胰腺癌的治疗方法与流程

1.本技术涉及化学和肿瘤学领域。更具体地，本技术涉及使用羟基脲甲基酰基富烯治疗胰腺癌的方法。


背景技术：

2.胰腺癌是所有癌症中死亡率最高的癌症之一，预计在美国将导致超过60,000人死亡。对于胰腺癌的所有阶段，1至5年的相对生存率分别较低；胰腺癌的高死亡率至少部分是由于诊断时转移性疾病的高发病率。因此，胰腺癌的治疗选择非常有限。
3.此外，胰腺癌很难及早发现，因为症状不会立即出现。当出现症状时，这些症状往往模糊不清或难以察觉。由于胰腺隐藏在其他器官后面，卫生保健人员在常规检查中无法看到或感觉到肿瘤。医生使用体检、验血、影像检查和活检来诊断。由于胰腺癌通常发现较晚且扩散迅速，因此胰腺癌可能难以治疗。
4.因此，需要治疗原发性和转移性胰腺癌。


技术实现要素：

5.本技术的一个方面包括一种治疗胰腺癌的方法，在有需要的受试者中，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的羟基脲甲基酰基富烯。胰腺癌可以是内分泌的或外分泌的。胰腺癌可以是胰腺腺癌。在一个实施方式中，受试者或受试者癌症可以表达高水平的ptgr1。胰腺癌可以是i、ii、iii或iv阶段。
6.本技术的另一个方面包括治疗患有胰腺腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、临界可切除胰腺肿瘤、局部晚期胰管腺癌、临界切除胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、耐化疗胰腺癌、胰腺导管腺癌、鳞状胰腺癌、胰祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化内分泌外分泌(adex)肿瘤、外分泌胰腺癌、胰脏上皮内瘤变、导管内乳头状黏液肿瘤、黏液囊性肿瘤、粘液性胰腺癌，腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶质癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌，胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤中的一种或多种。
7.另一方面包括治疗，也包括使用一种或多种额外的治疗剂，例如选自由替莫唑胺、贝伐单抗、依维莫司、卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、长春新碱、伊立替康、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、依托泊苷、长春碱、博莱霉素、放线菌素、环磷酰胺和异环磷酰胺组成的组。
8.另一方面包括使用一种或多种额外的治疗剂，例如，选自由顺铂、紫杉醇及其组合组成的组。
9.另一方面包括治疗，还包括使受试者接受放疗。受试者或患者可能已经接受了手术、放疗和化疗。
10.另一方面包括治疗受试者胰腺癌的方法，包括(a)获得或已经获得来自受试者的样品中多个靶标的表达水平，其中所述多个靶标包括ptrg1；(b)确定受试者对羟基脲甲基酰基富烯的治疗敏感；以及(c)施用包括羟基脲甲基酰基富烯的癌症治疗。患者可能已经或
可能正在接受放疗。
11.定义
12.除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本主题所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。如本文所使用的，为了便于理解本发明，提供了以下定义。
13.如本文所用，术语“抗体”包括完整分子以及包含其片段或由其片段组成的分子，例如，fab、f(ab')2、fv和scfv，以及工程变体，包括双抗体、三抗体、能够结合表位决定簇的微型抗体和单域抗体。因此，抗体可以作为完整的免疫球蛋白存在，或作为多种形式的修饰存在。
14.术语“生物标记物”是指任何分子，例如由受试者产生的基因、基因转录物(例如mrna)、肽或蛋白质或其片段，其可用于区分受试者以预测患者对治疗的反应性，包括羟基脲甲基酰基富烯或其类似物。与来自具有第二表型(例如，没有疾病)的受试者或受试者组的生物样品相比，在受试者或受试者组的生物样品中差异存在(即，增加或减少)的生物标记物具有第一表型(例如，患有疾病)。生物标记物可以以任何水平差异存在，但通常以增加以下量的水平存在：至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％或更多；或通常以减少以下量的水平存在：至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％(即不存在)。生物标记物优选地以统计学显著的水平差异存在(例如，使用韦尔奇t-检验或威尔科森秩和检验确定的p值小于0.05和/或q值小于0.10)。
15.术语“胰腺癌”是指起源于胰腺的肿瘤。胰腺癌包括外分泌癌和内分泌癌。大多数胰腺癌是外分泌肿瘤。胰腺内分泌肿瘤也称为胰岛细胞瘤。可用本文所述方法治疗的胰腺癌包括但不限于外分泌胰腺癌和内分泌胰腺癌。外分泌胰腺癌包括但不限于腺癌、腺泡细胞癌、腺鳞癌、胶体癌、具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、肝样癌、导管内乳头状粘液性肿瘤、粘液性囊性肿瘤、胰腺母细胞瘤、浆液性囊腺瘤、印戒细胞癌、实体和假乳头状肿瘤、胰腺导管癌和未分化癌。在一些实施方式中，外分泌胰腺癌是胰腺导管癌。内分泌胰腺癌包括但不限于胰岛素瘤和胰高血糖素瘤。
