流变固体口服组合物的制作方法

1.流变固体口服组合物包含超过约80％的水并具有结晶剂，该结晶剂具有细长的纤维状晶习。其中该流变固体口服组合物表现出以下特性：足够的坚实度、低表面粘附、水相挤出、以及对口服活性剂配量至关重要的热稳定性。


背景技术：

2.公认的药物和营养食品递送方法是通过以药丸或胶囊形式使用口服给药(通常是固体)活性剂。然而，许多个体吞咽药丸时有困难。这可以归因于年龄、缺乏润滑流体、呕吐反射、药丸的大小、药丸在使用者喉咙中的潜在卡住、或药丸的整体味道。
3.为了解决许多人在吞咽药丸中的困难，已经进行了开发和采用药丸包封或涂覆材料的努力。在许多情况下，这些努力导致以胶囊和软胶囊形式制成的药丸，其具有平滑但干燥的外表面。这种表面干燥仍可导致药丸粘附到使用者口腔的部分或甚至喉咙或食道。克服此缺点的一个努力是施加涂层，所述涂层在与水分接触时降低药丸的粘附特性，然而，为了实现这一点，涂层“活化”所需的水分量和时间通常最小。在使用者的口腔中的此附加停留时间(通常药丸粘附到使用者舌头)可以导致质地和味道方面的不适。
4.大部分成人难以吞咽传统的药丸，从而产生更容易吞咽的替代“固体”剂型的需要。需要一种易于使用和吞咽的口服组合物，诸如本发明的那些，所述口服组合物具有低表面粘附(自润滑)、促进消耗和易于吞咽。


技术实现要素：

5.一种用于递送口服活性剂的流变固体口服组合物，该流变固体口服组合物包含：结晶剂，所述结晶剂包括含有约13至约20个碳原子的脂肪酸的盐；水相；以及口服活性剂。
6.一种用于递送口服活性剂的流变固体口服组合物，该流变固体口服组合物包含：结晶剂，所述结晶剂包括含有约13至约20个碳原子的脂肪酸的盐；水相；以及口服活性剂；其中所述流变固体口服组合物具有如通过坚实度测试方法测定的介于约0.1n至约50.0n之间的坚实度；如通过热稳定性测试方法测定的约40℃至约95℃的热稳定性；如通过水相挤出测试方法测定的介于约100j m-3至约8,000j m-3之间的液体挤出；并且其中所述口服活性剂是以下中的至少一个：抗酸剂、h2拮抗剂、质子泵抑制剂、麻醉剂、抗生素、抗胆碱能剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗病毒剂、减充血剂、缓和剂、祛痰剂、粘液溶解剂、疼痛缓解剂、睡眠剂或膳食补充剂。
附图说明
7.虽然说明书以特别指出并清楚地要求保护被视为本公开的主题的权利要求书结束，但是据信，通过以下描述结合附图可更充分地理解本公开。为了更清晰地示出其他元件，可能已通过省略所选元件简化了这些图形中的一些。在某些图中对元件的此类省略未必指示在任一示例性实施方案中存在或不存在特定元件，除非在对应的文字说明中可明确
地描述确实如此。附图均未按比例绘制。
8.图1：x射线衍射图
9.图2：互锁网状物的sem
10.图3：十六烷酸钠和对乙酰氨基酚的本发明相图
11.图4：十六烷酸钠和苯海拉明的本发明相图
具体实施方式
12.本发明提供了一种含有结晶网状物的流变固体口服组合物。结晶网状物(“网状物”)包含纤维状结晶颗粒(由结晶剂形成)的相对刚性、三维、互锁的结晶骨架，其具有包含水溶液和一种或多种口服活性剂的空隙或开口。该网状物提供自支撑结构，使得流变固体口服组合物在搁置在表面上时可以“自立”。流变固体口服组合物具有低表面粘附和低摩擦系数的表面，使得组合物在压缩时可以在压缩时滑动，静摩擦系数优选地小于约0.50，更优选地小于约0.30并且最优选地小于0.10，并且动摩擦系数优选地小于约0.50，更优选地小于约0.30并且最优选地小于0.10。此外，如果在临界应力以上压缩，则该网状物允许流变固体口服组合物挤出被截留的水相，以及口服活性剂。本发明的流变固体口服组合物包含结晶剂、水相以及至少一种口服活性剂。
13.在固体药丸上呈药丸或涂层形式的流变学固体口服组合物是自润滑的，从而便于消耗和易于吞咽。在另一方面，流变固体口服组合物可以实现易于咀嚼的剂型，其中液体被挤出为液体以供随后摄入。在又一方面，流变固体口服组合物可实现某些成分的快速口服溶解和口腔递送/粘膜吸收。在一些情况下，经口腔递送可以是/优选的，因为那些成分可因正常胃和肠道过程而变得不可用。
14.令人惊讶的是，可以制备表现出足够坚实度、水相挤出和热稳定性的流变固体口服组合物。不受理论的束缚，据信存在于高水组合物(例如，高于约80％)中的羧酸钠和正确的链长度纯度可以形成细长的纤维状晶习。这些晶体形成网状结构，即使在非常低的浓度下也能得到流变固体口服组合物。坚实度可通过小心地调节结晶剂的浓度和链长分布来实现。水相挤出可以由这些流变固体结构通过在屈服行为之上压缩来实现，所述屈服行为破坏网状结构，从而允许水和溶解或悬浮的活性物质从组合物中流出。本领域的技术人员将其视为网状结构的塑性变形。这与其他胶凝剂如明胶形成对照，所述胶凝剂可以在极高水浓度下配制，但不在压缩下挤出水。热稳定性可通过确保适当的链长和链长分布以确保网状物在加热至高于40℃之前不溶解来实现。这是与消费产品的货架期和供应链相关的重要特性。氯化钠的添加可用于增加组合物的热稳定性，但应当正确添加以确保网状物的正确形成。这些被发现的设计要素与用高度可溶的胶凝剂制备的实际上热稳定的组合物形成对比。最后，此类流变固体口服组合物通过使混合物逐渐冷却来制备，这与快速冷冻或其他机械侵入方法形成对比。不受理论的束缚，被动方法允许形成非常大且有效的纤维晶体，而不是将它们破碎成较小且不那么有效的晶体。
15.结晶剂
16.在本发明中，流变固体口服组合物的网状物包含由结晶剂形成的纤维状结晶颗粒；其中如本文所用的“结晶剂”包括具有较短链长(约c13至约c20或约c13至约c18或约c13至约c16或约c13至约c14)的脂肪酸的钠盐，诸如棕榈酸钠(c16)。结晶剂的商业来源通常包
含复杂的分子混合物，这些分子通常具有介于c10至c22之间的链长。流变固体口服组合物最好使用结晶剂链长的“窄共混物”或分布来实现，进一步最好使用不存在非常短的链长(c12或更短)和脂肪酸钠盐的链上可测量的量的不饱和基团的共混物来实现，并且最好使用介于c13至c20之间的单链长结合受控结晶加工来实现。因此，流变固体口服组合物在链长分布的共混物优选大于约po》0.3、更优选地约po》0.5、更优选地约po》0.6、更优选地约po》0.7并且最优选地约po》0.8时最佳地实现，如通过共混物测试方法所测定。po描述了结晶剂的最佳链长分子的总重量分数与结晶剂分子的总重量。本领域的技术人员认识到，结晶颗粒在粉末x射线衍射测量中在介于0.25度
–
60度2θ之间表现出尖锐的散射峰。这与其中这些物质用作胶凝剂的组合物形成鲜明对比，所述组合物显示出由缺乏长程有序的结晶固体的不良形成的固体产生的宽无定形散射峰(图1)。
