n56.根据实施例n36到n52中任一项所述的化合物，其中r6和r7取代基连接以与连接两个取代基的
–
chn-组合形成、
[0636]
实施例n57.根据实施例n36所述的化合物，其具有下式：
[0637][0638]
[0639]
实施例n58.根据实施例n36所述的化合物，其具有下式：
[0640]
[0641][0642]
实施例n59.根据实施例n36到n58中任一项所述的化合物，其中r
18
为氢。
[0643]
实施例n60.根据实施例n36到n58中任一项所述的化合物，其中r
18
为未取代的c
1-c4烷基。
[0644]
实施例n61.根据实施例n36到n58中任一项所述的化合物，其中r
18
为未经取代的甲基。
[0645]
实施例n62.根据实施例n36到n58中任一项所述的化合物，其中r
18
为树脂部分。
[0646]
实施例n63.根据实施例n62所述的化合物，其中所述树脂部分是tgr a树脂、肟树脂、2-氯三苯甲基树脂、wang树脂、tga树脂、merrifield树脂、tgt醇树脂、hmba树脂、hmpb树脂、hmpa树脂、林克-酸树脂(rink acid resin)、肼苯甲酰基am树脂的部分。
[0647]
实施例n64.一种在有需要的受试者中治疗病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0648]
实施例n65.根据实施例n64所述的方法，其中所述病毒感染是rna病毒感染。
[0649]
实施例n66.根据实施例n64所述的方法，其中所述病毒感染是单链rna病毒感染。
[0650]
实施例n67.根据实施例n64所述的方法，其中所述病毒感染是正义单链rna病毒感染。
[0651]
实施例n68.根据实施例n64所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。
[0652]
实施例n69.根据实施例n64所述的方法，其中所述病毒感染是sars冠状病毒感染。
[0653]
实施例n70.根据实施例n64所述的方法，其中所述病毒感染是sars-cov-2感染。
[0654]
实施例n71.一种在有需要的受试者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ards)的方法，所
述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0655]
实施例n72.一种在有需要的受试者中治疗冠状病毒疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0656]
实施例n73.一种在有需要的受试者中治疗sars-cov-2感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0657]
实施例n74.一种在有需要的受试者中治疗sars-cov-2相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0658]
实施例n75.一种在有需要的受试者中治疗心律失常的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据实施例n1到n25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0659]
实例
[0660]
本文描述了sra3、epi-sra3和脱羟基-a3(da3)的全合成、结构测定和生物学表征。sra3和epi-sra3 对于相同的侧链羟基具有相反的立体化学构型，而da3缺少两个侧链羟基之一。
[0661]
实例1：测定方法
[0662]
细胞培养
[0663]
将hct116细胞(弗吉尼亚州马纳萨斯的atcc公司(atcc,manassas,va))维持在mccoy的5a 培养基(纽约州格兰德岛的gibco公司(gibco,grand island,ny))中，所述培养基补充有10％胎牛血清(加利福尼亚州迪克森的axenia biologix公司(axenia biologix,dixon,ca))、100单位/ml青霉素和100 ug/ml链霉素(gibco)。将h929细胞(atcc)维持在补充有6％胎牛血清、2mm谷氨酰胺、100单位/ml 青霉素和100mg/ml链霉素的高级rpmi 1640培养基(gibco)中。将mm1s细胞(atcc)维持在补充有10％胎牛血清、100单位/ml青霉素和100mg/ml链霉素的rpmi 1640培养基(gibco)中。将所有细胞均在37℃下在5％co2气氛中培养。
[0664]
增殖测定(连续暴露)
[0665]
将贴壁细胞简单地用胰蛋白酶消化并反复吸移以产生均质的细胞悬浮液。将2,500个细胞接种在96孔透明底板中的每孔100ul完全生长培养基中。反复吸移悬浮细胞以产生均匀的细胞悬浮液。将10,000个细胞接种在96孔透明底板中的每孔100ul完全生长培养基中。让细胞生长/粘附过夜后，将细胞用25ul/ 孔5x药物储备(最终为0.1％dmso)处理，并温育72小时。根据制造商的说明使用alamarblue(纽约州格兰德岛的生命科技公司(life technologies,grand island,ny))评估细胞活力。简而言之，将12.5ulalamarblue试剂加入到每个孔中，并将板在37℃下温育。每30分钟测量一次荧光强度以确定每个测定的线性范围(ex 545nm，em 590nm，spark，tecan austria gmbh，奥地利)。通过首先将每个孔中的荧光强度相对于经dmso处理的板的平均值进行归一化来生成增殖曲线。在graphpad prism(加利福尼亚州拉荷亚graphpad公司(graphpad,la jolla,ca))中绘制归一化荧光强度，并
根据非线性回归曲线计算ic50 值。报告的ic50值代表至少三个独立确定的平均值(
±
sd)。
[0666]
增殖测定(瞬时暴露，随后冲洗)
[0667]
将贴壁细胞简单地用胰蛋白酶消化并反复吸移以产生均质的细胞悬浮液。将2,500个细胞接种在96孔透明底板中的每孔100ul完全生长培养基中。反复吸移悬浮细胞以产生均匀的细胞悬浮液。将0.6x106个细胞接种在6孔板中的每孔3ml完全生长培养基中。让细胞生长/粘附过夜后，将细胞用化合物(100nm 或200nm，如图所示，最终为0.1％dmso)处理，并温育指定的时间。对于贴壁细胞，小心地去除生长培养基，将细胞用温pbs洗涤两次(2次短洗)，然后在37℃下在温热的培养基中温育5分钟(长洗)。在重复“短-长”洗涤循环3次后，将细胞重新悬浮在温热的培养基中，并以相同的细胞数接种在平底96孔板 (100ul/孔)中。对于悬浮细胞，收集细胞并以300xg离心3分钟。小心地去除上清液，然后将细胞用温 pbs洗涤两次(2次短洗)，然后在37℃下在温热的培养基中温育5分钟(长洗)。在重复“短-长”洗涤循环 3次后，将细胞重新悬浮在温热的培养基中，并以相同的细胞数接种在平底96孔板(100ul/孔)中。在冲洗后指定时间后，根据制造商的说明使用celltiter glo(威斯康星州麦迪逊市的普洛麦格公司(promega, madison,wi)评估细胞活力。简而言之，向每孔中加入100ul celltiter glo试剂后，将板在室温下摇动 5-10分钟，并测量发光强度。通过首先将每个孔中的发光强度相对于每个化合物的平均t＝0值进行归一化来生成增殖曲线。在graphpad prism中绘制归一化发光强度(一式三份值，平均值
±
sd)。
[0668]
蛋白质合成抑制测定(瞬时暴露，随后冲洗)
[0669]
在37℃下，将12孔板中80％融合的hct116细胞与不同浓度的化合物一起温育10分钟或24小时。然后加入邻炔丙基嘌呤霉素(最终浓度为30μm)，并将细胞在37℃下温育1小时。随后，去除培养基，将细胞用胰蛋白酶消化、收集并用冰冷的pbs洗涤两次，然后转移到96孔v型底板。将100ul zombie red (加利福尼亚州圣地亚哥的百进生物公司(biolegend,san diego,ca))溶液加入到每个孔中，并在黑暗中在室温下温育30分钟。然后将细胞用pbs缓冲液中的2％fbs洗涤，然后在黑暗中在冰上用200ul的4％ pfa pbs固定15分钟。用pbs缓冲液中的2％fbs洗涤细胞后，向每个孔中加入200ul透化缓冲液(3％ fbs，pbs中的0.1％皂苷)，并将细胞在黑暗中在室温下温育5分钟。然后洗涤细胞并重新悬浮在25ul 透化缓冲液中。将100ul点击化学混合物(50mm hepes ph＝7.5，150mm nacl，400um tcep，250umtbta，5um cf405m-azide(加利福尼亚州弗里蒙特的biotium公司(biotium,fremont,ca))，200umcu2so4)加入到每个孔中，然后将细胞在黑暗中在室温下温育。过夜温育后，将细胞用透化缓冲液洗涤，然后用facs缓冲液(2％fbs、1％p/s、2mm edta，在没有ca/mg的pbs中)洗涤。然后将细胞重新悬浮在200ul facs缓冲液中，并在facs分析之前过滤(facscanto ii，新泽西州富兰克林湖的贝迪医疗公司(becton dickinson,franklin lakes,nj))。仅分析单个活细胞(flowjo)，如通过前向/侧向散射和不存在zombie red染色所判断的。通过首先对放线菌酮处理(50μg/ml，4小时，最大抑制)和dmso处理的对照样品的强度进行归一化，生成蛋白质合成抑制曲线。在graphpad prism中绘制归一化强度。
[0670]
蛋白质合成抑制测定(瞬时暴露，随后冲洗)
[0671]
在37℃下，将24孔板中80％融合的hct116细胞与100nm的化合物一起温育4小时。然后加入邻炔丙基嘌呤霉素(最终浓度为30um)，并将细胞在37℃下温育1小时。小心地去除培养基，将细胞用温 pbs洗涤两次(2次短洗)，然后在37℃下在温热的培养基中温育5分钟
