用于治疗癌症的ATR抑制剂的制作方法

用于治疗癌症的atr抑制剂
技术领域
1.本说明书涉及atr抑制剂在治疗癌症中的用途，其特征在于，将atr抑制剂施用至之前已经接受免疫疗法的患者，该atr抑制剂是例如，4-{4-[(3r)-3-甲基吗啉-4-基]-6-[1-((r)-s-甲基磺酰胺基)环丙基]嘧啶-2-基}-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(azd6738，赛拉雷泽替博(ceralasertib)，下文称为化合物(i)或其药学上可接受的盐)。说明书还涉及治疗的方法，这些方法包括将atr抑制剂施用至之前已经接受免疫疗法的患者；atr抑制剂用于生产用于治疗之前已经接受免疫疗法的患者中的癌症的药物的用途；包含一定量的多种atr抑制剂的药物组合物在癌症疗法中的用途；以及包含此类药物组合物的试剂盒。
[0002]


背景技术：

[0003]
atr是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶并且是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(pikk)家族的成员。在正常的dna复制过程中，atr被募集在停止的复制叉处，这些复制叉如果不修复的话会发展成双链断裂。在单链dna损害或双链断裂的切除后，atr也被募集至覆盖有复制蛋白a(rpa)的单链dna。atr的募集和激活导致细胞周期在s-阶段停滞、同时dna被修复并且停止的复制叉分解，或者核碎裂并且进入程序性细胞死亡(细胞凋亡)。
[0004]
因此，预期atr抑制剂造成依赖atr进行dna修复的肿瘤细胞(例如，atm-缺陷型肿瘤)的生长抑制。除了此类单疗法活性，还预计atr抑制剂(通过抑制atr-依赖性dna修复过程)加强细胞毒性dna损害剂的活性和放射疗法疗效(当它们联合使用时)。
[0005]
示例性atr抑制剂包括azd6738，一种相对于首先在wo2011/154737中披露的其他pikk家族成员具有优良的选择性的有效的atr抑制剂。该化合物正在被开发，作为患有依赖atr功能进行dna修复的疾病(例如丝氨酸/苏氨酸-特异性蛋白激酶(atm)缺陷型肿瘤)的患者的口服抗肿瘤剂。
[0006]
atr抑制剂正在被研究用于对抗各种形式的癌症，包括恶性黑素瘤。黑素瘤由皮肤中称为黑素细胞的产色素细胞发展而来并且是皮肤癌中最危险的形式。在2015年，有310万人患有活性黑素瘤，这导致59，800人死亡(vos等人，lancet[柳叶刀]388，1545-1602)；而在2020年，美国癌症学会预计将局部诊断约100,000新病例，约7,000例死亡。
[0007]
目前黑素瘤的标准护理是基于一线免疫疗法，例如使用免疫检查点抑制剂，例如，纳武单抗(nivolumab)或派姆单抗(pembrolizumab)。具有可诉性突变的患者(例如具有
braf突变的患者)可以接受靶向药剂。患者可以接受数种不同的免疫疗法线，但是一旦它不再有效，标准的化学疗法(像双重卡铂和紫杉醇或单药剂紫杉醇)可用于继续治疗。然而，对化学疗法的应答通常是差的，约20％患者应答于双重化学疗法并且仅约5％的患者应答于紫杉烷。因此，迫切需要能够用于治疗不再适合免疫疗法的抗性癌症(像黑素瘤)的其他方法。


技术实现要素：

[0008]
令人惊奇地，已经发现，atr抑制剂，例如azd6738在之前已经接受用免疫疗法治疗的癌症患者(包括黑素瘤患者)中特别有效，其中高比例的此类个体应答于后续atr抑制。因此，已经接受先前的免疫疗法的患者已经被鉴定为用atr抑制剂(例如azd6738)进行治疗的靶群体。而且，atr抑制似乎还增加对免疫疗法具有抗性的癌症对用紫杉烷(例如紫杉醇)的化学疗法的应答率。
[0009]
不希望受理论的约束，据信，用免疫疗法治疗的癌症可以变得对atr抑制剂治疗敏感，甚至在免疫疗法本身在控制疾病方面停止发挥效力之后也是如此。
[0010]
本说明书的目的是提供atr抑制剂(例如azd6738)尤其是在治疗癌症中的新用途。
[0011]
在本说明书的一个方面，提供了一种用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0012]
在本说明书的另一方面，提供了一种治疗需要此种治疗的人类或动物患者的癌症的方法，该方法包括将atr抑制剂施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0013]
在本说明书的另外的方面，提供了atr抑制剂在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0014]
在本说明书的另外的方面，提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含atr抑制剂和药学上可接受的赋形剂，其中该药物组合物被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0015]
在本说明书的另外的方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含含有atr抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物以及该药物组合物在治疗癌症中的使用说明书，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