17.流变固体口服组合物包含大于约80％的水，并且由主要为单链长的互锁纤维状结晶颗粒的网状物“结构化”，如上所述，参见(图2)。术语“纤维状结晶颗粒”是指其中颗粒在其最长轴方向上的长度是颗粒在任何正交方向上的长度的10倍的颗粒。纤维状结晶颗粒在极低浓度(约0.5重量％)下制备网状物，其形成仅在最小施加应力下产生的固体，即流变固体。水相主要存在于网状物的开放空间中。在制备这些组合物时，使用热将结晶剂溶解于水相中。随着混合物冷却数分钟至数小时，纤维状结晶颗粒形成网状物。
18.此类组合物表现出用于制备用于预想应用的有效消费产品的三种特性：
19.水相挤出
20.水相挤出对于本发明中的消费者应用是重要的特性，以每单位体积挤出水的功表示，其中优选的组合物介于300j m-3和约9,000j m-3之间，更优选地介于1,000j m-3和约8,000j m-3之间，更优选地介于2,000j m-3和约7,000j m-3之间，并且最优选地介于2,500j m-3和约6,000j m-3之间，如通过水相挤出测试方法所测定。这些限制允许可行的产品组合物，例如，提供基于蒸发和/或感觉的冷却，并且当组合物被消耗时易于吞咽。这些工作极限与压缩时不挤出水相的组合物(诸如明胶)形成对比。因此，令人惊讶的是，可以用这些在压缩下挤出水相的物质制备高水组合物。不受理论的束缚，据信这是在施加足够应力的过程中破裂的结晶材料网络的结果，即，在释放压缩时释放水相而没有吸收。
21.坚实度
22.在形成结构化流变固体口服组合物时，坚实度对于消费者应用应当是适宜的，优选的实施方案介于约0.5n至约25.0n之间，更优选地介于1.0n至约20.0n之间，更优选地介于3.0n至约15.0n之间，并且最优选地介于5.0n和约10.0n之间。这些坚实度值允许可行的产品组合物，所述产品组合物在搁置在表面上时可保持其形状，并且因此可用作流变固体棒状物以提供接触干燥但推动润湿的特性。所述坚实度值比条皂和除臭剂显著更软，所述条皂和除臭剂超过这些值。因此，令人惊讶的是，可以制成高水组合物，其保持作为具有介于约0.25重量％至约10重量％之间的结晶剂、更优选地介于约0.5重量％至约7重量％之间的结晶剂、并且最优选地介于约1重量％至约5重量％之间的结晶剂的流变固体口服组合物。不受理论的束缚，据信这是结晶剂材料形成提供足够坚实度的互锁网状物的结果。
23.热稳定性
24.热稳定性用于确保结构化流变固体口服组合物可按预期通过供应链递送至消费者，优选地具有高于约40℃、更优选地高于约45℃、并且最优选地高于约50℃的热稳定性，
如通过热稳定性测试方法所测定。制成具有可接受的热稳定性的组合物是困难的，因为它可能随结晶剂和可溶性活性剂的浓度不可预测地变化。不受理论的束缚，热稳定性起因于结晶剂在水相中的不溶性。相反，热不稳定性被认为起因于构成网状物的结晶剂的完全溶解。
25.链长共混物
26.有效链长的共混物允许在流变固体口服组合物中形成有效的网状微结构。事实上，结晶剂的特别(或知情选择)通常得到液体或非常软的组合物。结晶剂可包含羧酸钠分子的混合物，其中每个分子具有特定的链长。例如，硬脂酸钠具有18的链长，油酸钠具有18:1的链长(其中1反映链中的双键)，棕榈酸钠具有16的链长，等等。结晶剂中每种链长的链长分布或定量重量分数可通过共混物测试方法测定，如下所述。结晶剂的商业来源通常包含复杂的分子混合物，通常具有介于10至22之间的链长。
27.本发明的流变固体口服组合物具有优选链长共混物，如通过共混物测试方法测定的“最佳纯度”(po)和“单一纯度”(ps)所述。羧酸钠结晶剂可具有介于13至22个碳之间的“最佳链长”，并且可单独使用或组合使用以形成满足流变固体口服组合物的所有三个性能标准的网状结构。不受理论的束缚，据信这些链长分子(13至22)具有高溶解温度(例如克拉夫特温度)并且可以有效地装填到晶体中。羧酸钠结晶剂可具有“不合适的链长”，诸如结晶剂具有10、12、18:1和18:2的羧酸钠分子链长(以及较短或其他不饱和的链长)。当单独地或以与“最佳链长”分子的一些组合存在于组合物中时，它们不形成满足所需性能标准的流变固体口服组合物。因此，本发明组合物要求结晶剂分子的适当共混物，以确保流变固体口服组合物的适当特性。po描述了结晶剂的最佳链长分子的总重量分数与结晶剂分子的总重量，即，优选地po》0.4，更优选地po》0.6，更优选地po》0.8，并且最优选地po》0.90。ps描述了结晶剂中最常见链长分子的总重量分数与结晶剂的总重量，即，优选地ps》0.5，更优选地ps》0.6，更优选地ps》0.7，更优选地ps》0.9。
28.水相
29.流变固体口服组合物可包含含水载体。所用的含水载体可为蒸馏水、去离子水或自来水。水可以任何量存在，以使流变固体口服组合物成为水溶液。水可以按流变固体口服组合物的重量计约80重量％至99.5重量％、另选地约90重量％至约99.5重量％、另选地约92重量％至约99.5重量％、另选地约95重量％的量存在。还可使用包含少量低分子量一元醇(例如，乙醇、甲醇和异丙醇)或多元醇(诸如乙二醇和丙二醇)的水。然而，挥发性低分子量一元醇诸如乙醇和/或异丙醇应当受到限制，因为这些挥发性有机化合物将导致易燃性问题和环境污染问题。如果少量低分子量一元醇存在于流变固体口服组合物中(由于添加这些醇用于溶解风味剂或一些防腐剂的稳定剂)，则一元醇的含量按流变固体口服组合物的重量计可为约1重量％至约5重量％，另选地小于约6重量％，另选地小于约3重量％，另选地小于约1重量％。
30.然而，其他组分可以任选地与低分子量一元醇一起溶解于水中以形成水相。这些组分组合在一起被称为可溶性活性剂。此类可溶性活性剂包括但不限于：催化剂、活化剂、过氧化物、酶、抗微生物剂、防腐剂、氯化钠、表面活性剂、多元醇和水溶性抗酸剂、h2拮抗剂、质子泵抑制剂、麻醉剂、抗生素、抗胆碱能剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗病毒剂、减充血剂、缓和剂、祛痰剂、粘液溶解剂、疼痛缓解剂、睡眠剂、益生菌、维生素、矿物质或膳食补充剂。可
以将结晶剂和不溶性活性剂分散在水相中，所述不溶性活性剂包括水不溶性水溶性抗酸剂、h2拮抗剂、质子泵抑制剂、麻醉剂、抗生素、抗胆碱能剂、抗组胺剂、镇咳剂、抗病毒剂、减充血剂、缓和剂、祛痰剂、粘液溶解剂、疼痛缓解剂、睡眠剂、益生菌、维生素、矿物质或膳食补充剂。
31.防腐剂
32.在实施方案中，可溶性活性剂可包括防腐剂。防腐剂可以足以防止腐败或防止无意中添加的微生物在特定时间段内生长的量存在，但不足以有助于流变固体口服组合物的气味中和性能。换言之，防腐剂不用作抗微生物化合物以杀死其上沉积有流变固体口服组合物的表面上的微生物。相反，其用于防止流变固体口服组合物的腐败，以延长流变固体口服组合物的货架期。
