1.一种治疗罹患特征为异常细胞增殖的疾病的受试者的方法,所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的:
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述受试者是哺乳动物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述受试者是人类。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中(i)中的至少一种药剂是ii型干扰素和/或i型干扰素,或编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸,或至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体的激动剂。
5.根据权利要求4所述的方法,其中(i)中的所述至少一种药剂是刺激所述受试者中ii型干扰素和/或i型干扰素的内源性产生和/或释放的药剂。
6.根据权利要求5所述的方法,其中(i)中的所述至少一种药剂是刺激所述受试者中干扰素γ的内源性产生和/或释放的药剂。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法,其中(i)中的所述至少一种药剂包含一种或多种检查点抑制剂。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法,其中所述一种或多种检查点抑制剂抑制pd-1受体、ctla-4受体或所述pd-1受体和所述ctla-4受体两者的激活。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述一种或多种检查点抑制剂抑制所述pd-1受体和所述ctla-4受体两者的激活。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法,其中所述一种或多种检查点抑制剂包含多肽检查点抑制剂或肽检查点抑制剂。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述多肽检查点抑制剂或所述肽检查点抑制剂结合到检查点受体。
12.根据权利要求10所述的方法,其中所述多肽检查点抑制剂或所述肽检查点抑制剂结合到检查点受体配体。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述检查点受体配体选自由以下组成的群组:pd-l1、pd-l2、cd80/b7-1、cd86/b7-2和其任何组合。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法,其中所述多肽检查点抑制剂是抗体或其抗原结合部分。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述抗体选自由以下组成的群组:伊匹单抗(ipilimumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、agen1181、曲美木单抗(tremelimumab)以及其任何组合。
16.根据权利要求14所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合部分是双特异性的。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述双特异性抗体选自由以下组成的群组:m7824、mgd013、fs118、mcla-134、xmab-20717、ator-1015和其任何组合。
18.根据权利要求7至10中任一项所述的方法,其中所述一种或多种检查点抑制剂包含靶向多核苷酸。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述靶向多核苷酸选自由以下组成的群组:sirna、rnai、反义寡核苷酸、crispr指导rna(grna)和其任何组合。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的ii型干扰素。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述ii型干扰素是干扰素γ。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中(i)中的所述至少一种药剂是用于在所述受试者中表达ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸。
23.根据权利要求22所述的方法,其中用于表达所述ii型干扰素和/或i型干扰素的所述多核苷酸由向所述受试者施用的重组病毒编码。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述重组病毒是重组dna病毒。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述重组dna病毒是腺病毒、腺相关病毒(aav)、单纯疱疹病毒(hsv)或慢病毒。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述重组dna病毒是腺病毒或慢病毒。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述重组dna病毒是腺病毒。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述重组腺病毒用于表达干扰素γ。
29.根据权利要求28所述的方法,其中用于表达干扰素γ的所述腺病毒是asn-002/sp-002。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的方法,其中用于表达所述治疗有效量的所述ii型干扰素和/或i型干扰素的所述重组病毒以每给药日每病灶至少1×108个病毒颗粒(vp)的形式施用。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法,其中(i)中的所述至少一种药剂是全身性、病灶内或局部施用的。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂抑制选自由以下组成的群组的靶标:smo、ptch1、gli、shhat、tgli1和shh。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述hh信号通路靶标是smo。
34.根据权利要求32所述的方法,其中所述hh信号通路靶标是shh。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂是小分子抑制剂。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述hh信号通路的所述小分子抑制剂选自由以下组成的群组:维莫德吉(vismodegib)、索尼德吉(sonidegib)、萨瑞德吉(saridegib)、leq-506、他拉德吉(taladegib)、伊曲康唑(itraconazole)、格拉吉布(glasdegib)、芥芬碱(jervine)、cur61414、bms-833923、tak-441、mrt-92、gdc-0449、hh-13、gant61以及hh-20。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述小分子抑制剂是维莫德吉。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法,其中所述hh信号通路的所述小分子抑制剂以每天约150mg到约500mg的剂量施用。
39.根据权利要求1至34中任一项所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂包含多肽、多核苷酸或肽。
40.根据权利要求39所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂包含特异性结合到hh信号通路靶标的抗体或其抗原结合部分。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述药剂包含针对shh、smo、ptch1、gli、shhat或tgli1的抗体或其抗原结合部分。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述药剂包含针对shh的抗体或其抗原结合部分。
43.根据权利要求42所述的方法,其中针对shh的所述抗体或其抗原结合部分是选自由以下组成的群组的抗体或其抗原结合部分:5e1、medi-5304、1c11-2g4、其抗原结合部分,以及与5e1、medi-5304或1c11-2g4中的任一者竞争与shh结合的抗体或其抗原结合部分。