(长洗)。在重复“短-长”洗涤循环 3次后，将细胞重新悬浮在温热的培养基中并在37℃下温育。在冲洗后指定时间后，去除培养基，将细胞用胰蛋白酶消化、收集并用冰冷的pbs洗涤两次，然后转移到96孔v型底板。将100ul zombie red(加利福尼亚州圣地亚哥的百进生物公司)溶液加入到每个孔中，并在黑暗中在室温下温育30分钟。然后将细胞用pbs缓冲液中的2％fbs洗涤，然后在黑暗中在冰上用200ul的4％pfa pbs固定15分钟。用pbs 缓冲液中的2％fbs洗涤细胞后，向每个孔中加入200ul透化缓冲液(3％fbs，pbs中的0.1％皂苷)，并将细胞在黑暗中在室温下温育5分钟。然后洗涤细胞并重新悬浮在25ul透化缓冲液中。将100ul点击化学混合物(50mm hepes ph＝7.5，150mm nacl，400um tcep，250um tbta，5um cf405m-azide (加利福尼亚州弗里蒙特的biotium公司(biotium,fremont,ca))，200um cu2so4)加入到每个孔中，然后将细胞在黑暗中在室温下温育。过夜温育后，将细胞用透化缓冲液洗涤，然后用facs缓冲液(2％fbs、 1％p/s、2mm edta，在没有ca/mg的pbs中)洗涤。然后将细胞重新悬浮在200ul facs缓冲液中，并在facs分析之前过滤(facscanto ii，新泽西州富兰克林湖的贝迪医疗公司(becton dickinson,franklinlakes,nj))。仅分析单个活细胞(flowjo)，如通过前向/侧向散射和不存在zombie red染色所判断的。通过首先对放线菌酮处理(50μg/ml，1小时，最大抑制)和dmso处理的对照样品的强度进行归一化，生成蛋白质合成抑制曲线。在graphpad prism中绘制归一化强度。
[0672]
eμ-myc小鼠淋巴瘤模型
[0673]
小鼠研究得到了加利福尼亚大学旧金山机构动物护理和使用委员会(iacuc)的批准。eμ-myc/+小鼠购自杰克逊实验室(jackson laboratory)。对于eμ-myc肿瘤模型，使用源自eμ-myc小鼠的自发淋巴结肿瘤产生同种异体移植小鼠。将5x105个eμ-myc/+淋巴瘤细胞通过尾静脉注射到八周大的雄性c57bl/6j小鼠中。淋巴瘤细胞注射七天后，根据iacuc批准的方案，小鼠每隔一天(每周3次)通过腹膜内注射随机接受媒剂(10％etoh/kolliphor el，在水中，n＝5只小鼠)或(s,r)-a3(n＝5只小鼠)，直到终点。(s,r)-a3 治疗组中的eμ-myc小鼠在前21天以2mg/kg的剂量接受(s,r)-a3，并且在治疗第21天后接受1-2mg/kg 的剂量，这根据他们的体重(bw)：bw》26g，2mg/kg；bw 25-26g，1.5mg/kg；bw 24-25g，1mg/kg)。
[0674]
实例2：合成方法
[0675]
化学合成
[0676]
除非另有说明，否则在非水介质中的所有反应均在干燥氩气的正压下在使用前已在烘箱中干燥的玻璃器皿中进行。通过烘箱干燥的注射器或套管转移反应混合物的无水溶液。除非另有说明，否则所有溶剂在使用前均已干燥。使用预涂硅胶板(emd chemical inc.60,f254)进行薄层色谱法。在combiflash rf 200i 系统(内布拉斯加州林肯的teledyne isco公司(teledyne isco,lincoln,ne))上进行快速柱色谱法。除非另有说明，否则1h和
13
c核磁共振光谱(nmr)是在varian(加利福尼亚州palo alto公司)inova 400mhz 光谱仪上获得的，以cdcl3中tms(δ＝0)的ppm(δ)低场记录。信号分裂模式被描述为单重态(s)、双重态(d)、三重态(t)、四重态(q)、五重态(quint)或多重态(m)，耦合常数(j)以赫兹为单位。在 waters xevo g2-xs qtof lc-ms系统上进行高分辨率质谱(hrms)，以0.6毫升/分钟的水/mecn(+0.1％甲酸)梯度洗脱。
[0677]
6的合成：
[0678][0679]
在ar下向烘箱干燥的烧瓶中加入pph3(13mmol，3.4g)、咪唑(13mmol，885mg)和无水dcm(60 ml)。冷却至0℃后，分三份加入i2(13mmol，3.3g)，并将反应升温至室温并搅拌10分钟。然后将反应再冷却至0℃，加入boc-ser-ome 1(10mmol，2.2g)。在0℃下搅拌1小时后，使反应升温至室温。完成后(～2-3小时)，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。向上述滤液中加入et2o，并将所得浆液通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。使用combiflash系统(0-10％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物2(黄色固体，2.33g，71％产率)。
[0680]
在室温和ar下，向烘箱干燥的烧瓶中加入锌粉(26.1mmol，1.71g)、无水dmf(10ml)和tmscl (2.61mmol，0.33ml)。搅拌30分钟后，将浆液冷却至0℃并加入2(8.7mmol，2.86g)。使混合物升温至室温并搅拌1小时以形成对应的锌试剂。在室温和ar下向分开的烘箱干燥的烧瓶中加入cubr.dms(4.35 mmol，894mg)、3(17.4mmol，1.7ml)和无水dmf(10ml)。将混合物冷却至-15℃后，加入zn试剂。然后将反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-5％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物4(无色液体，868mg， 40％产率)。4的光谱数据与文献一致。
[0681]
向烘箱干燥的烧瓶中加入4(1.2mmol，303mg)和2m hcl/meoh(6mmol，3ml)。将反应在32℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩，从而得到粗胺混合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入粗胺混合物、fmocosu(1.56mmol，526mg)、na2co3(2.76mmol，295mg)、thf (6ml)和h2o(6ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-10％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物5 (无色液体，311mg，69％产率，2个步骤)。
[0682]
向烘箱干燥的烧瓶中加入5(0.2mmol，76mg)、me3snoh(0.6mmol，108.5mg)和dce(2ml)。将反应在80℃下搅拌4小时。完成后，将反应用ea稀释，用1m hcl和盐水洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩。6的粗混合物无需进一步纯化即可用于固相合成。
[0683]
12的合成：
[0684][0685]
根据先前报道的方案合成化合物7。
[0686]
向烘箱干燥的烧瓶中加入7(10mmol，2g)、咪唑(13mmol，885mg)和无水dcm(50ml)。冷却至0℃后，加入tbscl(13mmol，1.96g)，并将反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl (aq)淬灭，用dcm萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-5％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物8(无色液体，3.16g，99％产率)。
[0687]
在h2下向烘箱干燥的烧瓶中加入8(10mmol，3.16g)、pd/c(10％，320mg)和etoh(50ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，从而得到粗混合物。向烘箱干燥的烧瓶中加入上述粗混合物、boc2o(13mmol，3ml)、et3n(15mmol，2.1ml)和thf(50ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用dcm萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-10％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物9(黄色液体，3.2g，83％产率，2个步骤后)。
[0688]
向烘箱干燥的烧瓶中加入9(5mmol，1.95g)、无水thf(40ml)和无水dmf(2ml)。将反应冷却至0℃后，加入nah(60％，10mmol，400mg)并将反应在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下加入mei (10mmol，0.62ml)，使反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-10％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物10 (黄色液体，1.24g，62％产率)。
[0689]
向烘箱干燥的烧瓶中加入10(3mmol，1.21g)、lioh(30mmol，720mg)、thf(15ml)和h2o (15ml)。将反应在室温下搅拌3小时。完成后，将反应用1m hcl淬灭直至ph＝4，并真空浓缩，从而得到粗混合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入上述粗混合物和thf(30ml)。将反应冷却至0℃后，加入tbaf/thf溶液(1m，6mmol，0.6ml)，将反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-50％ ea(含1％acoh)/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物11(黄色液体，510mg，65％产率，2个步骤后)。 c