附图说明
[0016]
图1：被设计以评估azd6738的治疗潜力的临床试验的研究设计。
[0017]
图2：在接受azd6738和紫杉醇治疗的患者的全分析组中，靶病变的总和中最佳％变化的瀑布图。y-轴代表根据recist v1.1标准评估的最大肿瘤减少％。m＝黑素瘤。条柱由最佳总应答编码。
[0018]
图3：显示黑素瘤患者应答于组合的azd6738和紫杉醇治疗的条形图。
[0019]
图4：显示azd6738和紫杉醇治疗黑素瘤患者持续时间以及患者应答和atm突变状态的swimmer图。
[0020]
图5：显示具有非进行性疾病(cr、pr、或sd)作为最佳应答的黑素瘤患者的azd6738和紫杉醇治疗的持续时间的更新swimmer图。条柱由最佳应答编码。
具体实施方式
[0021]
本说明书中详述的本发明不应被解释为限于所述实施例或实例中的任何一个。对于本领域技术人员来说，其他实施例将是显而易见的。
[0022]“一个/种(a/an)”是指“至少一个(种)”。在使用“一个/种(a/an)”表示给定要素的任何实施例中，“一个/种(a/an)”可以表示一个(种)。在使用“一个/种(a/an)”表示给定要素的任何实施例中，“一个/种(a/an)”可以表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个(种)。
[0023]
当一个实施例包括“一个/种(a/an)”元素x，随后提及“该”元素x不意味着仅存在一个(种)该元素。代替地，以上“一个/种(a/an)”的解释继续适用以便“该”也意味着“至少一个(种)”。换句话说，包含“一个或一种元素x，其中该元素x是......”的实施例应该被解释为“至少一个(种)元素x，其中该至少一个(种)元素x是......”。
[0024]“包含”意指给定的材料或元素可含有其他材料或元素。在任何实施例中，在提及“包含”时，给定材料或元素可由该材料或元素(或材料或元素的组合)的至少10％w/w、至少20％w/w、至少30％w/w或至少40％w/w组成。在任何实施例中，在提及“包含”时，“包含”还可以意指“由给定材料或元素组成”(“consisting of”或“consists of”)或“基本上由给定材料或元素组成”(“consisting essentially of”或“consists essentially of”)。
[0025]“由......组成”意指给定的材料或元素完全由该材料或元素(或材料或元素的组合)组成。在任何实施例中，在提及“由......组成”时，给定材料或元素可以由该材料或元素的100％w/w组成。
[0026]“基本上由......组成”意指给定的材料或元素几乎完全由该材料或元素(或材料或元素的组合)组成。在任何实施例中，在提及“基本上由......组成”时，给定材料或元素可以由该材料或元素的至少50％w/w、至少60％w/w、至少70％w/w、至少80％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w或至少99％w/w组成。
[0027]
在任何实施例中，在用“是”或“可为”来定义材料或元素时，“是”或“可为”可以意指该材料或元素“由该材料或元素组成”或“基本上由该材料或元素组成”。
[0028]
当提到“在一些实施例中......”时，可以存在某个元素，该元素可以存在于说明书的任何部分中的合适实施例中，而不仅仅是说明书的相同部分或文本区域中的合适实施例中。
[0029]
当一个特征“选自”具体的清单，则该特征可以选自由具体的替代选择组成的清单(即那些替代选择并且不包含其他的清单)。
[0030]
权利要求是实施例。
[0031]
治疗用途
[0032]
在一个实施例中，提供了一种用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0033]
在一个实施例中，提供了一种治疗需要此种治疗的人类或动物患者的癌症的方法，该方法包括将atr抑制剂施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0034]
在一个实施例中，提供了atr抑制剂在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0035]
在一个实施例中，提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含atr抑制剂和药学上可接受的赋形剂，其中该药物组合物被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0036]
免疫疗法
[0037]
如果患者“之前已经接受免疫疗法”，这包括已经成功或未成功用免疫疗法治疗、使得他们的癌症分别应答于或未应答于治疗的患者。之前已经接受免疫疗法的患者可以由于治疗失败已经停止先前的治疗，其中免疫疗法对癌症的生长或疾病的健康影响不是或不再是积极控制的。在这样的治疗失败时，癌症可以被描述为对免疫疗法具有抗性。当癌症的一些固有的特征阻止免疫疗法起作用时，发生原发性抗性，然而，当在免疫疗法治疗过程中癌症变得具有抗性时，发生获得性抗性，也称为继发性抗性。一些患者可以接受免疫疗法作为辅助疗法。对辅助的免疫疗法复发的患者也可能被认为对免疫疗法具有原发性抗性。