33.以下是可以用于流变固体口服组合物的防腐剂的非限制性示例：印楝油、盐(氯化钠)、柠檬和蜂蜜、苯甲酸盐诸如苯甲酸钠、山梨酸盐、丙酸盐和亚硝酸盐或它们的组合。
34.溶剂
35.所述组合物可含溶剂。溶剂的非限制性示例可包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200以及它们的混合物。在一个示例中，组合物包含约0.5％至约15％的溶剂，在另一个示例中约1.0％至约10％的溶剂，并且在另一个示例中约1.0％至约8.0％的溶剂，并且在另一个示例中约1％的溶剂至约5％的溶剂。
36.氯化钠(和其他钠盐)是水相的特别有用的添加剂以调节组合物的热稳定性，但必须特别小心地添加到组合物中(实施例3)。不受理论的束缚，氯化钠被认为“盐析”本发明的结晶剂，从而降低其溶解度。这具有提高流变固体口服组合物的热稳定性温度的效果，如通过热稳定性测试方法所测量。例如，最佳链长的结晶剂在添加氯化钠后可具有提高多达15℃的热稳定性温度。这是特别有价值的，因为在不存在氯化钠的情况下，向水相中添加其他成分通常会降低热稳定性温度。令人惊讶的是，添加氯化钠可在流变固体口服组合物的制备中导致不利影响。在大多数制备方法中，优选的是在冷却以形成网状物之前将氯化钠添加热结晶剂水相中。然而，添加过多可能导致结晶剂和不能接受的组合物的“凝块”。氯化钠也可以在形成网状物之后添加，以提供在较高水平下提高热稳定性温度而不凝块的有益效果。最后，虽然热稳定性温度随着氯化钠的添加而提高，但其他非钠盐的添加也会改变由结晶剂形成的晶体的纤维性质，以形成不是流变固体的片或片状晶体。
37.风味剂、甜味剂、颜色剂(colors)和凉爽剂
38.以下类别的化合物可以用于流变固体口服组合物中以改善流变固体口服组合物的外观、风味和/或感官体验。
39.风味剂
40.us 10,322,144公开了风味剂的非限制性示例，其可包括天然风味剂、人工风味剂、人工提取物、天然提取物、以及它们的组合。非限制性示例可包括香草、蜂蜜、柠檬、柠檬蜂蜜、樱桃香草、桃、蜜姜、洋甘菊、樱桃、樱桃奶油、薄荷、香草薄荷、黑浆果、黑莓、树莓、胡椒薄荷、留兰香、蜂蜜桃、巴西莓、越橘、蜂蜜越橘、热带水果、火龙果、雪果、红干薄荷、石榴、黑加仑、草莓、柠檬、酸橙、桃姜、橙、橙奶油、奶油冰棒、杏、茴香、姜、榴莲、杨桃、蓝莓、果酒、柠檬草、洋甘菊柠檬草、薰衣草、香蕉、草莓香蕉、葡萄、紫蓝莓、柠檬莱姆、咖啡、浓缩咖啡、卡布奇诺、蜂蜜、冬青薄荷、泡泡糖、酸蜂蜜柠檬、酸柠檬、酸樱桃、绿苹果、波西莓、红莓、草
莓大黄、柿子、绿茶、黑茶、红茶、白茶、蜂蜜酸橙、樱桃酸橙、苹果、橘子、葡萄柚、猕猴桃、梨、香草精、乙基香兰素、麦芽醇、乙基麦芽醇、南瓜、胡萝卜饼、白巧克力树莓、巧克力、白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力、巧克力棉花软糖、苹果派、肉桂、榛子、杏仁、奶油、法式焦糖布丁、焦糖、焦糖坚果、黄油、太妃糖、焦糖太妃糖、芦荟、威士忌、朗姆、可可、甘草、菠萝、番石榴、甜瓜、西瓜、接骨木莓、口腔清爽剂、树莓奶油、桃芒果、热带植物、冷莓、柠檬冰、花蜜、辛辣花蜜、热带芒果、苹果黄油、花生酱、橘子、橘子酸橙、棉花软糖、棉花糖、苹果汁、橙子巧克力、柠檬醛、苯甲地那铵、乙基麦芽酚、苹果酸、薄荷醇、以及它们的组合。
41.甜味剂
42.以下甜味剂公开于us6391886中，甜味剂可以选自：糖精钠或1,2-苯并异噻唑-3(2h)-酮1,1-二氧化物(可作为从the nutrasweet company获得)、安赛蜜钾或6-甲基-1,2,3-氧噁嗪-4(3h)-15酮2,2-二氧化物(可作为从nutrinova company获得)、三氯蔗糖或1',4,6'-三氯-半乳蔗糖(可作为从mcneil specialty products company获得)、阿斯巴甜或n-l-α-天冬氨酰-l-苯丙氨酸1-甲基酯(可作为或20从the nutrasweet company获得)、甘草酸单铵、新橙皮苷二氢查尔酮(nhdc)、索马甜(从热带植物西非竹竽(thaumatocous danielli)的果实中提取的碱性蛋白质，可作为从the talin food company获得)、或它们的组合。
43.凉爽剂
44.如us6391886中所公开的，凉爽剂可以选自但不限于：薄荷醇、羧酰胺类别，优选地n-乙基-对薄荷烷-3-羧酰胺和n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，它们可分别作为ws-3和ws-23从millennium specialty chemicals获得；1-薄荷酮/d-异薄荷酮甘油缩酮和乳酸薄荷酯，它们可分别作为mga和从haarmann and reimer获得；3-1-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇(可作为从takasago perfumery co.,tokyo,japan获得)、乙酰乙酸薄荷酯(可作为从noville获得)、琥珀酸单薄荷酯(可作为从mane获得、以及作为从haarmann and reimer获得、以及作为coolant 3、coolant 4和coolant 5从international flavors&fragrances获得)。
45.颜色剂
46.如us 9,421,171中所描述的，着色剂可以是天然或合成的染料和颜料，它们选自但不限于：有机染料及其色淀、氧化铁颜料、二氧化钛、滑石、花青苷、胭脂红、核黄素、以及它们的混合物。在一个示例中，固体剂型不包含合成染料或合成颜料。
47.口服活性剂(活性物质)
48.流变固体口服组合物可用于递送以下类别的口服活性剂(活性物质)：
49.口服活性剂是在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理学活性或其他直接作用，或者影响人或动物身体的结构或任何功能的任何组分。
50.口服活性剂可包括许多成分/化合物，并且可以作为处方、非处方药(otc)或膳食补充剂产品用于各种条件。在一些组合物中，天然/植物成分可以被认为是主要口服活性剂或除了口服活性剂之外使用。以下是口服活性剂的非限制性示例，并且将包括药学上可接受的盐、代谢物、以及它们的组合。
51.抗酸剂和胃肠道治疗剂，包括h2拮抗剂和质子泵抑制剂：