12h23
no5(m-h)的hrms(esi)，260.1503(计算值)，实测值为260.1537。
[0690]
向烘箱干燥的烧瓶中加入11(1mmol，261mg)和2m hcl/meoh(5mmol，2.5ml)。将反应在32℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩，从而得到粗混合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入粗混合物、fmocosu(1.3mmol，439mg)、na2co3(2.3mmol，244mg)、thf(5ml) 和h2o(5ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-10％meoh/
dcm)纯化粗混合物，从而得到产物12(白色固体，238mg，62％产率，2个步骤)。c
22h25
no5(m+h)的hrms(esi)，384.1805(计算值)，实测值为 384.1939。
[0691]
20的合成：
[0692][0693]
在ar下向烘箱干燥的烧瓶中加入13(10mmol，1.9g)和无水thf(50ml)。冷却至-78℃后，加入 nbuli(2.5m，于己烷中，15mmol，6ml)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入异丁醛(15mmol，1.4ml)，并使反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用dcm萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-20％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物14(黄色液体，1.57 g，61％产率)。
[0694]
向烘箱干燥的烧瓶中加入14(6mmol，1.52g)和无水dmf(50ml)。冷却至0℃后，加入nah(60％， 12mmol，480mg)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。然后加入bnbr(12mmol，1.42ml)，使反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用 combiflash系统(0-10％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物15(黄色液体，1.98g，95％产率)。
[0695]
向烘箱干燥的烧瓶中加入15(6mmol，1.98g)、mecn(8ml)和水(48ml)。逐滴加入tfa(18mmol， 1.4ml)，并将反应搅拌过夜。完成后，将反应真空浓缩。将粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入上述粗混合物、boc2o(18mmol，4.2ml)、et3n(18mmol，2.5ml)和thf(50 ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-10％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物16(黄色液体，1.33g， 63％产率，2个步骤后)。c
19h29
no5(m+na)的hrms(esi)，374.1938(计算值)，实测值为374.1579。
[0696]
向烘箱干燥的烧瓶中加入16(4mmol，1.41g)、lioh(40mmol，1.68g)、thf(30ml)和水(10ml)。将反应在室温下搅拌5小时。完成后，将反应真空浓缩。将粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入上述粗混合物、无水thf(40ml)和无水dmf(2ml)。冷却至0℃后，加入nah (60％，13.2mmol，528mg)。在0℃下搅拌30分钟后，加入mei(12mmol，0.75ml)。然后使反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-30％ea(含1％acoh)/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物18(黄色液体，745 mg，53％产率)。c
19h29
no5(m-h)的hrms(esi)，350.1973(计算值)，实测值为350.2054。
[0697]
向烘箱干燥的烧瓶中加入18(2mmol，703mg)、pd/c(10wt％，～100mg)和etoh(20ml)。将反应在室温和h2下剧烈搅拌过夜。完成后，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。使用combiflash系统 (0-50％ea(含1％acoh)/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物19(黄色液体，345mg，66％产率)。
[0698]
向烘箱干燥的烧瓶中加入19(1mmol，261mg)和2m hcl/meoh(5mmol，2.5ml)。将反应在32℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩。将粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。在室温下向烘箱干燥的烧瓶中加入粗混合物、fmocosu(1.3mmol，439mg)、na2co3(2.3mmol，244mg)、thf(5ml) 和h2o(5ml)。将反应搅拌过夜并通过tlc监测。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-10％meoh/dcm)纯化粗混合物，从而得到产物 20(白色固体，333mg，87％产率，2个步骤)。c
22h25
no5(m+h)的hrms(esi)，384.1805(计算值)，实测值为384.1939。
[0699][0700]
在ar下向烘箱干燥的烧瓶中加入21(10mmol，1.8g)和无水thf(50ml)。冷却至-78℃后，加入 nbuli(2.5m，于己烷中，11mmol，5.5ml)。在-78℃下搅拌5分钟后，加入溴乙酰溴(11mmol，0.96ml) 并将反应在-78℃下保持10分钟，然后升温至室温。在室温下搅拌30分钟后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用dcm萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-30％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物22(黄色固体，2.73g，92％产率)。
[0701]
在ar下向烘箱干燥的烧瓶中加入22(9.2mmol，2.73g)、三乙胺(13.8mmol，1.93ml)和无水et2o (20ml)。冷却至-78℃后，加入bu2botf(1m，于dcm中，10.2mmol，10.2ml)并使反应升温至室温。在室温下搅拌1.5小时后，将反应冷却至-78℃并加入环丙烷甲醛(13.8mmol，1.03ml)并将反应在78℃下保持30分钟，然后升温至0℃。在0℃下搅拌2小时后，将反应用et2o稀释，经nahso3(aq)和水洗涤，并真空浓缩。将粗混合物重新溶解在et2o中，加入meoh:h2o2(30％，于水中)的1:1混合物(50ml)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。然后将粗
混合物溶液用nahco3(aq)洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-40％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物23(黄色固体，1.56g，46％产率)。c
16h18
brnnao4(m+na)的hrms(esi)，390.0311(计算值)，实测值为390.0308。
[0702]
向烘箱干燥的烧瓶中加入23(4.2mmol，1.56g)、nan3(8.4mmol，546mg)和dmso(15ml)。将反应在32℃下搅拌2小时。完成后，将反应用己烷:dcm溶液的2:1混合物(150ml)稀释，用水洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-40％ea/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物24 (黄色液体，1.14g，82％产率)。c
16h18
n4nao4(m+na)的hrms(esi)，353.1220(计算值)，实测值为353.1229。
[0703]
向烘箱干燥的烧瓶中加入24(3.5mmol，1.14g)和thf:水溶液的3:1混合物(60ml)。冷却至0℃后，加入h2o2(30％，于水中，3ml)和lioh(6.9mmol，290mg)并将反应在0℃下保持搅拌。完成后，将反应用1m hcl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。将含有25的粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。c6h8n3o3(m-h)的hrms(esi)，170.0571(计算值)，实测值为170.0552。
[0704]
向烘箱干燥的烧瓶中加入含有25、pd/c(10wt％，～500mg)和meoh(50ml)的粗混合物。将反应在室温和h2下剧烈搅拌过夜。完成后，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。在室温下向烘箱干燥的烧瓶中加入粗混合物、fmocosu(1.3mmol，1.51g)、na2co