[0038]
在一些实施例中，患者的癌症对免疫疗法可能具有抗性。
[0039]
在一些实施例中，患者对免疫疗法具有原发性抗性。在一个实施例中，原发性抗性根据癌症免疫疗法学会(sitc)建议被定义为具有≥6周的免疫疗法药物暴露和在进展之前小于6个月的进行性疾病或稳定疾病的最佳应答。
[0040]
在一些实施例中，患者对免疫疗法具有获得性抗性。在一些实施例中，获得性抗性根据sitc建议被定义为具有≥6周的免疫疗法药物暴露和在进展之前超过6个月的完全应答、进行性疾病或稳定疾病的最佳应答。
[0041]“免疫疗法”是利用患者自己的免疫系统治疗疾病，例如癌症。其包括刺激患者的免疫系统的天然防御，所以更好的是发现和攻击身体内的有害物质(例如癌细胞)，以及施用像免疫系统成分一样起作用的药物以便恢复或改善免疫系统工作方式以保护身体(例如发现和攻击癌细胞)。
[0042]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用免疫检查点抑制剂治疗、嵌合抗原受体t-细胞疗法、用细胞因子治疗、用免疫调节剂治疗、用癌症疫苗治疗、用单克隆抗体治疗、和/或用溶瘤病毒治疗。
[0043]“检查点抑制剂”包括任何阻断免疫检查点的物质：免疫系统的关键调控剂，当受到刺激时，其能抑制对免疫刺激的免疫应答。一些癌症能通过刺激免疫检查点靶来保护它们自身不受攻击，所以，使用能阻止抑制检查点的检查点疗法，从而恢复免疫系统功能。
[0044]
示例性检查点抑制剂包括pd-1抑制剂(例如派姆单抗纳武单抗西米普利单抗(cemiplimab)斯巴达珠单抗(spartalizumab)[pdr001]、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)[shr1210]、信迪利单抗(sintilimab)[ibi308]、替雷利珠单抗(tislelizumab)[bgb-a317]、特瑞普利单抗(toripalimab)[js 001]、amp-224或amp-514、pd-l1抑制剂(例如阿特珠单抗(atezolizumab)阿维鲁单抗(avelumab)德瓦鲁单抗(durvalumab)kn035、ck-301、aunp12、ca-170或bms-986189和ctla-4抑制剂(例如伊匹单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab))。
[0045]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用免疫检查点抑制剂治疗。
[0046]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用选自pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂和ctla-4抑制剂的免疫检查点抑制剂治疗。
[0047]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用是pd-1抑制剂的免疫检查点抑制剂治疗。
[0048]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用是pd-l1抑制剂的免疫检查点抑制剂治疗。
[0049]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用是ctla-4抑制剂的免疫检查点抑制剂治疗。
[0050]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用选自以下的免疫检查点抑制剂治疗：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、amp-224、amp-514、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、kn035、ck-301、aunp12、ca-170、bms-986189、伊匹单抗或曲美木单抗。
[0051]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用选自以下的免疫检查点抑制剂治疗：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和伊匹单抗。
[0052]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用选自派姆单抗和纳武单抗的免疫检查点抑制剂治疗。
[0053]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括嵌合抗原受体t-细胞疗法。
[0054]“嵌合抗原受体(car)t-细胞疗法”从患者的血液提取一些t-细胞、将它们与使得t-细胞学会如何附着到肿瘤细胞上的特殊的病毒混合，然后将细胞返回患者，以便它们能发现、附着并杀死癌。
[0055]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用细胞因子治疗。
[0056]“细胞因子”是在细胞之间携带信息并刺激免疫细胞攻击癌症的小的蛋白质。
[0057]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用免疫调节剂治疗。