52.存在于抗酸产品中的活性物质的非限制性示例包括藻酸和藻酸盐、氢氧化铝、碱式水杨酸铋、碳酸钙、法莫替丁、碳酸镁、氢氧化镁、三硅酸镁、洛哌丁胺、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、二甲基硅油、以及它们的组合。
53.麻醉剂
54.麻醉剂的非限制性示例可包括苯酚、薄荷醇、盐酸达克罗宁、苯佐卡因、利多卡因、己基间苯二酚、以及它们的组合。
55.抗生素
56.如us9421171中所公开的，抗生素的非限制性示例包括硝基咪唑抗生素、四环素、基于青霉素的抗生素诸如阿莫西林、头孢菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、4-喹诺酮、氟喹诺酮、利福霉素、大环内酯物、呋喃妥因、以及它们的组合。
57.抗胆碱能剂
58.抗胆碱能剂的非限制性示例可包括异丙托铵、氯苯那敏、溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯马斯汀、苯丙烯啶、以及它们的组合。
59.抗组胺剂
60.抗组胺剂的非限制性示例可包括氯苯那敏、地氯雷他定、左西替利嗪、苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、苯丙烯啶、氯马斯汀、非尼拉敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、氨来呫诺、烷基胺衍生物、可玛林、阿伐斯汀、异丁司特、巴米品、酪洛芬、奈多罗米、奥马珠单抗、二甲茚定、奥沙米特、哌罗来斯、10吡咯他敏、喷替吉肽、西那利定、哌香豆司特、托普帕敏、雷马曲班、瑞吡司特、甲磺司特氨烷基醚、他扎司特、溴苯海拉明、曲尼司特、卡比沙明、曲呫诺、氯苯沙明、二苯拉林、恩布拉敏、对甲基苯海拉明、莫沙斯丁、邻甲苯海明、苯托沙敏、司他斯汀、乙二胺衍生物、氯吡拉敏、氯森、美沙吡林、新安特甘、他拉斯汀、西尼二胺、盐酸松齐拉敏15、曲吡那敏、哌嗪、氯环利嗪、氯西尼嗪、高氯环嗪、羟嗪、三环素、吩噻嗪、美喹他嗪、普鲁米近、甲基硫酸噻嗪铵、阿扎他定、赛庚啶、地普托品、异西喷地、奥洛他定、卢帕他定、安他唑啉、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、克立咪唑、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、美海屈林、咪唑斯汀、苯茚胺、特非那定、曲托喹啉、以及它们的组合。
61.镇咳剂
62.镇咳剂(即咳嗽抑制剂)的非限制性示例可包括右美沙芬、薄荷醇、可待因、氯苯达诺、左羟丙哌嗪、以及它们的组合。
63.抗病毒剂
64.抗病毒剂的非限制性示例可包括金刚烷胺、金刚烷乙胺、普来可那利、扎那米韦、奥司他韦、以及它们的组合。
65.减充血剂
66.减充血剂的非限制性示例可包括伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、去氧肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、苯丙醇胺、萘甲唑林、1-去氧麻黄碱、麻黄碱、丙己君、以及它们的组合；
67.缓和剂
68.缓和剂的非限制性示例可包括甘油、蜂蜜、果胶、明胶、榆树皮、液体糖、甘草甜素
(甘草糖)、以及它们的组合。
69.祛痰剂
70.祛痰剂的非限制性示例可包括愈创甘油醚、氨溴索、溴己新、以及它们的组合。
71.粘液溶解剂
72.如us9421171中所公开的，粘液溶解剂的非限制性示例可包括氨溴索、n-乙酰半胱氨酸、溴己新、以及它们的组合。
73.疼痛缓解剂
74.疼痛缓解剂的非限制性示例可包括对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、阿司匹林、以及它们的组合，以及处方镇痛药，其非限制性示例包括propyxhene hci、可待因、哌替啶、以及它们的组合。
75.睡眠剂
76.睡眠活性物质的非限制性示例包括：唑吡坦艾司唑仑、右佐匹克隆、苏沃雷生、仲丁巴比妥、氟西泮和夸西泮。
77.膳食补充剂(通常称为维生素-矿物质-补充剂(vms))
78.美国法律将膳食补充剂定义为由含有“膳食成分”的口服获取的产品。膳食成分包括维生素、矿物质、氨基酸和草本植物或植物，以及可用于补充膳食的其他物质。膳食补充剂为许多形式，包括片剂、胶囊、粉末、能量棒和液体。这些产品可以在整个美国以及互联网中获得。它们被标记为膳食补充剂，并且包括其他维生素和矿物质产品“植物”或草本植物产品——这些为许多形式，并且可包括植物材料、海藻、宏观真菌、或这些材料的组合。氨基酸产品—氨基酸被称为蛋白质的构建块并且在代谢中起作用。
79.酶补充剂—酶是加速生物化学反应的复杂蛋白质。
80.膳食补充剂成分或有益区域
81.过敏补充剂成分
82.用于过敏的天然或植物成分的非限制性示例包括维生素c、蜂斗菜、菠萝蛋白酶、益生菌(形成芽孢型和非芽孢型)；和檞皮素。
83.抗氧化剂补充剂成分
84.抗氧化剂的非限制性示例包括：维生素c和e、硒和类胡萝卜素，诸如β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素和玉米黄质。
85.消化健康/胃肠道成分，包括膳食纤维
86.市售用于消化或胃肠道支持的天然或植物成分的非限制性示例包括：苹果醋、甘草、姜、洋甘菊、棉花糖、榆树、乳香树、芦荟、薄荷油、膳食纤维诸如洋车前子壳、菊粉、纤维素、瓜尔胶、果胶、刺槐豆胶、羟基丙甲基纤维素、混合植物细胞壁纤维、阿拉伯木聚糖、藻酸酯、低聚半乳糖、聚葡萄糖、抗性麦芽糊精/糊精、葡甘露聚糖、益生元、益生菌、各种酶、或它们的组合。
87.酶
88.作为膳食补充剂的酶的非限制性示例包括：菠萝蛋白酶、番木瓜、乳糖酶、淀粉酶、胰酶、脂肪酶和胃蛋白酶。
89.免疫剂
90.涉及支持免疫的成分的非限制性示例包括：南非醉茄、接骨木莓、零陵香、辣木和
姜黄、益生菌(包括发酵物，诸如)或它们的组合。
91.代谢剂
92.市售成分的非限制性示例包括：α-硫辛酸、苹果醋、肌肉素、铬、藤黄、葡甘露聚糖、镁、ω-3脂肪酸、维生素c和d以及肉桂。
93.维生素和矿物质
94.在膳食补充剂中出现的维生素矿物质的非限制性示例包括：钙、镁、硒、铬、锌、铜、铁、碘、磷、钾、钠；维生素a、b1、b2、b5、b6、b7、b9、b12、c、d和e。
95.神经剂(neurologics)
96.市售用于神经健康的成分的非限制性示例包括：α硫辛酸、必需脂肪酸、钙、镁、复合维生素b、卵磷脂、牛磺酸和洋甘菊。
97.疼痛减轻剂
98.非限制性示例包括：熏衣草、迷迭香、辣椒素、胡椒薄荷、尤加利、姜、小白菊和姜黄。
99.睡眠剂