3 (7.9mmol，841mg)、thf(60ml)和水(60ml)。将反应搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq) 淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash系统(0-50％ea(含1％甲酸)/己烷 (含1％甲酸))纯化粗混合物，从而得到产物26(白色固体，800mg，63％产率，3个步骤)。c
21h20
no5(m-h) 的hrms(esi)，366.1347(计算值)，实测值为366.1365。
[0705]
用于环肽合成的一般程序：
[0706]
[0707]
向带有阀尖端的50ml注射器中加入树脂21(上样量＝1.6mmol/g，1mmol，625mg)和dcm(30ml)。将注射器在室温下摇动1小时。1小时后，通过阀门滤出dcm，并将溶胀的树脂用dcm(10ml)洗涤三次。然后加入22(2mmol，708.2mg)、dcm(25ml)和dipea(5mmol)。在室温下摇动注射器过夜后，通过阀门滤出液体，并将树脂用dcm(10ml)洗涤三次。洗涤后，将dcm:meoh:dipea＝17:2:1溶液(20ml)的混合物加入注射器中，再搅拌1小时。再次重复前面的搅拌步骤后，将树脂用dmf-ipa-dmf-ipa-dmf-dcm(x5)顺序洗涤，每次用10ml溶剂。然后将树脂在真空下干燥过夜。上样校准：向4ml小瓶中加入干燥树脂(1mg)和4-me-哌啶(20％，于dmf中，3ml)。将小瓶摇动30分钟，然后取100ul液体用于上样uv测量。最终树脂23上样量：l＝1.33mmol/g，158mg。
[0708]
向带有阀尖端的12ml注射器中加入树脂23(上样量＝1.33mmol/g，0.05mmol)和4-me-哌啶(20％，于dmf中，2.5ml)。将注射器两次在室温下摇动5分钟，然后通过阀门滤出液体。将树脂用5mldmf洗涤三次后，将受fmoc保护的氨基酸(0.1mmol)、hatu(0.1mmol，38mg)、dmf(2.5ml)和dipea(0.2mmol，35ul)按顺序加入到注射器中。将注射器在室温下摇动2小时，然后通过阀门滤出液体。在乙醛/四氯苯醌测试显示反应完成后，将树脂用dmf-ipa-dmf-ipa-dmf-dcm(x5)顺序洗涤，每次用5ml溶剂。重复上述程序以安装每个氨基酸结构单元。在安装最后一个受fmoc保护的氨基酸后，将树脂与4-me-哌啶(20％，于dmf中，2.5ml)混合。将注射器两次摇动5分钟，然后通过阀门滤出液体。将树脂用5mldmf洗涤三次，然后用5mldcm洗涤三次。洗涤后，将10ml含20％hfip的dcm加入到注射器中，并将注射器在室温下摇动15分钟。收集并浓缩含有七肽24的液体。将粗制产物不经进一步纯化而用于下一大环化步骤。
[0709]
使用伪高稀释方案进行大环化，其中两个注射泵携带(1)dmf(2.5ml)中的粗七肽24，和(2)dmf(1.5ml)中的hatu(0.15mmol，57mg)。将这两种试剂以0.01毫升/分钟加入到含有dipea(0.3mmol，52.3ul)/dmf(3ml)的烧瓶中。添加后，使反应在室温下搅拌过夜。完全转化24后，在减压下去除溶剂。将所得混合物溶解在etoac中，用1mhcl、饱和nahco3水溶液和盐水洗涤。收集有机相并经na2so4干燥，经na2so4干燥并真空浓缩。使用combiflash系统(0-30％丙酮/己烷)纯化粗混合物，从而得到产物25。
[0710][0711]
根据一般程序合成da3以提供0.05mmol、70％产率、27mg白色固体。
[0712]c40h69
n7o8(m+h)的hrms(esi)，776.5280(计算值)，实测值为776.5323。
[0713]
光谱数据符合文献(carelli等人,《elife》,2015)。
[0714][0715]
根据一般程序合成(s,s)-a3(epi-sra3)，0.03mmol、10％产率、2.4mg、白色固体。
[0716]c40h69
n7o9(m+h)的hrms(esi)，792.5230(计算值)，实测值为792.5279。
[0717]
13
c nmr(125mhz,d
6-丙酮):δ173.7,173.7,172.5,172.1,169.5,168.1,167.6,142.5,115.1,115.1,75.4, 68.5,60.5,55.8,54.7,51.8,50.7,49.3,48.2,43.1,43.1,36.1,36.1,35.2,33.7,32.1,31.3,29.6,29.4,29.0,25.6, 25.6,25.2,25.2,25.2,25.2,22.1,22.1,22.1,22.1,22.1,14.7,14.7,14.6,14.0,13.7,11.7。
[0718][0719]
根据一般程序合成(s,r)-a3(sra3)，0.05mmol、19％产率、7.4mg、白色固体。
[0720]c40h69
n7o9(m+h)的hrms(esi)，792.5230(计算值)，实测值为792.5279。
[0721]
13
c nmr(125mhz,d
6-丙酮):δ173.6,172.6,172.6,171.7,170.6,168.0,167.9,142.4,115.0,115.0,75.0, 69.7,62.5,55.0,54.3,51.8,50.4,50.4,49.5,43.1,43.1,35.6,35.6,35.4,33.1,32.1,31.0,29.6,29.4,29.0,25.7, 25.7,25.2,25.2,25.2,25.2,21.0,20.8,20.8,20.8,20.7,15.0,14.9,14.5,13.7,13.5,11.6。
[0722]
本发明的简要说明
[0723]
据报道，从曲霉属真菌菌株分离的环肽“a3”(图1)在体外对几种癌细胞系具有细胞毒活性 (wo2010062159和us20110201642a1)。然而，“a3”(以及相关的同源物“a2”、“a4”和“a5”)的化学结构仅被部分阐明。具体地说，“a3”中的11个立体中心中只有4个被分配。假
设图1中所示的“a3”的部分立体结构是正确的，有必要合成128种不同的立体异构体并对其进行生物学表征，以便明确鉴定分离的生物活性化合物的结构。
[0724]
为了开发和销售与“a3”和相关化合物相关的药物，理想的(如果不是必需的)是了解完整的结构，包含每个手性中心的立体化学。此外，“a3”的不同立体异构体(以前没有合成或报道过)可能会表现出不同的生物活性。本发明公开了“a3”的128种可能立体异构体中的2种的合成和生物学表征，二者被称为 (s,r)-a3(sra3)和(s,s)-a3(ssa3，epi-sra3)。我们证明，(s,r)-a3和(s,s)-a3有效抑制蛋白质合成和癌细胞增殖。出乎意料的是，我们发现，癌细胞短暂暴露于(s,r)-a3[但不暴露于其差向异构体(s,s)-a3或其脱氧类似物da3]，然后进行化合物冲洗，会导致细胞活力的严重和持续丧失，超过72小时。此外，(s,r)-a3 在b细胞淋巴瘤小鼠模型中有效。基于这些数据，我们提出，(s,r)-a3、(s,s)-a3和相关类似物可用作治疗各种癌症的药物。
[0725]
(s,r)-a3和(s,s)-a3的化学合成
[0726]
(s,r)-a3和(s,s)-a3的线性七肽前体是在固相上使用立体化学定义的氨基酸结构单元合成的，所述氨基酸结构单元分别包含受fmoc保护的(s,r)-β-羟基n-甲基亮氨酸和(s,s)-β-羟基n-甲基亮氨酸。在溶液中进行线性肽前体的环化以提供环状七肽、(s,r)-a3和(s,s)-a3。
[0727]
实例3：更大规模的合成
[0728]
体外生物活性测定
[0729]
化学合成
[0730]
除非另有说明，否则在非水介质中的所有反应均在干燥氩气的正压下在使用前已在烘箱中干燥的玻璃器皿中进行。通过烘箱干燥的注射器或套管转移反应混合物的无水溶液。除非另有说明，否则所有溶剂在使用前均已干燥。使用预涂硅胶板(emd chemical inc.60,f254)进行薄层色谱法。在combiflash rf 200i 系统(内布拉斯加州林肯的teledyne isco公司(teledyne isco,lincoln,ne))上进行快速柱色谱法。除非另有说明，否则1h和
13
c核磁共振光谱(nmr)是在varian(加利福尼亚州palo alto公司)inova 400mhz 光谱仪上获得的，以cdcl3中tms(δ＝0)的ppm(δ)低场记录。信号分裂模式被描述为单重态(s)、双重态(d)、三重态(t)、四重态(q)、五重态(quint)或多重态(m)，耦合常数(j)以赫兹为单位。在 waters xevo g2-xs qtof lc-ms系统上进行高分辨率质谱(hrms)，以0.6毫升/分钟的水/mecn(+0.1％甲酸)梯度洗脱。
[0731]
5的合成：
[0732][0733]
在ar下向烘箱干燥的烧瓶中加入pph3(59.3mmol，15.6g)、咪唑(59.3mmol，4.1g)和无水dcm (250ml)。在将混合物冷却至0℃后，分三份加入i2(59.3mmol，15.1g)，并将反应升温至室温并搅拌 10分钟。然后将反应再冷却至0℃，加入boc-ser-ome si-1a(45.6mmol，10g)。在0℃下搅拌1小时后，使反应升温至室温。完成后(～2-3小时)，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。向上述滤液中加入et2o 以粉碎亚磷酸三苯酯，并将所得浆液通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-10％ea/ 己烷)得到产物1(黄色固体，12.1g，81％产率)。1的光谱数据与文献一致。2[0734]
在室温和ar下，向烘箱干燥的烧瓶中加入锌粉(44.4mmol，2.9g)、无水dmf(20ml)和tmscl (4.44mmol，0.56ml)。搅拌30分钟后，将浆液冷却至0℃并加入1(14.8mmol，4.87g)。使混合物升温至室温并搅拌1小时以形成对应的锌试剂。在室温和ar下向分开的烘箱干燥的烧瓶中加入cubr.dms(7.4 mmol，1.52g)、2(29.6mmol，2.9ml)和无水dmf(20ml)。将混合物冷却至-15℃后，加入zn试剂。然后将反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-5％ea/己烷)得到产物3(无色液体，1.64g，43％产率)。3的光谱数据与我们之前的报告一致。3[0735]