44.根据权利要求41所述的方法,其中所述药剂包含针对ptch1的抗体或其抗原结合部分。
45.根据权利要求39所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂是多核苷酸。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述多核苷酸编码抑制所述hh信号通路的多肽。
47.根据权利要求46所述的方法,其中所述多核苷酸是或编码针对hh信号通路靶标的mirna、sirna、rnai或crispr grna、反义rna或反义寡核苷酸。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法,其中向所述受试者施用用于表达所述多核苷酸的重组病毒。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述重组病毒是重组dna病毒。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂是全身性、病灶内或局部施用的。
51.根据权利要求50所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂是全身性施用的。
52.根据权利要求50所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂是病灶内施用的。
53.根据权利要求50至52中任一项所述的方法,其中抑制所述hh信号通路的所述药剂以控释配制物形式施用。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法,其中(i)所述至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂;和(ii)抑制所述刺猬(hh)信号通路的所述药剂的施用在第一给药时段期间分开进行。
55.根据权利要求54所述的方法,其中在所述第一给药时段期间,在开始施用(i)之后施用(ii)。
56.根据权利要求55所述的方法,其中在所述第一给药时段期间,在开始施用(i)之后至少一周到三周施用(ii)。
57.根据权利要求54所述的方法,其中在所述第一给药时段期间,在施用(i)之前施用(ii)。
58.根据权利要求57所述的方法,其中在所述第一给药时段期间,在施用(i)之前至少一周到三周施用(ii)。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的方法,其中(i)所述至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂;和(ii)抑制所述刺猬(hh)信号通路的所述药剂在第一给药时段期间共同施用。
60.根据权利要求59所述的方法,其中(i)和(ii)在含有(i)和(ii)两者的单一配制物中共同施用。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的方法,其中(i)、(ii)或(i)和(ii)两者在第一给药时段期间施用多次。
62.根据权利要求54至61中任一项所述的方法,其进一步包含至少第二给药时段。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的方法,其中所述受试者在约一周到约十二周的时段内接受治疗。
64.根据权利要求63所述的方法,其中施用的(ii)的剂量或(ii)与(i)组合的治疗时段受限制以避免诱导与单独用(ii)治疗相关的至少一种不良事件。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的方法,其中特征为异常细胞增殖的所述疾病选自由以下组成的群组:癌症、纤维化疾病或皮肤疣。
66.根据权利要求65所述的方法,其中特征为异常细胞增殖的所述疾病是癌症。
67.根据权利要求66所述的方法,其中所述癌症选自由以下组成的群组:基底细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤、鳞状细胞癌、梅克尔细胞癌(merkel cell carcinoma)、肺癌、前列腺癌、肉瘤、髓母细胞瘤、具有结缔组织增生性基质的癌症、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、间皮瘤、间充质癌、上皮癌以及腺癌。
68.根据权利要求67所述的方法,其中所述癌症是基底细胞癌(bcc)。
69.根据权利要求68所述的方法,其中所述受试者罹患基底细胞痣综合征(bcns)或散发性bcc。
70.根据权利要求66至69中任一项所述的方法,其中所述癌症是复发癌或复发性癌症。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的方法,其中施用至少两种用于抑制所述hh信号通路的药剂。
72.根据权利要求71所述的方法,其中所述两种药剂抑制不同的hh信号通路靶标。
73.一种治疗罹患特征为异常细胞增殖的疾病的受试者的方法,所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的:
74.一种至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂用于制造用于治疗受试者的特征为异常细胞增殖的疾病的医药的用途,其中所述受试者已或将被施用至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂。
75.根据权利要求74所述的用途,其中所述至少一种增加所述受体激活的药剂包含至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素、编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸。
76.一种至少一种至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂用于制造用于治疗受试者的特征为异常细胞增殖的疾病的医药的用途,其中所述受试者已或将被施用至少一种增加至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体激活的药剂。
77.根据权利要求76所述的用途,其中所述受试者已或将被施用至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素、编码所述ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸或至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体的激动剂。
78.一种至少一种检查点抑制剂用于制造用于治疗受试者的特征为异常细胞增殖的疾病的医药的用途,其中所述受试者已或将被施用至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂。
79.一种至少一种至少一种抑制刺猬(hh)信号通路的药剂用于制造用于治疗受试者的特征为异常细胞增殖的疾病的医药的用途,其中所述受试者已或将被施用至少一种检查点抑制剂。
80.一种用于治疗特征为异常细胞增殖的疾病的药物组合物,所述药物组合物包含:
81.根据权利要求80所述的药物组合物,其中(i)包含至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素,或编码ii型干扰素和/或i型干扰素的多核苷酸,或至少一种ii型干扰素和/或i型干扰素的受体的激动剂。
82.根据权利要求81所述的药物组合物,其中(i)中的至少一种药剂包含一种或多种检查点抑制剂。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的药物组合物,其中所述干扰素是干扰素γ。
84.一种用于治疗特征为异常细胞增殖的疾病的药物组合物,所述药物组合物包含:
85.根据权利要求80至84中任一项所述的药物组合物,其进一步包含控释基质,其中(i)和(ii)中的每一者散布在整个所述控释基质中。
86.根据权利要求85所述的药物组合物,其中所述控释基质包含sio2基质凝胶。
87.根据权利要求86所述的药物组合物,其中所述sio2基质水凝胶包含最终摩尔比在约5:1到约4,000:1之间的水和正硅酸乙酯(teos)。
88.根据权利要求87所述的药物组合物,其中水与teos的比是约400:1。
89.根据权利要求80至88中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物是储槽式配制物。