[0058]“免疫调节剂”是通常促进部分免疫系统以治疗某些类型的癌症的药物。
[0059]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用癌症疫苗治疗。
[0060]“癌症疫苗”是被放入体内以启动对癌症的免疫应答的物质。它们可以被预防性地使用或者增强身体的免疫应答，实现更有效的治疗。
[0061]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用单克隆抗体治疗。
[0062]“单克隆抗体”(mab或moab)是人造版的免疫系统蛋白。可以设计单克隆抗体以攻击非常特定部分的癌细胞。
[0063]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用溶瘤病毒治疗。
[0064]“溶瘤病毒”治疗使用已经在实验室被修饰以感染并杀死某些肿瘤细胞的病毒。
[0065]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用一种免疫疗法剂治疗。
[0066]
在一些实施例中，免疫疗法可以包括用超过一种免疫疗法剂治疗，例如pd-l1或pd-1抗体与ctla-4抗体组合。
[0067]
atr抑制
[0068]“atr抑制剂”是在体外或在体内减弱atr酶的活性的任何化合物。atr抑制剂可以是选择性的或非选择性的、小分子或生物分子。
[0069]
示例性atr抑制剂包括azd6738、m6620、bay-1895344、ept-46464、ve-821和vx-970。
[0070]
在一些实施例中，atr抑制剂可以选自azd6738、m6620、bay-1895344、ept-46464、ve-821和vx-970。
[0071]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738。
[0072]
在一些实施例中，azd6738可以是化合物(i)或其药学上可接受的盐。
[0073]
术语“药学上可接受的”通常是指对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的和/或具有临床或商业优势。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：handbook of pharmaceutical salts：properties，selection and use[药用盐手册：特性、选择和使用]，p.h.stahl和c.g.wermuth，编辑，weinheim/zurich：wiley-vch/vfica，2002版或后续版本。
[0074]
在一些实施例中，azd6738可以是呈无盐形式的化合物(i)(例如中性或两性离子形式，或例如游离碱或游离酸形式)。
[0075]
在一些实施例中，azd6738可以是化合物(i)的药学上可接受的盐。
[0076]
化合物(i)的适合的药学上可接受的盐是例如酸加成盐。化合物(i)的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸在技术人员已知的条件下接触来形成。
[0077]
酸加成盐例如可以使用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸来形成。酸加成盐也可以使用选自柠檬酸、富马酸、马来酸和甲磺酸的有机酸来形成。
[0078]
化合物(i)的另一种适合的药学上可接受的盐是例如在向人体或动物体施用化合物(i)之后所述人体或动物体内所形成的盐。
[0079]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期的第1至21天施用。
[0080]“为期28天的周期”是单个治疗期，其可以对给定的患者连续重复，或可以在分散的周期之间带治疗间隙地(例如1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、30天或60天的治疗间隙)进行重复。
[0081]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期的第1至14天施用。
[0082]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期的第1至7天施用。
[0083]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期内根据两周进行/两周停止(14天进行/14天停止)的时间表施用。
[0084]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期内连续7天施用。
[0085]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期内连续14天施用。
[0086]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其以30mg至500mg之间的总日剂量被施用。
[0087]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其以40mg、60mg、80mg、160mg、240mg、320mg或480mg的总日剂量被施用。