向烘箱干燥的烧瓶中加入3(8mmol，2.07g)和2m hcl/meoh(40mmol，20ml)。将反应在32℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩，从而得到粗胺混合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入粗胺混合物、fmoc-osu(10.4mmol，3.5g)、na2co3(18.4mmol，1.97g)、thf (20ml)和h2o(20ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-10％ea/己烷)得到产物4(无色液体，1.92g， 63％产率，2个步骤)。c
23h25
nnao4(m+na)的hrms(esi)，402.1676(计算值)，实测值为402.1716。
[0736]
向烘箱干燥的烧瓶中加入4(0.2mmol，76mg)、me3snoh(0.6mmol，108.5mg)和dce(2ml)。将反应在80℃下搅拌4小时。完成后，将反应用ea稀释，用1m hcl和盐水洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩。5的粗混合物无需进一步纯化即可用于固相合成。
[0737]
si-2g的合成：
[0738][0739]
根据先前报道的方案合成化合物si-2a。4[0740]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-2a(10mmol，2g)、咪唑(13mmol，885mg)和无水dcm(50ml)。冷却至0℃后，加入tbscl(13mmol，1.96g)，并将反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl (aq)淬灭，用dcm萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。将粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。在h2下向烘箱干燥的烧瓶中加入si-2b粗混合物、pd/c(10％，320mg)和etoh(50ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，从而得到粗混合物。向烘箱干燥的烧瓶中加入上述粗混合物、boc2o(13mmol，3ml)、et3n(15mmol，2.1ml)和thf(50ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用dcm萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用 combiflash色谱法(0-10％ea/己烷)得到产物si-2c(黄色液体，3.2g，83％产率，3个步骤后)。c
19h40
no5si (m+h)的hrms(esi)，390.2670(计算值)，实测值为390.2664。
[0741]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-2c(5mmol，1.95g)、lioh(50mmol，1.2g)、thf(30ml)和h2o (10ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用1m hcl淬灭直至ph＝4，并真空浓缩，从而得到粗混合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入si-2d粗混合物、无水thf(40ml) 和无水dmf(2ml)。将反应冷却至0℃后，加入nah(60％，10mmol，400mg)并将反应在0℃下搅拌 30分钟。然后在0℃下加入mei(10mmol，0.62ml)，使反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-10％ea/ 己烷)得到产物si-2e(黄色液体，1.24g，62％产率，2个步骤后)。c
18h36
no5si(m-h)的hrms(esi)， 374.2368(计算值)，实测值为374.2409。
[0742]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-2e(3mmol，1.21g)和thf(30ml)。将反应冷却至0℃后，加入tbaf/thf 溶液(1m，6mmol，6ml)，将反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用 ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-50％ea(含1％acoh)/己烷)得到产物si-2f(黄色液体，510mg，65％产率)。c
12h22
no5(m-h)的hrms(esi)，260.1498(计算值)，实测值为260.1504。
[0743]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-2f(1mmol，261mg)和2m hcl/meoh(5mmol，2.5ml)。将反应在 32℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩，从而得到粗混合物，其不经进一步纯化用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入粗混合物、fmoc-osu(1.3mmol，439mg)、na2co3(2.3mmol，244mg)、thf (5ml)和h2o(5ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-10％meoh/dcm)得到产物si-2g(白色固体， 238mg，62％产率，2个步骤)。c
22h24
no5(m-h)的hrms(esi)，382.1660(计算值)，实测值为382.1658。
[0744]
si-3h的合成：
[0745][0746]
在ar下向烘箱干燥的烧瓶中加入si-3a(10mmol，1.9g)和无水thf(50ml)。冷却至-78℃后，加入nbuli(2.5m，于己烷中，15mmol，6ml)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入异丁醛(15mmol，1.4ml)，并使反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用dcm萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-20％ea/己烷)得到产物si-3b(黄色液体，1.57g，61％产率)。 si-3b的光谱数据与文献一致。5[0747]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-3b(6mmol，1.52g)和无水dmf(50ml)。冷却至0℃后，加入nah (60％，12mmol，480mg)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。然后加入bnbr(12mmol，
1.42ml)，使反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-10％ea/己烷)得到产物si-3c(黄色固体，1.98g，95％产率)。c
20h31
n2o
3 (m+h)的hrms(esi)，347.2329(计算值)，实测值为347.2341。
[0748]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-3c(6mmol，1.98g)、mecn(8ml)和水(48ml)。逐滴加入tfa(18 mmol，1.4ml)，并将反应搅拌过夜。完成后，将反应真空浓缩。将粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入上述粗混合物、boc2o(18mmol，4.2ml)、et3n(18mmol，2.5ml)和 thf(50ml)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-10％ea/己烷)得到产物si-3d(黄色液体，1.33g，63％产率，2个步骤后)。c
19h29
nnao5(m+na)的hrms(esi)，374.1938(计算值)，实测值为374.1935。
[0749]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-3d(4mmol，1.41g)、lioh(40mmol，1.68g)、thf(30ml)和水(10 ml)。将反应在室温下搅拌5小时。完成后，将反应真空浓缩。将粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。向烘箱干燥的烧瓶中加入上述si-3e粗混合物、无水thf(40ml)和无水dmf(2ml)。冷却至0℃后，加入nah(60％，13.2mmol，528mg)。在0℃下搅拌30分钟后，加入mei(12mmol，0.75ml)。然后使反应升温至室温并搅拌过夜。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-30％ea(含1％acoh)/己烷)得到产物si-3f(黄色液体，745 mg，53％产率)。c
19h28
no5(m-h)的hrms(esi)，350.1973(计算值)，实测值为350.2015。