100.市售作为改善睡眠方式的天然或植物成分的非限制性示例包括：洋甘菊、熏衣草、柠檬香草和褪黑素。
101.应激剂
102.市售用于管理应激的成分的非限制性示例包括：南非醉茄、l-茶氨酸、复合物维生素b、红景天、褪黑素、甘氨酸和卡瓦胡椒。
103.益生元
104.益生元已被定义为不可消化的食物成分，其通过选择性刺激结肠中的一种或有限数量的细菌的生长和/或活性来有利地影响宿主。
105.益生元的非限制性示例包括：菊粉、低聚果糖(fos)和低聚半乳糖(gos)、以及它们的组合。
106.益生菌
107.益生菌是活的微生物，其旨在当消耗或施加到身体时具有健康有益效果。它们可以存在于酸奶和其他发酵食品、膳食补充剂和美容产品中。
108.益生菌可含有多种微生物。最常见的是属于称为乳杆菌(lactobacillus)和双歧杆菌(bifidobacterium)的组的细菌。其他细菌也可以用作益生菌，并且酵母诸如酵母菌属(saccharomyces)也可如此。
109.不同类型的益生菌可具有不同的效果。例如，如果特定种类的乳杆菌有助于预防疾病，但不一定意味着另一种类的乳杆菌或任何双歧杆菌益生菌将做相同的事情。
110.存在市售用于多种健康有益效果的大量益生菌。市售益生菌的非限制性示例包括：短双歧杆菌(bifidobacterium breve)、长双歧杆菌(bifidobacterim longum)35624、乳酸双歧杆菌(bifidobacerium lactis)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)、罗伊氏乳杆菌(lactobacillus reuteri)、加氏乳杆菌(lactobacilus gasseri)、布拉氏酵母菌(saccharomyces boulardii)、酿酒酵母菌(saccharomyces cerevisiae)、或它们的组合。
111.流变固体口服组合物特性
112.稳定性温度
113.如本文所用，稳定性温度是大多数或所有结晶剂完全溶解于水相中使得组合物不再表现出稳定的固体结构并且可被认为是液体的温度。在本发明的实施方案中，稳定性温度范围可为约40℃至约95℃、约40℃至约90℃、约50℃至约80℃或约60℃至约70℃，因为这些温度在供应链中是典型的。稳定性温度可使用如下所述的热稳定性测试方法测定。
114.坚实度
115.根据预期应用，还可以考虑组合物的坚实度。组合物的坚实度可以例如以牛顿力表示。例如，包含1重量％-3重量％结晶剂的本发明组合物可以药丸的形式给出约4至约12n的值。显而易见的是，根据本发明实施方案的组合物的坚实度可以例如使得该组合物有利地是自支撑的并且可以在施加低至中等的力时，例如在与表面接触时释放液体和/或活性物质。本发明的组合物也可以是透明的或澄清的，包括例如不含颜料的组合物。优选的坚实度介于约0.1n至约50.0n之间，更优选地介于约0.5n至约40.0n之间，更优选地介于约1.0n至约30.0n之间，并且最优选地介于约2.5n至约15.0n之间。坚实度可使用坚实度测试方法测量，如下所述。
116.水相挤出
117.根据预期应用，例如流变固体口服组合物的咀嚼形式，还可以考虑组合物的水相挤出。这是从组合物中挤出水相时每单位体积所需的功的量的量度，值越大意味着挤出液体越困难。例如，当将组合物施用于皮肤时，低值可能是优选的。例如，当将组合物施用于需要“接触干燥但擦拭润湿”特性的基底时，高值可能是优选的。优选的值介于约100j m-3至约8,000j m-3之间，更优选地介于约1,000j m-3至约7,000j m-3之间，并且最优选地介于约2,000j m-3至约5,000j m-3之间。液体挤出可使用水相挤出测试方法测量，如本文所述。
118.坚实度测试方法
119.在测试前和测试期间，所有样品和过程均保持在室温(25
±
3℃)处，注意确保很少或没有水损失。
120.所有测量均使用配备有标准45
°
角穿透锥工具(texture technology corp.，部件编号ta-15)的ta-xt2质构分析仪(texture technology corporation,scarsdale,n.y.,u.s.a.)进行。
121.为了操作ta-xt2质构分析仪，将工具连接到探头承载臂上，并用低绒擦拭物清洁。样品被定位并牢固地保持，使得工具将接触样品的代表性区域。将工具重置为高于产品样品约1cm。
122.重新定位样品，使得工具将接触样品的第二代表性区域。通过以2mm/秒的速率将工具精确地移动10mm进入样品来进行运行。可按下质构分析仪上的“运行”按钮来执行测量。在样品的另一个代表性区域上，在距先前测量足够的距离(它们不会影响第二次运行)处，通过相同的过程进行第二次运行。在样品的另一个代表性区域上，在距先前测量足够的距离(它们不会影响第三次运行)处，通过相同的过程进行第三次运行。
123.坚实度测试方法的结果在示例中全部以行名称“坚实度”输入。一般来讲，数值以如上所述的三次测量的最大值的平均值返回，以下两种情况中的任一情况除外：
124.1)组合物不形成均匀的流变固体(例如完全或部分液体)，返回
[0125]“nm1”的值；
[0126]
2)以及，组合物在制备期间凝块，返回“nm2”的值。
[0127]
热稳定性测试方法
[0128]
测试前，所有样品和过程均保持在室温(25
±
3℃)处。
[0129]
在样品上的代表性区域处分两步进行采样。首先，用实验室擦拭物清洁刮刀，并从该区域处的样品顶部取出并丢弃少量样品，以制成约5mm深的小方孔。其次，用洁净的实验室擦拭物再次清洁刮刀，并从方孔收集少量样品并装入dsc盘中。
[0130]
将样品装入dsc盘中。所有测量均在高容量不锈钢盘组(ta部件编号900825.902)中进行。在mettler toledo mt5分析微量天平(或等同物；mettler toledo,llc.,columbus,oh)上对盘、盖和衬垫进行称量并去皮。根据制造商的说明书，将样品装入盘中，目标重量为20mg(+/-10mg)，注意确保样品与盘的底部接触。然后用ta高容量模具组(ta部件编号901608.905)密封盘。测量最终组件以获得样品重量。
[0131]
根据制造商说明书将样品装入ta q series dsc(ta instruments,new castle,de)中。dsc程序使用以下设置：1)在25℃处平衡；2)标记周期1的结束；3)以1.00℃/min斜升至90.00℃；4)标记周期3的结束；然后5)方法的结束；点击运行。
[0132]
温度稳定性测试方法的结果在示例中全部以行名称“温度”输入。一般来讲，如上所述返回数值，以下两种情况中的任一情况除外：
[0133]