[0088]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其以480mg的总日剂量被施用。
[0089]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其以240mg剂量每日两次(即以480mg的总日剂量，以两次分开的份额被施用，每份额由50％的总日剂量组成)被施用。
[0090]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期的第1至21天以240mg剂量每天两次被施用。
[0091]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期内连续7天以240mg剂量每天两次被施用。
[0092]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期的第1至7天以240mg剂量每天两次被施用。
[0093]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期内根据两周进行/两周停止的时间表每天两次被施用。
[0094]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期内连续14天以240mg剂量每天两次被施用。
[0095]
在一些实施例中，atr抑制剂可以是azd6738，其在为期28天的周期的第1至14天以240mg剂量每天两次被施用。
[0096]
癌症
[0097]
在本说明书中，“癌症”与肿瘤和病变同义使用。癌症可能包括原发癌以及继发癌和转移癌。肿瘤可以是可检测的或不可检测的，例如微转移。
[0098]“癌症的治疗”、“治疗癌症”和类似术语包括治疗现有癌症和/或预防癌症。在一些实施例中，治疗可在一个或多个症状已经出现之后进行。在其他实施例中，可以在没有症状的情况下进行治疗。例如，可在症状发作之前(例如，由于疾病史和/或考虑到遗传或其他易感因素)开始对易感个体进行治疗。症状消退后也可继续治疗，例如以防止或延迟它们复发。
[0099]
在一些实施例中，癌症的治疗或治疗癌症可以意味着治疗和预防癌症。
[0100]
在一些实施例中，癌症的治疗或治疗癌症可以意味着治疗癌症。
[0101]
在一些实施例中，癌症的治疗或治疗癌症可以意味着预防癌症。
[0102]
在一些实施例中，癌症可以选自黑素瘤、胃癌、肉瘤、结肠癌、神经内分泌癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、以及鳞状头颈癌。
[0103]
在一些实施例中，癌症可以选自黑素瘤、胃癌、肉瘤、结肠癌、神经内分泌癌和肝细胞癌。
[0104]
在一些实施例中，癌症可以选自黑素瘤、胃癌、非小细胞肺癌、以及鳞状头颈癌。
[0105]
在一些实施例中，癌症可以选自黑素瘤和胃癌。
[0106]
在一些实施例中，癌症可以是黑素瘤。已知粘膜黑素瘤和肢端黑素瘤是特别难以治疗的黑素瘤的组织学亚型。然而，在用本文所述的治疗方法治疗的患者中观察到这些亚型的应答。
[0107]
在一些实施例中，癌症可以是皮肤黑素瘤。
[0108]
在一些实施例中，癌症可以是肛门附近皮肤黑素瘤。
[0109]
在一些实施例中，癌症可以是肢端黑素瘤。
[0110]
在一些实施例中，癌症可以是粘膜黑素瘤。
[0111]
在一些实施例中，癌症可以是早期的、活跃进行性的、晚期的(例如局部晚期的)、侵入性的、转移性的、和/或耐药性的癌症。
[0112]
在一些实施例中，癌症可以是局部晚期癌症。
[0113]
在一些实施例中，癌症可以是晚期的和/或转移性癌症。
[0114]
在一些实施例中，癌症可以是局部晚期和/或转移性癌症。
[0115]
在一些实施例中，癌症可以是转移性癌症。
[0116]
在一些实施例中，癌症可以是转移性黑素瘤。
[0117]
在一些实施例中，癌症可以是侵入性癌症。
[0118]
在一些实施例中，癌症可以是iv期黑素瘤。
[0119]
在一些实施例中，癌症可以是iii期不可切除的黑素瘤。
[0120]
患者选择
[0121]
在一些实施例中，癌症可以是atm缺陷型。
[0122]
当癌症是“atm缺陷型”时，癌细胞比相同类型的正常、非癌细胞表达更少的atm蛋白。例如，当通过ihc蛋白质染色分析时，癌细胞可能表达相同类型的正常细胞典型地表达的总atm蛋白的≤5％、≤10％、≤20％、≤30％、≤40％、≤50％、≤60％、≤70％、≤80％、≤90％或＜100％。atm缺陷型癌细胞可能还在它们的atm基因中包含双等位基因有害突变。
[0123]
在一些实施例中，癌症可以是arid1a缺陷型。
[0124]
当癌症是“arid1a缺陷型”时，癌细胞比相同类型的正常、非癌细胞表达更少的arid1a蛋白。例如，当通过ihc蛋白质染色分析时，癌细胞可能表达相同类型的正常细胞典型地表达的总arid1a蛋白的≤5％、≤10％、≤20％、≤30％、≤40％、≤50％、≤60％、≤70％、≤80％、≤90％或＜100％。arid1a缺陷型癌细胞可能还在arid1a基因中包含突变(例如功能缺失突变，例如无义突变)。
[0125]
在一些实施例中，癌症可以是atm缺陷型黑素瘤。
[0126]
在一些实施例中，癌症可以是arid1a缺陷型黑素瘤。
[0127]