[0750]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-3f(2mmol，703mg)、pd/c(10wt％，～100mg)和etoh(20ml)。将反应在室温和h2下剧烈搅拌过夜。完成后，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-50％ea(含1％acoh)/己烷)得到产物si-3g(黄色液体，345mg，66％产率)。c
12h22
no5(m-h) 的hrms(esi)，260.1498(计算值)，实测值为260.1537。
[0751]
向烘箱干燥的烧瓶中加入si-3g(1mmol，261mg)和2m hcl/meoh(5mmol，2.5ml)。将反应在 32℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩。将粗混合物不经进一步纯化而用于下一步骤。在室温下向烘箱干燥的烧瓶中加入粗混合物、fmoc-osu(1.3mmol，439mg)、na2co3(2.3mmol，244mg)、thf (5ml)和h2o(5ml)。将反应搅拌过夜并通过tlc监测。完成后，将反应用nh4cl(aq)淬灭，用ea 萃取，经na2so4干燥，并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-10％meoh/dcm)得到产物si-3h(白色固体，333mg，87％产率，2个步骤)。c
22h24
no5(m-h)的hrms(esi)，382.1660(计算值)，实测值为 382.1658。
[0752]
用于环肽合成的一般程序：
[0753][0754]
向带有阀尖端的50ml注射器中加入树脂si-4a(上样量＝1.6mmol/g，1mmol，625mg)和dcm(30 ml)。将注射器在室温下摇动1小时。1小时后，通过阀门滤出dcm，并将溶胀的树脂用dcm(10ml) 洗涤三次。然后加入si-4b(2mmol，708.2mg)、dcm(25ml)和dipea(5mmol)。在室温下摇动注射器过夜后，通过阀门滤出液体，并将树脂用dcm(10ml)洗涤三次。洗涤后，将dcm:meoh:dipea ＝17:2:1溶液(20ml)的混合物加入注射器中，再搅拌1小时。再次重复前面的搅拌步骤后，将树脂用 dmf-ipa-dmf-ipa-dmf-dcm(x5)顺序洗涤，每次用10ml溶剂。然后将树脂在真空下干燥过夜。上样校准：向4ml小瓶中加入干燥树脂(1mg)和4-me-哌啶(20％，于dmf中，3ml)。将小瓶摇动30 分钟，然后取100μl用于uv测量。将uv值拟合到标准曲线后，树脂8的最终上样量：l＝1.33mmol/g，158mg。
[0755]
向带有阀尖端的12ml注射器中加入树脂8(上样量＝1.33mmol/g，0.05mmol)和4-me-哌啶(20％，于dmf中，2.5ml)。将注射器两次在室温下摇动5分钟，然后通过阀门滤出液体。将树脂用5ml dmf 洗涤三次后，将受fmoc保护的氨基酸(0.1mmol)、hatu(0.1mmol，38mg)、dmf(2.5ml)和dipea (0.2mmol，35μl)按顺序加入到注射器中。将注射器在室温下摇动2小时，然后通过阀门滤出液体。在乙醛/四氯苯醌测试显示反应完成后，将树脂用dmf-ipa-dmf-ipa-dmf-dcm(x5)顺序洗涤，每次用5ml 溶剂。重复上述程序以安装每个氨基酸结构单元。在安装最后一个受fmoc保护的氨基酸后，将树脂与4-me
‑ꢀ
哌啶(20％，于dmf中，2.5ml)混合。将注射器两次摇动5分钟，然后通过阀门滤出液体。将树脂用5mldmf洗涤三次，然后用5ml dcm洗涤三次。洗涤后，将10ml含20％hfip的dcm加入到注射器中，并将注射器在室温下摇动15分钟。收集并浓缩含有七肽si-4c的液体。将粗制产物不经进一步纯化而用于下一大环化步骤。
[0756]
使用两个注射泵在伪高稀释方案下进行大环化反应，所述两个注射泵携带(1)dmf(2.5ml)中的粗七肽si-4c和dipea(0.15mmol，26.5μl)，和(2)dmf(1.5ml)中的hatu
(0.15mmol，57mg)。将这两种试剂以1.8毫升/小时加入到含有dipea(0.15mmol，26.5μl)/dmf(3ml)的烧瓶中。添加后，使反应在室温下搅拌并通过lc-ms监测。完全转化si-4c后，在减压下去除溶剂。将所得混合物溶解在 etoac中，用1m hcl、饱和nahco3水溶液和盐水洗涤。收集有机相并经na2so4干燥，经na2so4干燥并真空浓缩。使用combiflash色谱法(0-30％丙酮/己烷)得到产物si-4d。
[0757]
参考文献：
[0758]
1.blunt,j.；cole,t.；munro,m.；sun,l.；weber,j.-f.r.；ramasamy,k.；bakar,h.a.；majeed,a.b.b. a.,生物活性化合物(bioactive compounds.)国际专利wo 2010/062159 a1。
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3.carelli,j.d.；sethofer,s.g.；smith,g.a.；miller,h.r.；simard,j.l.；merrick,w.c.；jain,r.k.； ross,n.t.；taunton,j.,ternatin和改进的合成变体通过靶向延伸因子-1a三元复合物杀死癌细胞(ternatinand improved synthetic variants kill cancer cells by targeting the elongation factor-1a ternary complex.)《elife》 2015,4:e10222。
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[0762]
5.luo,s.；krunic,a.；kang,h.s.；chen,w.l.；woodard,j.l.；fuchs,j.r.；swanson,s.m.；orjala,j., trichormamides a和b具有来自经培养的淡水蓝藻三离藻属uic 10339的抗增殖活性(trichormamides a andb with antiproliferative activity from the cultured freshwater cyanobacterium trichormus sp.uic 10339.)《天然产物杂志(j.nat.prod.)》2014,77(8),1871-1880。
[0763]
实例4：化合物的表征
[0764]
化合物表征
[0765][0766]
4：(2s,4r)-2-({[(9h-芴-9-基)甲氧基]羰基}氨基)-4-甲基己-5-烯酸酯。
[0767]c23h25
nnao4(m+na)的hrms(esi)，402.1676(计算值)，实测值为402.1716。
[0768]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8hz,2h),7.58(t,j＝8.0hz,2h),7.38(t,j＝8hz,2h),7.29(t,j ＝8hz,2h),5.70
–
5.61(m,1h),5.32(d,j＝8hz,1h),5.05
–
5.00(m,2h),
4.41
–
4.35(m,3h),4.21(t,j＝8 hz,1h),3.71(s,3h),2.31
–
2.20(m,1h),1.82
–
1.75(m,1h),1.65
–
1.55(m,1h),1.02(d,j＝4hz,3h)。
[0769]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ173.5,156.0,144.1,143.9,142.6,141.4,141.4,127.8,127.1,125.2,125.2, 120.17,114.9,67.0,52.6,52.4,47.3,39.4,34.9,20.9。
[0770][0771]
si-2g：(2s,3s)-2-{[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基}-3-羟基-4-甲基戊酸
[0772]c22h24
no5(m-h)的hrms(esi)，382.1660(计算值)，实测值为382.1658。
[0773]1h nmr(400mhz,meod)δ7.78
–
7.75(m,2h),7.64
–
7.57(m,2h),7.39
–
7.35(m,2h),7.33
–
7.26 (m,2h),4.57
–
4.29(m,3h),4.23
–
4.17(m,1h),3.81
–
3.78(m,1h),2.89(s,1h),2.78(s,2h),1.71-1.60(m, 1h),0.97(d,j＝4hz,2h),0.88
–
0.84(m,3h),0.77(d,j＝4hz,1h)。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出和整合主要峰。
[0774]
13
c nmr(100mhz,meod)δ174.1,173.8,158.3,158.0,145.4,145.4,145.2,145.2,142.8,142.8,142.7, 142.7,128.9,128.9,128.3,128.3,126.3,126.1,126.1,126.1,121.1,121.1,121.1,75.3,75.1,69.1,68.8,62.2, 48.7,37.9,35.3,32.5,32.4,31.0,30.8,20.5,20.4,16.2,15.7。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出主要峰。
[0775][0776]
si-3h：(2s,3r)-2-{[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基}-3-羟基-4-甲基戊酸
[0777]c22h24
no5(m-h)的hrms(esi)，382.1660(计算值)，实测值为382.1658。