1)组合物不形成均匀的流变固体(例如完全或部分液体)并且不适合测量，返回“nm3”的值；
[0134]
2)以及，组合物在制备期间凝块并且不适合测量，返回“nm4”的值。
[0135]
水相挤出测试方法
[0136]
测试前，所有样品和过程均保持在室温25℃(
±
3℃)处。
[0137]
利用ta discovery hr-2混合流变仪(ta instruments,new castle,de)和附带的trios软件3.2.0.3877版或等同物进行确定水相挤出的测量。该仪器配备有dhr固定单元(ta instrument)和50mm平钢板(ta instrument)。根据制造商的建议进行校准，特别注意测量dhr固定单元的底部，以确保将其确定为gap＝0。
[0138]
根据实施例过程制备样品。重要的是在speed mixer容器(flak-tech，max 60半透明杯，目录号501 222t)中制备样品，使得样品的直径与hr-2固定单元的直径匹配。通过在容器的边缘与样品之间运行薄刮刀，将样品从容器中释放出来。将容器轻轻翻转并放置在平坦表面上。向翻转的容器底部的中心轻轻地施加力，直到样品释放并轻轻地滑出容器。将样品小心地放置在dhr固定单元的中心环中。小心确保样品在整个过程中不变形和再成形。样品的直径应略小于环的内径。这确保在后面的步骤中施加到样品上的力不会使样品的圆柱形状显著变形，而是允许水相通过样品的底部逸出。这还确保用于实验的样品的高度的任何变化等于在测试期间挤出的水相的量。在测量结束时，应通过在与固定单元连接的流出管中寻找水相来确认通过测量确实从样品中挤出水相。如果未观察到水相，则认为样品不挤出水相并且不具有创造性。
[0139]
如下设置仪器设置。选择轴向测试几何结构。然后，设置“几何结构”选项：直径＝50mm；间隙＝45000um；装载间隙＝45000um；修整间隙偏移＝50um；材料＝“钢”；环境系统＝“珀尔帖板”。设定“过程”选项：温度＝25℃；吸收时间＝0秒；持续时间＝2000秒；马达方向＝“压缩”；恒定线性速率＝2um sec-1；最大间隙变化＝0um；扭矩＝0un
·
m；数据采集＝每5
秒“保存图像”。
[0140]
在样品表面的约1000um内手动移动钢工具，注意工具不接触表面。在“几何结构”选项中，将间隙重置为该距离。
[0141]
开始运行。
[0142]
数据以两个曲线表示：
[0143]
1)曲线1：左y轴上的轴向力(n)和x轴上的步长时间(s)；
[0144]
2)曲线2：右y轴上的间隙(um)和x轴上的步长时间(s)。
[0145]
接触时间-t(接触)由曲线1获得。t(接触)被定义为工具接触样品顶部的时间。t(接触)是当第一轴向力数据点超过0.05n时的步长时间。
[0146]
样品厚度-l是在接触时间处的间隙距离，并且以米为单位表示。
[0147]
压缩时间-t(压缩)是间隙为0.85*l或样品的15％的步长时间。
[0148]
从结构中挤出水相所需的功是图1中t(接触)和t(压缩)之间的轴向力曲线下的面积乘以恒定线性速率，或通过除以挤出流体的总体积来归一化的2e-6m s-1，并且以焦耳每立方米(j m-3)为单位表示。
[0149]
水相挤出测试方法的结果在示例中全部以行名称“ap挤出”输入。一般来讲，如所述返回作为至少两个值的平均值的数值，以下三种情况中的任一情况除外：
[0150]
1)组合物不形成均匀的流变固体(例如完全或部分液体)并且不适合测量，返回“nm5”的值；
[0151]
2)组合物在制备期间凝块并且不适合测量，返回“nm6”的值；
[0152]
3)组合物是流变固体，但是太软而不能有效地装入装置中，返回“nm7”的值；
[0153]
4)组合物太硬，使得在15％压缩之前力超过50n，返回“nm8”的值；
[0154]
共混物测试方法
[0155]
测试前，所有样品和过程均保持在室温25℃(
±
3℃)处。
[0156]
通过将4mg(+/-1mg)3％脂肪酸水溶液称量到具有ptfe隔膜的闪烁小瓶中，然后添加2ml乙醇acs级或等同物，从而制备样品。然后将盖子置于小瓶上并混合样品，直到样品均匀。然后将小瓶放置在70℃烘箱中，除去盖子以蒸发乙醇(和水)，之后使其冷却至室温。
[0157]
使用移液器将2ml bf3-甲醇(甲醇中的10％三氟化硼，sigma aldrich#15716)分配到小瓶中，并且紧紧封盖。将样品放置在设定为70℃的vwr热板上，直到样品均匀，然后再保持5分钟，然后冷却至室温。
[0158]
通过在环境温度处将氯化钠盐(acs级或等同物)添加到10ml蒸馏水中来制备饱和氯化钠溶液。一旦小瓶处于室温，将4ml饱和氯化钠溶液添加到小瓶中并涡旋混合。然后，将4ml己烷(acs级或等同物)添加到小瓶中，然后将其封盖并剧烈摇动。然后将样品放置在固定的实验室工作台上，直到己烷和水分离成两个相。
[0159]
使用移液管将己烷层转移到新的8ml小瓶中，然后添加0.5g硫酸钠(acs级或等同物)，以干燥己烷层。然后将干燥的己烷层转移到1.8ml gc小瓶中用于分析。
[0160]
使用配备有毛细管入口系统和具有峰积分能力的火焰离子化检测器的agilent 7890b(agilent technologies inc.,santa carla,ca)或等效气相色谱仪，以及agilent db-fastfame(#g3903-63011)或等效柱分析样品。
[0161]
气相色谱条件和设置定义如下：使用uhp级氦气或通过气体纯化系统纯化的常规
级氦气作为载气，并设定为1.2ml/分钟的恒定流动模式(速度为31.8cm/sec)；具有设定为100℃并持续2分钟的烘箱温度程序，并且以每分钟10℃的速率升高，直到其达到250℃并持续3分钟；进样器温度设定为250℃，并且检测器温度设定为280℃；将氢气的气体流量设定为40ml/分钟，空气的气体流量设定为400ml/分钟，并且补气(氦气)的气体流量设定为25ml/分钟；并且进样体积和分流比限定为1ul和分流1:100进样。
[0162]
使用37-组分fame标准混合物(supelco#crm47885)或等同校准标准品校准仪器。响应因子和归一化响应因子基于n-c16 fame标准品。
[0163]
通过将校准溶液中分析物的fame fid area计数除以校准溶液中相同fame分析物的浓度来计算每个组分的响应因子。
[0164]
通过将每种组分的响应因子除以已被定义为1.00的n-c16甲酯的响应因子来计算归一化响应因子。
[0165]
通过将fame fid面积(组分)除以归一化响应因子(组分)，用归一化响应因子计算归一化fame fid面积。
[0166]