16.术语“患者”、“受试者”、“个体”和“宿主”是指患有或怀疑患有与异常生物或细胞生长活动有关的疾病或症状的人类或非人类动物。
17.术语"预防"在用于例如癌症等病症或疾病时，是指减少病症或疾病症状的发生频率或延迟其发生。因此，癌症的预防包括，例如，减少接受预防性治疗的患者人群中相对于未治疗的对照人群的可检测到的癌性生长的数量，和/或延迟治疗人群中相对于未治疗的对照人群的可检测到的癌性生长的出现，例如，以统计学上和/或临床上有意义的数量。
18.术语“有需要的受试者”是指已被诊断患有要治疗的特定病症的受试者，例如胰腺癌或特定类型的胰腺癌。
19.如本文所用，术语“表达水平”和“表达的水平”是指细胞、组织、生物样品、生物体或患者中基因产物的量，例如dna、rna(例如信使rna(mrna))的量，或对应于给定基因的蛋白质的量。
20.术语“药学上可接受的”是指在制备一般安全、无毒、既无生物学也无其他不良反应的药物组合物时有用的，包括可接受的兽用和人用药物的用途。
21.术语“健康个体”应理解为已知未患癌症(例如，癌症)的个体，此类知识来源于个体的临床数据，包括但不限于与本文所述不同的诊断测定。
22.术语“药学上可接受的盐”是指可对患者(例如哺乳动物)施用的盐(例如，对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。这种盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱和药学上可接受的无机或有机酸，这取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺和季胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、葡甲胺(n-甲基-葡糖胺)等。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。源自药学上可接受的酸的盐包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、氢碘酸、碳酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、天冬氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扑酸(帕莫酸)、乙磺酸、苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、algenic酸、羟基丁酸、半乳糖醛酸和半乳糖醛酸等。
23.术语“有效量”是指足以治疗特定症状、病症或疾病例如改善、减轻、减轻和/或延迟其一种或多种症状的化合物或组合物的量。关于胰腺癌，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(例如抑制肿瘤生长)或防止或延迟胰腺癌中其他不需要的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟胰腺癌发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以防止或延迟复发的量。有效量可以一次或多次施用。在胰腺癌的情况下，药物或组合物的有效量可以：(i)减少胰腺癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延缓、减缓和优选阻止胰腺癌细胞向周围器官的浸润；(iv)抑制(即在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延缓肿瘤的发生和/或复发；(vii)在一定程度上缓解与胰腺癌相关的一种或多种症状；和/或(viii)破坏(例如破坏)胰腺癌基质。
24.短语“治疗有效量”是指(i)治疗或预防胰腺癌，(ii)减轻、改善或消除胰腺癌的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟发作的活性剂的量胰腺癌的一种或多种症状。治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓并优选停止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。就药物可以防止生长和/或杀死现有癌细胞而言，它可能是细胞抑制和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可以
测量功效，例如，通过评估疾病进展时间(ttp)和/或确定反应率(rr)。
25.术语“治疗作用”是指通过施用本发明的化合物或组合物在动物，特别是哺乳动物，更特别是人类中产生的有益的局部或全身作用。短语“治疗有效量”是指本发明的化合物或组合物的量，其有效地以合理的效益/风险比治疗由异常生物活性引起的疾病或病症。在一些实施方式中，治疗有效量的羟基脲甲基酰基富烯或其药学上可接受的盐选自0.5mg/天、1mg/
26.天、2.5mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、30mg/天、60mg/天、90mg/天、120mg/
27.天、150mg/天、180mg/天、210mg/天、240mg/天、270mg/天、300mg/天、360mg/天、400mg/天、440mg/天、480mg/天、520mg/天580mg/天、600mg/天、620mg/天、640mg/天、680mg/天和720mg/天。