[0778]1h nmr(400mhz,meod)δ7.80
–
7.76(m,2h),7.64
–
7.58(m,2h),7.40
–
7.35(m,2h),7.33
–
7.26 (m,2h),4.84(d,j＝4hz,1h),4.56
–
4.37(m,2h),4.28
–
4.19(m,2h),3.86
–
3.82(m,1h),3.50
–
3.45(m, 1h),3.00(s,3h),1.66
–
1.55(m,1h),1.17(t,j＝8hz,1h),1.01(d,j＝4hz,2h),0.93(d,j＝4hz,1h),0.87 (d,j＝4hz,2h),0.70(d,j＝8hz,1h)。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出和整合主要峰。
[0779]
13
c nmr(100mhz,meod)δ173.9,173.6,159.3,158.6,145.4,145.3,145.3,142.8,142.8,142.7,142.7, 128.9,128.9,128.3,128.3,128.2,126.1,126.0,126.0,121.0,77.5,76.3,69.0,69.0,67.0,62.6,62.1,48.5,33.8, 33.0,32.6,32.3,26.4,20.0,19.9,19.2,18.4,15.5。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出主要峰。
[0780][0781]
化合物26：c
21h20
no5(m-h)的hrms(esi)，366.1347(计算值)，实测值为366.1365。
[0782]1h nmr(400mhz,meod):δ7.80(d,j＝4hz,2h),7.70
–
7.62(m,2h),7.39(t,j＝8hz,2h),7.31(t,j ＝8hz,2h),7.25
–
7.22(m,1h),4.41
–
4.36(m,3h),4.24(t,j＝8hz,1h),4.17
–
4.09(m,1h),3.22
–
3.18(m, 1h),2.91
–
2.81(m,1h),1.15
–
1.08(m,1h),0.53
–
0.50(m,2h),0.33(d,j＝8hz,2h)。
[0783][0784]
ternatin-4，0.05mmol规模，70％总产率，27mg，白色固体。
[0785]
ternatin-4的光谱数据与我们之前的报告一致。3[0786][0787]
(s,s)-a3，0.03mmol规模，21％总产率，5mg，白色固体。
[0788]c40h69
n7nao9(m+na)的hrms(esi)，814.5049(计算值)，实测值为814.5059。
[0789]1h nmr(400mhz,丙酮-d6)δ7.83
–
7.67(m,2h),7.45(m,1h),5.75
–
5.52(m,1h),5.39(m,1h),5.18
–ꢀ
4.77(m,3h),4.74
–
4.51(m,1h),4.44
–
4.24(m,1h),4.19
–
3.85(m,1h),3.60
–
3.35(m,2h),3.07(d,j＝5.6 hz,1h),3.02
–
2.88(m,9h),2.43
–
2.30(m,1h),2.17(m,2h),1.84
–
1.69(m,6h),1.53
–
1.39(m,7h),1.32
–ꢀ
1.22(m,5h),0.99
–
0.91(m,10h),0.88
–
0.72
(m,16h)。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出和整合主要峰。
[0790]
13
c nmr(100mhz,丙酮-d6):δ174.5,174.4,174.3,174.0,172.9,170.2,169.2,143.5,115.6,80.8,76.2, 72.9,64.6,56.3,56.1,53.0,52.1,50.4,50.2,44.2,40.71,36.7,34.8,34.18,31.8,27.2,26.5,26.3,26.10,25.96, 25.67,23.33,21.81,21.48,21.25,21.06,21.03,20.73,18.28,15.70,15.66,15.60,15.52,21.9,21.5,15.5,14.8, 14.4,14.1,12.2,12.1。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出和整合主要峰。
[0791][0792]
(s,r)-a3，0.1mmol规模，35％总产率，27.2mg，白色固体。
[0793]c40h69
n7nao9(m+na)的hrms(esi)，814.5049(计算值)，实测值为814.5059。
[0794]1h nmr(400mhz,丙酮-d6)δ7.78
–
7.75(m,2h),7.52(d,j＝8hz,1h),5.85(q,j＝8hz,1h),5.76
–ꢀ
5.67(m,1h),5.18(br,1h),5.08
–
4.95(m,3h),4.90
–
4.85(m,1h),4.80
–
4.72(m,2h),4.09
–
4.02(m,2h), 3.92
–
3.89(m,1h),3.63
–
3.59(m,1h),3.10(s,3h),3.05(s,3h),2.98(s,3h),2.52
–
2.49(m,1h),2.22
–
2.14 (m,1h),2.00
–
1.72(m,6h),1.65
–
1.56(m,4h),1.53
–
1.44(m,2h),1.40
–
1.35(m,3h),1.33
–
1.26(m,3h), 1.13(d,j＝8hz,3h),1.05
–
0.94(m,18h),0.90(d,j＝8hz,3h)。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出和整合主要峰。
[0795]
13
c nmr(100mhz,丙酮-d6)δ174.6,174.5,174.4,173.3,171.7,169.2,168.7,143.6,115.5,76.1,71.8, 63.8,56.3,56.1,53.1,51.8,50.9,49.7,44.3,36.7,34.6,31.8,27.4,26.6,26.2,21.9,21.5,21.5,21.2,15.9,15.5, 14.7,14.2,14.1,12.1。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出主要峰。
[0796]
[0797]
why3179，按一般程序合成，0.03mmol规模，16％总产率，3.8mg，白色固体。
[0798]c40h68
n7o9(m-h)的hrms(esi)，790.5084(计算值)，实测值为790.4703。
[0799]1h nmr(400mhz,d
6-丙酮):δ7.82
–
7.78(m,2h),7.58(d,j＝8hz,1h),5.84(q,j＝8hz,1h),5.76
–ꢀ
5.67(m,1h),5.16
–
5.14(m,1h),5.07
–
4.96(m,3h),4.90
–
4.84(m,1h),4.77
–
4.72(m,1h),4.64
–
4.61(m, 1h),4.09
–
4.02(m,2h),3.93
–
3.90(m,1h),3.64
–
3.62(m,1h),3.10(s,3h),3.05(s,3h),2.98(s,3h),2.51
–ꢀ
2.49(m,1h),2.22
–
2.16(m,1h),1.98
–
1.71(m,6h),1.65
–
1.57(m,4h),1.53
–
1.44(m,2h),1.39(d,j＝8 hz,3h),1.33
–
1.29(m,3h),1.13(d,j＝8hz,3h),1.03
–
0.82(m,21h)。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出和整合主要峰。
[0800]
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮):δ174.6,174.4,174.4,173.3,171.7,169.2,168.7,143.6,115.5,75.9,71.5, 63.7,58.3,56.0,53.0,51.8,50.9,49.7,44.2,36.8,35.7,31.7,26.5,26.1,24.3,21.8,21.4,21.4,21.1,16.3,15.8, 15.4,14.6,14.1,12.2。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出主要峰。
[0801][0802]
why4014，按一般程序合成，0.03mmol规模，11％总产率，2.6mg，白色固体。
[0803]c40h66
n7o9(m-h)的hrms(esi)，788.4928(计算值)，实测值为788.5024。
[0804]1h nmr(400mhz,d
6-丙酮):δ7.77
–
7.72(m,2h),7.61(d,j＝8hz,1h),5.83
–
5.67(m,2h),5.34(d,j ＝4hz,1h),5.19(br,1h),5.09
–
4.69(m,3h),4.89
–
4.82(m,1h),4.77
–
4.72(m,1h),4.20(d,j＝8hz,1h), 4.06
–
3.97(m,2h),3.93
–
3.88(m,1h),3.48
–
3.43(m,1h),3.30
–
3.21(m,1h),3.10(s,3h),3.04(s,3h), 2.97(s,3h),2.51
–
2.48(m,1h),2.24
–
2.17(m,1h),1.98
–
1.80(m,3h),1.75
–
1.72(m,1h),1.68
–
1.57(m, 4h),1.53
–
1.44(m,2h),1.42
–
1.29(m,6h),1.20(s,1h),1.12(d,j＝8hz,3h),1.02
–
0.90(m,13h),0.48
–ꢀ
0.41(m,3h),0.31