在一些实施例中，atr抑制剂作为二线疗法(即在患者免疫疗法失败后)被施用至患者。
[0128]
在一些实施例中，atr抑制剂作为三线疗法被施用至患者。接受atr抑制剂(作为三线疗法)的患者可能在用免疫疗法治疗之前已经接受braf和mek抑制剂(例如达拉非尼和曲美替尼)治疗。
[0129]
临床性质
[0130]
在一个实施例中，提供了用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者，并且atr抑制剂进行治疗取得10％-50％、10％-40％、10％-35％、20％-35％、25％-40％、30％-35％、大于10％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、或大于70％的客观应答率。
[0131]“客观应答率”是在基线处具有可测定的疾病并且取得至少1次应答的患者的百分率。
[0132]“recist标准”(例如recist 1.1标准)陈述在以下网址：https：//recist.eortc.org/并且描述于eur.j.cancer[欧洲癌症杂志]2016，62，第132-137页。
[0133]
在一个实施例中，提供了用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者，并且用atr抑制剂进行治疗取得25％-100％、25％-90％、40％-80％或50％-70％的临床受益率。
[0134]“临床受益率”是客观应答率加以下患者的百分率，所述患者在第一次扫描时的最佳应答是稳定疾病，即他们在第一次扫描时没有疾病进展(完全应答+部分应答+稳定疾病)。
[0135]
在一个实施例中，提供了用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者，并且用atr抑制剂进行治疗取得大于6个月、大于7个月、大于8个月、优选大于9个月的无进展生存期。在一个实施例中，用atr抑制剂进行治疗取得3个月-24个月的无进展生存期。
[0136]“无进展生存期”或“pfs”是在治疗期间和之后患者度过的没有疾病恶化的时长。pfs可以使用kaplan-meier法测定。
[0137]
在一个实施例中，提供了用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者，并且用atr抑制剂进行治疗取得至少2个月、至少3个月、至少4个月、优选至少5个月的应答持续期。在一个实施例中，用atr抑制剂进行治疗取得2个月-6个月的应答持续期。
[0138]“应答持续期”或“dor”是肿瘤持续应答于治疗且没有癌症生长或扩散的时长。
[0139]“总体存活期”或“os”是从治疗开始直到患者仍活着的时长。
[0140]
在一个实施例中，提供了用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者，并且用atr抑制剂进行治疗不会在癌症患者中造成任何严重的副作用。
[0141]
在一些实施例中，严重副作用可定义为4级或5级不良事件。
[0142]“4级或5级不良事件”可根据不良事件通用术语标准(ctcae)进行分类。
[0143]
组合治疗
[0144]
在一个实施例中，提供了用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂与紫杉烷组合被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0145]
当使用术语“组合”时，应理解的是这是指同时、分开或顺序施用。
[0146]
在一些实施例中，可以同时、分开和/或顺序施用组合。
[0147]
在一些实施例中，可以同时施用组合。
[0148]
在一些实施例中，可以分开施用组合。
[0149]
在一些实施例中，可以顺序施用组合。
[0150]
在顺序的或分开的施用组合的情况下，延迟施用第二组分不应当导致该组合的有益作用丧失。
[0151]“紫杉烷”是具有紫衫烯核的二萜化合物。它们可以作为天然产物被分离或以合成方式或半合成方式来制备。
[0152]
在一些实施例中，紫杉烷可以选自紫杉醇、多烯紫杉醇、紫衫酚(cremophor el-紫杉醇)、abraxane(nab-紫杉醇)和卡巴他赛(cabazitaxel)。
[0153]
在一些实施例中，紫杉烷是紫杉醇。
[0154]
在一些实施例中，紫杉烷可以是紫杉醇，其在为期28天的周期的第1天、第8天和第15天施用。
[0155]
在一些实施例中，紫杉烷可以是紫杉醇，其在为期28天的周期的第1天、第8天和第15天每日一次被施用。
[0156]
在一些实施例中，紫杉烷可以是紫杉醇，其以80mg/m2的量被施用。
[0157]
在一些实施例中，紫杉烷可以是紫杉醇，在为期28天的周期的第1天、第8天和第15天以80mg/m2的量被施用。
[0158]
在一些实施例中，紫杉烷可以是紫杉醇，其在为期28天的周期的第1天、第8天和第15天以80mg/m2的量每日一次被施用。
[0159]
试剂盒
[0160]
在一个实施例中，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含含有atr抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物以及该药物组合物在治疗癌症中的使用说明书，其中该atr抑制剂被施用至之前已经接受免疫疗法的患者。