通过将归一化fame fid面积(组分)除以归一化fame fid面积(每种组分的总量)，然后乘以一百，计算每种组分的fame重量百分比。
[0167]
通过将目标脂肪酸的分子量除以目标fame的分子量来计算从fame到游离脂肪酸的转换因子。
[0168]
通过将归一化fame fid面积乘以从fame到游离脂肪酸的转换因子来计算归一化脂肪酸fid面积。
[0169]
通过将归一化脂肪酸fid面积(组分)除以归一化fa fid面积(每种组分的总量)并将结果乘以一百来计算每种组分的脂肪酸重量百分比。
[0170]
通过将目标脂肪酸钠盐的分子量除以目标fame的分子量来计算从fame到游离脂肪酸钠盐的转换因子。
[0171]
通过将归一化fame fid面积乘以从fame到游离脂肪酸钠盐的转换因子来计算归一化脂肪酸钠盐fid面积。
[0172]
通过将归一化脂肪酸钠盐fid面积(组分)除以归一化脂肪酸钠盐fid面积(每种组分的总量)，然后乘以一百，计算每种脂肪酸钠盐组分的重量百分比。
[0173]
结晶剂的纯度以下列方式描述：
[0174]
最佳纯度-po，其为结晶剂共混物中最佳链长分子的质量分数，如下计算：
[0175][0176]
其中mo为结晶剂中每种最佳链长的质量，mt为结晶剂的总质量。
[0177]
单一纯度-ps，其为结晶剂共混物中最常见链长的质量分数，如下计算：
[0178][0179]
其中ms为结晶剂中最常见链长的质量，mt为结晶剂的总质量。如果最常见链长选自不合适的链长分子，则该值以括号表示-[ms]。
[0180]
实施例
[0181]
材料清单
[0182]
(1)水：millipore,burlington,ma(18m-ohm电阻)
[0183]
(2)肉豆蔻酸钠(十四烷酸钠，nac14)：tci chemicals，目录号m0483
[0184]
(3)棕榈酸钠(十六烷酸钠，nac16)：tci chemicals，目录号p0007
[0185]
(4)硬脂酸钠(十八烷酸钠，nac18)：tci chemicals，目录号s0081
[0186]
(5)对乙酰氨基酚(p&g，批次1950041)
[0187]
(6)苯海拉明(p&g，批次78081)
[0188]
(7)氢溴酸美沙芬(供应商)
[0189]
(8)琥珀酸多西拉敏(供应商)
[0190]
(9)盐酸去氧肾上腺素(供应商)
[0191]
(10)糖(domino，upc：0004920004350)
[0192]
(11)香草(kroger，#01110080622)
[0193]
实施例1
[0194]
样品编号/名称显示了药丸组合物的不同组成。在一个实施方案中，组合物固定活性物质，从而产生润滑制剂的药丸。在另一个实施方案中，组合物涂覆固体药丸组合物，从而呈现允许更容易地吞咽固体药丸的润滑层。
[0195]
组合物的制备
[0196]
基于流变固体制备了单位剂量的口服药物。如上所述配制流变学固体口服组合物。向热水中添加以下成分：
[0197]
步骤1.将1000克水添加到2升反应容器中。将结晶剂添加到反应容器中。容器配有顶置式搅拌器组件，该组件被激活以在混合物中产生适度的涡旋。将混合物加热至80℃，直到所有结晶剂完全溶解，如同完全澄清的溶液。
[0198]
步骤2.在不超过5分钟的过程中，使混合物冷却至约40℃。在一个实施方案中，将混合物倒入药丸模具中。然后可以将组合物置于4℃的室内，以尽快形成流变固体口服组合物。在其他实施方案中，传统的固体药丸可以在外部上涂覆流变固体口服组合物，以使其更易于吞咽。
[0199]
表1
[0200]
[0201][0202]
实施例2
[0203]
示出了含有结晶剂和对乙酰氨基酚的本发明和比较组合物，具体地：
[0204]
·
样品e-样品k：用十六烷酸钠结晶剂和对乙酰氨基酚制备；
[0205]
·
样品l-样品r：用十四烷酸钠结晶剂和对乙酰氨基酚制备；
[0206]
·
样品s-样品y：用十八烷酸钠结晶剂和对乙酰氨基酚制备，其中一些点示于图3中；
[0207]
所有组合物均显示出相同的基本趋势。在没有添加对乙酰氨基酚的情况下，所有组合物都是固体组合物，如先前所描述。随着对乙酰氨基酚的量增加，需要更多结晶剂。这些趋势捕获于图3中。曲线图上的每个点代表单个制备物，但不是用于制备这些组合物的所有重量均在表6-表9中；表中所示的组合物具有曲线图上的点右下方的实施例编号。本发明组合物产生
‘
固体’并且被标记为开放圆；比较组合物产生
‘
液体’或
‘
液体-固体混合物’，并且被标记为暗十字。我们设想了在图中分离本发明组合物的线，其中所述线上方的组合物是本发明组合物，并且所述线下方的组合物是比较组合物。可用十六烷酸钠(包括样品e-样品k)和十四烷酸钠(包括样品l-样品r)进行相同的过程。
[0208]
优选的组合物包括结晶剂浓度《10重量％的那些组合物，并且更优选的组合物包括结晶剂浓度《8重量％的那些组合物。在结晶剂的浓度显著超过本发明-比较组合物线的情况下，制备物可能变得太硬而不能挤出表现出润滑特性。对于任何特定浓度的对乙酰氨基酚，优选的组合物在该线上方的结晶小于5％；对于任何特定浓度的对乙酰氨基酚，更优选的组合物在该线上方的结晶小于3％；对于任何特定浓度的对乙酰氨基酚，最优选的组合物在该线上方的结晶小于1％。样品z-样品ab(图3)示出了，在结晶剂组合物恒定的情况下，增加对乙酰氨基酚软化所得组合物。样品ac-样品ae(图3)示出了，在对乙酰氨基酚浓度恒定的情况下，减少结晶剂的量也软化所得组合物，从而导致水挤出增强。实际上，非常难以从组合物样品ac(nm8)中挤出水，而更容易从组合物样品ae(4,603j m-3)中挤出水。通过调节两个变量，得到了药丸润滑性的最佳组成集合。
[0209]
组合物的制备
[0210]
使用加热的混合装置制备组合物。组装顶置式混合器(ika works inc,wilmington,nc，型号rw20 dmz)和三叶片叶轮设计。在加热垫组件(vwr,radnor,pa，7x7 cer hotplate，目录号no97042-690)上加热所有制备物，其中用附带的探头控制加热。所有制备物均在125ml不锈钢烧杯(thermo fischer scientific,waltham,ma.)中进行。
[0211]
通过向烧杯中添加水(1)、表面活性剂(2-4)以及口服活性剂(5)来制备溶液。将烧杯放置在加热的混合装置上。将顶置式搅拌器放置在烧杯中并设定为以225rpm旋转。设定加热器并将制备物加热至80℃。然后将溶液置于20ml小瓶(dwk,millville,nj，带独立瓶盖的小瓶，目录号56941-513)中。
[0212]
使组合物冷却至室温并使其静置24小时。如果组合物是固体且均匀的，则将组合物指定为形式值＝