[0028]“参考水平”意指本发明的化合物或额外的生物标记物的水平，其指示特定疾病状态、表型或其缺乏，以及疾病状态、表型或其缺乏的组合。
[0029]“参考样品”是指含有参考水平的生物标记物的样品。例如，可以从没有特定疾病、疾病状态或表型(例如癌症或急性损伤)的受试者获得参考样品。
[0030]
此类物质的治疗有效量将根据受试者和所治疗的疾病病症、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，本领域的技术人员可以很容易地确定。
附图说明
[0031]
图1显示了羟基脲甲基酰基富烯或lp-184在对4种胰腺癌细胞系的第一次研究中的ic50值的细胞毒性。
[0032]
图2显示了羟基脲甲基酰基富烯或lp-184在对6种胰腺癌细胞系的第二次研究中的ic50值的细胞毒性。
[0033]
图3显示了来自用羟基脲甲基酰基富烯或lp-184离体处理的前列腺癌组织模型的组织的ic50值。
[0034]
图4显示了，在用羟基脲甲基酰基富烯或lp-184治疗的小鼠中，60天内异种移植小鼠模型中的肿瘤体积增长。
具体实施方式
[0035]
羟基脲甲基酰基富烯(目前，lantern制药公司称为lp-184)是一种衍生自蘑菇毒素隐陡头菌素s的半合成或合成抗肿瘤剂。羟基脲甲基酰基富烯的结构如下所示：
[0036][0037]
具体实施方式提供了使用羟基脲甲基酰基富烯或其盐在受试者(例如人)中治疗
胰腺癌(例如转移性胰腺癌或局部晚期不可切除的胰腺癌)的方法。具体实施方式涉及治疗胰腺癌的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的羟基脲甲基酰基富烯或其盐。在一个实施例中，羟基脲甲基酰基富烯可以作为单一疗法施用。胰腺癌可能处于早期阶段或晚期阶段，也可能已经转移。本文所述的组合可用于治疗任何阶段的癌症，包括已转移的那些癌症。
[0038]
一个实施方式包括在单独的组合物或相同的组合物中共同施用羟基脲甲基酰基富烯和额外的治疗剂。因此，一些实施方式包括第一药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的羟基脲甲基酰基富烯或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合；和第二种药物组合物，包含：(a)安全和治疗有效量的额外的治疗剂和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。一些实施方式包括药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的额外的治疗剂；(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。在一些实施方式中，本文所述的方法可以进一步包括使受试者接受放疗。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99
°
/o或100％)细胞增殖受到抑制。
[0039]
在一些实施方式中，待治疗的胰腺癌是0期阶段、i期阶段、ii期阶段、iii期阶段或iv期阶段。在一些实施方式中，待治疗的胰腺癌是0期阶段、ia期阶段、ib期阶段、iia期阶段、iib期阶段、iii期阶段或iv期阶段。在一些实施方式中，胰腺癌是转移性胰腺癌。在一些实施方式中，胰腺癌处于m0期阶段。在一些实施方式中，胰腺癌处于ml期阶段。在一些实施方式中，个体具有远处转移。在一些实施方式中，个体没有远处转移。在一些实施方式中，个体在诊断胰腺癌时患有i、ii、iii或iv期阶段中任一种的胰腺癌。本文公开的治疗方法可导致施用联合治疗的受试者的无进展生存期和总生存期增加。
[0040]
一些实施方式涉及抑制胰腺癌细胞增殖的方法，该方法包括使胰腺癌细胞与羟基脲甲基酰基富烯接触。在一些实施方式中，该接触包括向具有胰腺癌细胞的受试者施用有效量的羟基脲甲基酰基富烯。
[0041]
一些实施方式涉及在胰腺癌细胞中诱导细胞凋亡的方法，该方法包括使胰腺癌细胞与羟基脲甲基酰基富烯接触。在一些实施方式中，该接触包括向具有胰腺癌细胞的受试者施用有效量的羟基脲甲基酰基富烯。在一些实施方式中，胰腺肿瘤是胰腺腺癌。
[0042]
施用周期可以是一个多周的治疗周期，或者当肿瘤保持在控制之下并且该方案在临床上是耐受的。在一些实施方式中，可以每周一次施用单剂量的羟基脲甲基酰基富烯或其他治疗剂，优选在三周(21天)治疗周期的第1天和第8天的每一天施用一次。在一些实施方式中，可以每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或在一次治疗期间每天施用单剂量的羟基脲甲基酰基富烯或其他治疗剂。。施用可以在治疗周期中每周的同一天或不同天。
[0043]
另一个实施方式包括通过评估基因表达水平来治疗或确定胰腺癌对羟基脲甲基酰基富烯治疗的敏感性的方法。
[0044]
另一个实施方式包括治疗受试者胰腺癌的方法，包括：(a)获得或已经获得来自受试者的样品中多个靶标的表达水平，其中所述多个靶标一个或多个基因(例如，ptgr1)；(b)确定受试者对羟基脲甲基酰基富烯的治疗敏感；(c)施用包括羟基脲甲基酰基富烯的癌症治疗。
[0045]