[0161]
具体的实施例
[0162]
在一个实施例中，提供了用于治疗癌症的atr抑制剂，其中该atr抑制剂是azd6738，其与紫杉烷组合被施用至之前已经接受用免疫检查点抑制剂的疗法的患者。
[0163]
在一个实施例中，提供了用于治疗癌症的atr抑制剂，该癌症选自黑素瘤、胃癌、肉瘤、结肠癌、神经内分泌癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、以及鳞状头颈癌，其中该atr抑制剂是azd6738，其与紫杉醇组合被施用至之前已经接受用免疫检查点抑制剂的疗法的患者，所述免疫检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、amp-224、amp-514、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、kn035、ck-301、aunp12、ca-170、bms-986189、伊匹单抗或曲美木单抗。
[0164]
在一个实施例中，提供了用于治疗黑素瘤的atr抑制剂，其中该atr抑制剂是azd6738，其与紫杉醇组合被施用至之前已经接受用免疫检查点抑制剂的疗法的患者，所述免疫检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、amp-224、amp-514、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、kn035、ck-301、aunp12、ca-170、bms-986189、伊匹单抗或曲美木单抗。
[0165]
在一个实施例中，提供了用于治疗黑素瘤的atr抑制剂，其中该atr抑制剂是azd6738，其与紫杉醇组合被施用至之前已经接受用选自派姆单抗和纳武单抗的免疫检查点抑制剂的疗法的患者。
[0166]
实例
[0167]
缩写
[0168]
ae-不良事件
[0169]
agc-晚期胃癌
[0170]
atm-共济失调性毛细血管扩张突变的
[0171]
atr-共济失调性毛细管扩张和rad3-相关的蛋白
[0172]
crf-病例报告形式(电子版/纸质版)
[0173]
csa-临床研究协议
[0174]
csr-临床研究报告
[0175]
ctcae-不良事件的公用术语标准
[0176]
ctdna-循环肿瘤dna
[0177]
dae-由于不良事件调查产品的停用
[0178]
dna-脱氧核糖核酸
[0179]
ec-伦理委员会，机构审查委员会(irb)和独立伦理委员会(iec)的代名词
[0180]
ecg-心电图
[0181]
gcp-良好临床实践
[0182]
ich-国际协调大会
[0183]
ip-调查产物
[0184]
lslv-最后的受试者最后访视
[0185]
oae-其他重大不良事件
[0186]
pi-主要研究者
[0187]
sae-严重不良事件
[0188]
临床试验方案
[0189]
介绍：为了确定azd6738的效力和剂量，根据以下基本方案在标准化学疗法已经失败的转移性癌症患者中进行azd6738与紫杉醇组合的单中心开放标签i期研究。
[0190]
主要目标和结果量度
[0191][0192][0193]
次要目标和结果量度
[0194][0195]
第三目标和结果量度
[0196]
[0197][0198]
整体研究设计：该研究由两部分组成，每一部分评估当azd6738与紫杉醇组合给药时的安全性和耐受性。使用azd6738的口服配制品。第一部分(a部分)与紫杉醇组合；在患有晚期实体恶性肿瘤的患者中，40mg azd6738 od的开始剂量被递增至达到最大耐受剂量，如剂量限制性毒性所定义的。我们进行了一系列的活检以便基于出现的pk和pd之间的关系进一步探索在所选的一个或多个剂量下azd6738的生物学活性。第二部分(b部分)是平行的pk扩展群组，其中周期0第1天给予azd6738、(7天azd6738洗脱期)第8至第21天单一疗法(在紫杉醇组合之前)，随后从周期1开始伴有每周给予紫杉醇的组合疗法。我们使这些群组的数量和剂量为弹性的以便当pk数据出现时我们能做出调整。第一部分是主要的临床试验。我们根据由其他正在进行的使用azd6738的研究产生的数据做出改变以招募最小或最大数量的患者。在每一个群组中独立地操作剂量递增；然而，这些群组的数量和剂量将随着pk数据的出现而接受改变。
[0199]
a部分：我们进行了i期试验以确定在患有难治癌症的患者中，azd6738与固定剂量的紫杉醇组合给药时的最大耐受剂量(mtd)。在a部分中我们使用滚动6设计。治疗时间表如下。开始方案(每4周)：40mg od给药azd6738，3周进行/1周停止；在第1天、第8天、第15天，紫
杉醇80mg/m2。这部分是与标准剂量的紫杉醇组合；在转移性实体癌患者中，40mg azd6738 od的开始剂量被递增至达到最大耐受剂量。每个周期由4周组成。剂量递增的决定是根据直到在第2周期的第1天施用研究药物的时间收集的安全性和耐受性数据的评估做出的。选择dlt评估期是因为导致在此类研究(血液学酶、胃肠道酶、肝脏酶)中剂量递增停止的主要毒性有望在这段时期内呈现。azd6738的剂量和/或时间表将由src定义。采用至少3个并且最多6个患者的群组大小(
‘