‘
合格’，并且组合物代表可行的药丸组合物；如果组合物是液体或者固体和液体的混合物，则将组合物指定为形式值＝
‘
不合格’，并且组合物不代表可行的药丸组合物。
[0213]
使溶液冷却并记录所得形式。形式＝
‘
合格’，给出了均匀固体的组合物；形式＝
‘
不合格’，给出了液体或一些分数(液体+固体)的组合物。
[0214]
表2
[0215][0216]
表3
[0217][0218]
表4
[0219][0220]
表5
[0221][0222][0223]
表6
[0224][0225]
表7
[0226][0227]
表8
[0228]
[0229][0230]
表9
[0231][0232]
实施例3
[0233]
示出了含有结晶剂和苯海拉明的本发明和比较组合物，具体地：
[0234]
·
样品af-样品al：用十六烷酸钠结晶剂和对乙酰氨基酚制备；
[0235]
·
样品am-样品as：用十四烷酸钠结晶剂和对乙酰氨基酚制备；
[0236]
·
样品at-样品az：用十八烷酸钠结晶剂和对乙酰氨基酚制备，其中一些点示于图4中；
[0237]
所有组合物均显示出相同的基本趋势。在没有添加苯海拉明的情况下，所有组合物都是可行的固体组合物，如先前所描述。随着苯海拉明的量增加，需要更多结晶剂。这些趋势捕获于图4中。曲线图上的每个点代表单个制备物，但不是用于制备这些组合物的所有重量均在表14-表17中；表中所示的组合物具有曲线图上的点右下方的实施例编号。本发明组合物产生
‘
固体’并且被标记为开放圆；比较组合物产生
‘
液体’或
‘
液体-固体混合物’，并且被标记为暗十字。我们设想了在图中分离本发明组合物的线，其中所述线上方的组合物是本发明组合物，并且所述线下方的组合物是比较组合物。可用十六烷酸钠(包括样品z-样品af)和十四烷酸钠(包括样品ag-样品am)进行相同的过程。
[0238]
优选的组合物包括结晶剂浓度《10重量％的那些组合物，并且更优选的组合物包括结晶剂浓度《8重量％的那些组合物。在结晶剂的浓度显著超过本发明-比较组合物线的情况下，制备物可能变得太硬而不能挤出表现出润滑特性。对于任何特定浓度的对乙酰氨基酚，优选的组合物在该线上方的结晶小于5％；对于任何特定浓度的对乙酰氨基酚，更优选的组合物在该线上方的结晶小于3％；对于任何特定浓度的对乙酰氨基酚，最优选的组合
物在该线上方的结晶小于1％。样品ba-样品be(图4)示出了，在结晶剂组合物恒定的情况下，增加苯海拉明软化所得组合物。样品bd-样品be(图4)示出了，在苯海拉明浓度恒定的情况下，减少结晶剂的量也软化所得组合物，从而导致水挤出增强。实际上，相对难以从组合物样品bd(2,630j m-3)中挤出水，而更容易从组合物样品be(413j m-3)中挤出水。在这种情况下，与样品ac和样品ae形成对比，由于样品be的柔软性，故较高的结晶浓度可能是优选的。通过调节两个变量，得到了在权利要求限制内的药丸润滑性的最佳组成集合。
[0239]
与实施例2组合，此实施例还展示了活性物。虽然对乙酰氨基酚与苯海拉明之间的趋势类似，但必须在不同的活性物质之间调节结晶剂。例如，样品y是具有对乙酰氨基酚的本发明组合物，但样品az是具有苯海拉明的比较组合物。
[0240]
组合物的制备
[0241]
使用加热的混合装置制备组合物。组装顶置式混合器(ika works inc,wilmington,nc，型号rw20 dmz)和三叶片叶轮设计。在加热垫组件(vwr,radnor,pa，7
×
7cer hotplate，目录号no97042-690)上加热所有制备物，其中用附带的探头控制加热。所有制备物均在125ml不锈钢烧杯(thermo fischer scientific,waltham,ma.)中进行。
[0242]
通过向烧杯中添加水(1)、表面活性剂(2-4)以及口服活性剂(5,6)来制备溶液。将烧杯放置在加热的混合装置上。将顶置式搅拌器放置在烧杯中并设定为以225rpm旋转。设定加热器并将制备物加热至80℃。然后将溶液置于20ml小瓶(dwk,millville,nj，带独立瓶盖的小瓶，目录号56941-513)中。
[0243]
使溶液冷却并记录所得形式。形式＝
‘
合格’，给出了均匀固体的组合物；形式＝
‘
不合格’，给出了液体或一些分数(液体+固体)的组合物。
[0244]
表10
[0245][0246]
表11
[0247][0248]
表12
[0249][0250][0251]
表13
[0252][0253]
表14
[0254][0255]
表15
[0256][0257][0258]
表16
[0259][0260]
表17
[0261][0262]
实施例4
[0263]
用于将风味剂包含到组合物中的非限制性实施例以使药丸更适合于消费者。样品bf-样品bi(表18)展示了不同的结晶剂可用于掺入至少10重量％的调味糖，以增强药丸的作用。样品bj-样品bl(表19)展示了可能通过混合单独的风味剂来产生复杂的风味剂。在此表格中，药丸具有法式焦糖布丁的不同风味剂。风味剂组合通过掩蔽药丸的任何固有风味剂来增强消费者对药丸的体验，并且/或者向消费者提供令人愉悦的体验。
[0264]
组合物的制备
[0265]
使用加热的混合装置制备组合物。组装顶置式混合器(ika works inc,wilmington,nc，型号rw20 dmz)和三叶片叶轮设计。在加热垫组件(vwr,radnor,pa，7x7 cer hotplate，目录号no97042-690)上加热所有制备物，其中用附带的探头控制加热。所有制备物均在125ml不锈钢烧杯(thermo fischer scientific,waltham,ma.)中进行。
[0266]
通过向烧杯中添加水(1)、肉豆蔻酸钠(2)、糖(10)和香草(11)来制备溶液。将烧杯放置在加热的混合装置上。将顶置式搅拌器放置在烧杯中并设定为以225rpm旋转。设定加热器并将制备物加热至80℃。然后将溶液倒入样品杯中并使其冷却。
[0267]
表18
[0268][0269]
表19
[0270][0271]
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
[0272]
除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本技术对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
[0273]
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。