另一个实施方式包括在有需要的受试者中治疗胰腺癌的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的羟基脲甲基酰基富烯并且还施用额外的疗法。额外的疗法可以是放疗、手术(例如，乳房肿瘤切除术和乳房切除术)、化疗、基因疗法、dna疗法、病毒疗法、rna疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法，或它们的组合.额外的疗法可以是辅助或新辅助疗法的形式。在一些实施方式中，额外的疗法是施用抗转移剂。在一些实施方式中，额外的疗法是施用副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂，例如抗恶心剂等)。在一些实施方式中，额外的疗法是放疗。在一些实施方式中，额外的疗法是手术。在一些实施方式中，额外的疗法是放疗和手术的组合。在一些实施方式中，额外的疗法是伽马辐射。在一些实施方式中，在施用羟基脲甲基酰基富烯之前、期间或/之后应用额外的治疗。
[0046]
根据本发明使用的羟基脲甲基酰基富烯可以主要通过肠胃外施用，具体包括皮下施用、肌肉内施用、静脉内施用、经皮施用、鞘内施用、硬膜外施用、关节内施用和局部施用，或者也可以施用各种剂型，例如如果可能通过口服施用。
[0047]
用于肠胃外施用的注射剂包括例如无菌、水性或非水性溶液、悬浮液和乳剂。水溶液和悬浮液包括例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水溶液和悬浮液包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇如乙醇和聚山梨醇酯80(商品名)。这种组合物可以含有助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)和溶解助剂(例如葡甲胺)。这些通过细菌截留过滤器过滤、混合灭菌剂或辐射进行灭菌。或者，可以将它们制成无菌固体组合物，然后在使用前溶解或悬浮在无菌水或无菌注射溶剂中。
[0048]
在一些实施方式中，胰腺癌可以选自胰腺腺癌、不可切除胰腺癌、局部晚期胰腺癌、临界可切除胰腺癌、局部晚期胰腺导管腺癌、临界可切除胰腺导管腺癌、转移性胰腺癌、耐化疗的胰腺癌癌症、胰腺导管腺癌、鳞状胰腺癌、胰腺祖细胞、免疫原性胰腺癌、异常分化的内分泌外分泌(adex)肿瘤、一种外分泌胰腺癌、胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液性肿瘤、粘液性囊性肿瘤、粘液性胰腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶体癌、未分化癌、具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、胰腺囊性肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。
[0049]
用于口服施用的液体组合物包括例如药学上可接受的乳剂、液体、混悬剂、糖浆剂和酏剂，并含有一般用途的惰性稀释剂，例如蒸馏水和乙醇。除了惰性稀释剂之外，该组合物还可以含有助剂，例如润湿剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。
[0050]
还应理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重性。本发明化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。
[0051]
实施例
[0052]
细胞系研究
[0053]
细胞系研究表明，lp-184在一系列细胞系和患者衍生的胰腺癌模型中具有活性，这些模型代表了胰腺癌的各种分子和临床亚型。
[0054]
图1和图2显示lp-184在胰腺癌细胞系中表现出纳摩尔效力。用lp-184处理单个细胞系72小时并测定细胞活力。ic50值由graphpad prism中绘制的剂量反应曲线生成。图1显
示了lp-184在对4种胰腺癌细胞系的第一次研究中以ic50值表示的细胞毒性，细胞毒性范围为约110至约310nm。图2显示了lp-184在对4种胰腺癌细胞系的第二次研究中以ic50值表示的细胞毒性，细胞毒性范围为约130至约180nm。
[0055]
体外研究
[0056]
图3显示来自用lp-184离体处理的模型的前列腺癌组织的ic50值。用lp-184治疗了五个低通道患者来源的肿瘤移植模型。患者衍生的异种移植物(pdx)是癌症模型，其中来自患者肿瘤的组织或细胞被植入免疫缺陷或人源化小鼠体内。用lp-184处理单个肿瘤模型120小时并测定细胞活力。ic50值由graphpad prism中绘制的剂量反应曲线生成。
[0057]
动物研究
[0058]
所有动物研究均按照美国国立卫生研究院动物指南进行。选择在异种移植物中耐受的剂量。将capan-1细胞系衍生的异种移植肿瘤植入scid小鼠中，并用(a)95％盐水/5％乙醇的载体对照(n＝3)或(b)3mg/kg的lp-184(n＝5)通过腹膜内注射施用，每周三次给药，持续3周。换言之，一组用lp-184治疗，另一组用载体对照治疗。
[0059]
图4显示了异种移植小鼠模型中超过60天的肿瘤体积生长。在研究周期结束或60天时，在lp-184治疗的动物中观察到肿瘤完全消退。
[0060]
尽管为了清楚理解的目的已经通过图解和实施例的方式对前述发明进行了一些详细的描述，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，将实施某些小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。