–
0.26(m,2h)。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出和整合主要峰。
[0805]
13
c nmr(100mhz,d
6-丙酮):δ174.5,174.3,173.9,173.1,171.7,169.4,168.7,143.5,115.5,73.8,71.7, 63.7,58.8,56.1,53.1,51.9,50.8,49.7,44.2,36.7,36.6,34.6,31.8,30.6,27.3,26.5,26.1,21.8,21.5,21.4,15.7, 15.4,14.6,14.1,14.0,12.1,4.1,1.1。该化合物具有多个旋转异构体；仅列出主要峰。
[0806]
体外生物活性测定
[0807]
为了评估体外抗癌活性，将hct116、h929和mm1s细胞连续72小时用增加浓度的(s,s)-a3、(s,r)-a3 或da3(环肽4(carelli,taunton等人,《elife》,2015)，在这里被称为“da3”(脱氧-a3))处理。然后使用alamar blue测定法评估细胞活力。在这些连续处理条件下，所有3种化合物在相似的低纳摩尔浓度下都降低了细胞活力，其中da3比(s,s)-a3或(s,r)-a3稍微更有效(图2a-2c)。
[0808]
第二个实验产生了意想不到的结果。将hct116、h929和mm1s细胞瞬时暴露于(s,s)-a3、(s,r)-a3 或da3(1小时或4小时)，然后在无化合物的培养基中严格冲洗和温育72小时(图3a-3c)。在所有3种细胞系中，短暂暴露于(s,r)-a3会导致强烈的抗增殖活性，而da3和(s,s)-a3在这些条件下效果较差。因此，尽管3种环肽的结构相似，但(s,r)-a3对严格冲洗表现出意想不到的抗性，这表明与脱氧类似物da3 和差向异构体(s,s)-a3相比，其可能具有较慢的与其细胞内靶标的解离速率，因此作用持续时间更长。这些数据突出了n-甲基β-羟基亮氨酸基团及其立体化学[(s,r)-a3)与da3和(s,s)-a3)相比对于出乎意料的和药学上理想的持续、持久功效的性质的重要性。
[0809]
采用标准的o-炔丙基嘌呤霉素(opp)掺入测定来测量在连续暴露(10分钟或24小时)或瞬时暴露 (100nm，4小时)然后严格冲洗24小时后da3、(s,s)-a3和(s,r)-a3对hct116细胞中蛋白质合成速率的影响。蛋白质合成抑制剂放线菌酮(50μg/ml)用作阳性对照。在连续处理10分钟后，da3抑制蛋白质合成的效力略高于(s,s)-a3和(s,r)-a3，而在连续处理24小时后，所有三种化合物都表现出相似的效力(图 4a和4b)。相比之下，在短暂暴露然后冲洗到无化合物的培养基中后，在接下来的24小时内，暴露于da3 和(s,s)-a3而非(s,r)-a3的细胞中的蛋白质合成速率部分恢复(图4c)。这些结果与细胞增殖结果(图 3a-3c)一致并且证明了，与da3和(s,s)-a3相比，(s,r)-a3以持续的、抗冲洗的方式抑制细胞蛋白质合成。
[0810]
(s,r)-a3的体内抗癌活性
[0811]
接下来，我们使用间歇给药方案(qodx3，每隔一天，通过腹膜内注射每周3个剂量)测试了(s,r)-a3 在b细胞淋巴瘤的临床前小鼠模型中的作用。eμ-myc/+小鼠是一种充分表征的小鼠淋巴瘤模型，其在igh 增强子元件的转录控制下过表达myc。这些小鼠概括了伯基特淋巴瘤的遗传病变。将eμ-myc/+淋巴瘤细胞通过尾静脉注射到八周大的雄性c57bl/6j小鼠中。淋巴瘤细胞注射七天后，小鼠通过腹膜内注射 (qodx3，n＝5只小鼠/治疗组)随机接受媒剂或(s,r)-a3。如图5a-5c所示，用(s,r)-a3治疗可减少肿瘤生长并显著提高存活率(p＝0.0027)，而不会导致体重过度减轻(最大bw损失《8％)。
[0812]
实例5：化合物的表征
[0813]
脱氢甲基亮氨酸(dhml)的高效合成
[0814]
我们之前发现，用(s,r)-脱氢甲基亮氨酸(以下简称“dhml”)替换ternatin中的(s)-亮氨酸导致效力增加。因为我们最初的dhml甲酯的6步合成产率低，并且需要昂贵的手性助剂，所以我们开发了一种更有效的第二代合成方法，其适用于制备克级fmoc-dhml。
[0815]
丝氨酸衍生的有机锌试剂和烯丙基亲电子试剂之间的铜(i)促进的sn2'反应先前已被用于合成含有γ-立体中心的氨基酸。
12-13
这种方法很有吸引力，因为它从廉价的手性结构单元boc-(s)-丝氨酸-ome只需两步即可提供dhml(作为boc甲酯)使用先前报道的条件，其中有机锌试剂从boc-碘丙氨酸-ome 1原位生成，
12
sn2'与巴豆基氯2的反应略优于sn2通路，从而以12％的分离产率提供所需的boc-dhml-ome 3(图7a-7b，条目1)。广泛优化后，旨在提高sn2'对比sn2的选择性和转化率，我们通过使用50mol％cubr.dms 和2当量的巴豆基氯以43％的分离产率(1.6g)获得了boc-dhml-ome 3(图7a-7b，条目8)。当使用巴豆基溴
时，sn2通路变得占主导地位(图7a-7b，条目7)，这表明了离去基团在控制通路选择性中的关键作用。cubr.dms复合物的使用也很关键，因为其它铜(i)盐，包含cubr，有利于sn2通路或不导致反应(图 7a-7b，条目4-6)。在优化的反应条件下，sn2'的非对映选择性适中，但所需产物很容易通过硅胶色谱法纯化。boc至fmoc交换，随后酯水解，提供了fmoc-dhml 5(图7b)，如下所述将其掺入线性七肽中。
[0816]
通过改进的大环化策略合成ternatin-4、ss-a3和sr-a3
[0817]
之前采用固相途径合成ternatin的线性七肽前体，然后进行溶液相环化。9然而，该策略涉及n-me-ala7 的仲胺和leu1的羧酸之间的大环化(图8a，位点a)，我们发现其在羧基末端含有dhml的肽的情况下产量很低。
10
因此，我们试图使用ternatin相关的环肽6作为模型系统来鉴定替代性环化位点(图8a)。在固相上合成线性七肽前体，从树脂上脱保护和切割，并在溶液中环化。由于fmoc-β-oh-leu的树脂上样量不佳，我们未能评估b位点。令人欣慰的是，在c位点的环化以63％的总产率提供了6(包含固相线性七肽合成)，而在a位点的环化效率较低(46％的总产率)。通过在固相上合成线性七肽前体并在c位点处在溶液中环化，我们能够在3天内制备ternatin-4并且总产率为70％(27mg)，与我们之前的途径相比有显著改进(图8b)。最重要的是，通过结合受fmoc保护的(s,r)-和(s,s)-n-me-β-oh-leu，我们完成了sr-a3 (21mg，35％总产率)和ss-a3(5mg，21％总产率)的首次全合成。
[0818]
n-me-β-oh-leu立体特异性地赋予增加的细胞停留时间
[0819]
我们之前证明，ternatin-4的抗增殖作用在表达eef1a(a399v)点突变体的细胞中被消除。
10
eef1a
‑ꢀ
突变体细胞对sr-a3具有类似的抗性(ic
50
》》1μm)，这提供了eef1a是生理相关靶标的强有力的遗传证据(图9a)。与这种解释一致，将细胞用sr-a3处理24小时降低了蛋白质合成的速率，ic
50
为～20nm (图9b)，如通过可点击的嘌呤霉素掺入测定(o-炔丙基嘌呤霉素，opp)所测量的。
14
在这些条件下——在用opp脉冲1小时之前连续处理24小时——ternatin-4的作用与sr-a3相同，而ss-a3的效力略低。然而，当处理时间缩短至10分钟，然后用opp脉冲标记1小时(在环肽连续存在的情况下)，剂量反应曲线发生显著变化，使得ternatin-4的效力是sr-a3的约10倍，而ss-a3具有中等效力(图9c)。这些数据表明：(1)用n-me-β-oh-leu(sr-a3，ss-a3)替换n-me-leu(ternatin-4)会导致持续暴露条件下的效力降低(或无显著差异)，以及(2)sr-a3、ss-a3和ternatin-4的相对效力是时间依赖性的。后一种效应可能是由于细胞通透性和/或eef1a结合动力学的内在差异。
[0820]
药物-靶标停留时间不仅反映了内在的生化解离率，还反映了体内的再结合率和局部靶标密度，其已成为药物发现中的一个关键动力学参数。
15-16
为了测试细胞内的潜在差异停留时间，我们将hct116细胞用 100nm sr-a3、ss-a3或ternatin-4处理4小时，然后冲洗到无化合物的培养基中。在冲洗后的不同时间，用opp对细胞进行脉冲标记，持续1小时。尽管在用ternatin-4或ss-a3处理的细胞中蛋白质合成速率部分恢复(dmso对照水平的约30％，冲洗后24小时)，但细胞瞬时暴露于sr-a3会导致持续抑制(图10a)。为了确认用sr-a3观察到的延长作用持续时间，我们在72小时的冲洗期内评估了细胞增殖。引人注目的是，在用100nm sr-a3处理4小时后，细胞增殖几乎消失，然后进行严格的冲洗。相比之下，在短暂暴露于100nm ternatin-4或ss-a3后，细胞增殖率恢复到dmso对照水平的约50％。这些结果表明，连接到n-me-leu上的(r)-β-羟基赋予sr-a3优于ss-a3和ternatin-4的动力学优势，这反映在抗冲洗性和增加的细胞停留时间上。
[0821]
将5,000个hct116细胞接种在96孔板中的每孔100μl完全生长培养基中。在让细胞生长/粘附过夜后，将细胞用增加浓度的指定化合物处理24小时(每种条件下三个孔)。使用alamar blu测定法相对于dmso对照评估细胞活力，并确定ic
50
值并显示在下面的化合物活性表中。
[0822]
化合物活性表
[0823] hct116细胞中的ic50(nm)ternatin-41.4ssa33sra32.8why31796.3why401414.8
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应当理解，本文所描述的实例和实施例仅出于说明性目的，并且根据其进行的各
种修改或改变将启发本领域的技术人员并且将被包含在本技术的精神与权限范围内和所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的通过引用整体并入本文。