滚动六设计’)以通过减少对在dlt评估期变得不可评估的患者的后期代替的需要(同时不损害安全性数据的收集)来改善患者与接近假设治疗剂量的群组的自然增长率。患者的总数量取决于所需的剂量调节的次数。这些患者具有任选匹配的活检以评估肿瘤的相关药效学生物标志物，并且进一步探索在这些剂量下的耐受性、安全性和药代动力学活性。采用最多10个患者(最少2个患者)的群组大小。匹配的活检定义为在基线、第7天和随后疾病进展时的样品(对于该试验是任选的)。
[0200]
b部分：平行pk拓展b部分用于评估药代动力学。在开始b部分的第1周期(4周)之前，我们进行4周(第0周期)的单剂量azd6738的药代动力学评估。b部分是与标准剂量的紫杉醇组合；40mg azd6738 od的起始剂量被递增至通过a部分获得的最大耐受剂量。治疗时间表如下。开始方案(每4周)：40mg od给药azd6738，3周进行/1周停止；在第1天、第8天、第15天，紫杉醇80mg/m2。
[0201]
入选标准：仅当以下所有入选标准适用且所有排除标准均不适用时，患者才有资格包括在研究中：
[0202]
1.在任何研究特定程序之前提供完全知情同意。
[0203]
2.年龄至少19岁。
[0204]
3.对标准护理化学疗法已经失败的难治性癌症患者。
[0205]
4.提供肿瘤样品(来自切除术或活检)。该标准对于该研究是任选的(即，如果没有活检样品，这不是排除标准)。
[0206]
5.在研究持续期间患者愿意并且能够遵守协议，包括经历治疗和计划好的访视和检查。尤其是，对于所有剂量，患者从服药前至少2小时至服药后至少1小时必须禁食(仅可饮用水)。转移性疾病或局部复发性疾病，其对已知提供临床益处的现有一种或多种疗法难治或不耐受。
[0207]
6.ecog性能状态0-1。
[0208]
7.患者的预期寿命从首次剂量起必须≥3个月。
[0209]
8.在基线和访视时具有可以通过成像被准确评估的至少一种可测量的病变。
[0210]
9.在28天的研究治疗期内尿液或血清妊娠试验呈阴性，这在治疗之前确认。在开始给药之前，有生育潜力的患者应该正在使用适当的避孕措施(两种形式的高度可靠的方法)，不应处于哺乳期并且妊娠测试必须呈阴性，或者患者必须已经具有无生育潜力的证据，即在筛选时满足以下标准之一：
[0211]
(a)绝经期后-定义为年龄超过50岁并且在所有外来激素治疗停止后闭经至少12个月。
[0212]
(b)具有通过子宫切除、双侧卵巢切除、或双侧输卵管切除但非输卵管结扎的不可逆的手术不孕的记录。
[0213]
(c)闭经12个月并且血清滤泡刺激激素(fsh)、黄体化激素(lh)和血浆雌二醇水平
在惯例的绝经后范围内。
[0214]
10.如果性伴侣无生育潜力，男性患者必须愿意在研究期间以及在最后剂量的研究药物后的一周使用屏障避孕。
[0215]
排除标准：如果满足以下排除标准中的任一项，那么患者不进入研究：
[0216]
1.超过四种用于癌症治疗的先前化学疗法方案(排除辅助化学疗法)。
[0217]
2.任何先前的用atr抑制剂(小分子)进行的治疗。
[0218]
3.任何先前的用紫杉醇进行的治疗(如果在医师的指导中，肿瘤对紫杉烷来说不是绝对难治的，则允许使用多西他赛)。
[0219]
4.患者具有第二原发癌，除了：充分治疗的非黑素瘤皮肤癌、有效治疗的原位宫颈癌、或有效治疗的且无疾病证据≤5年的其他实体瘤。
[0220]
5.患者不能吞咽口服施用的药物。
[0221]
6.在招募前的最近14天期间(或更长时间段，取决于使用的药剂的确定特征)用任何研究性产品治疗。
[0222]
7.从研究治疗之前最后一剂的3周内(或更长的时期，取决于使用的药剂的确定的特征)接受任何全身性化疗、放疗(除了缓解疼痛原因之外)的患者。在研究之前和期间，患者可以接受稳定剂量的双膦酸盐或德索单抗(denusomab)用于治疗骨转移，如果这些是在治疗之前至少4周开始的。
[0223]
8.伴随使用已知的有效的cyp3a4抑制剂，例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、泰利霉素、克拉霉素、和奈非那韦。正在接受或已经接受显著调节cyp3a4或pgp活性的附随药物、草药补充剂和/或食物(两周的洗脱期，但对于圣约翰草(st.john’swort)是三周)。注意，这些包括普通的唑类抗真菌药和大环内酯抗生素。
[0224]
9.除了脱发，由先前的癌症治疗引起的任何正在发生的毒性(＞ctcae 1级)。
[0225]
10.在招募之前的4周内肠梗阻或ctcae 3级或4级以上胃肠道出血。
[0226]
11.在24小时的时间段内在2个或更多个时间点处可测量的qtcf＞470msec的静息ecg或长qt综合征的家族史。
[0227]
12.具有如下心脏问题的患者：在开始治疗之前的6个月内患有不受控制的高血压或低血压(尽管进行药物治疗，但bp≥150/95mmhg，bp＜100/60mmhg或下降在bp＞20mmhg的直立性低血压)、超声波心动描记法测量的左心室射血分数＜55％、在休息时ecg上的心室率＞100bpm的心房纤颤、心力衰竭症状(nyha ii-iv级)、以前或现在患有心肌症、严重瓣膜性心脏病、不受控制的心绞痛(尽管进行药物治疗，但加拿大心血管学会ii-iv级)、急性冠状动脉综合征。
[0228]
13.正在哺乳期或分娩期的女性患者。
[0229]
14.严重或不受控制的全身性疾病、活动性感染、活动性出血素质或肾移植的任何证据，包括已知已具有乙型肝炎、丙型肝炎或人体免疫缺陷病毒(hiv)的任何患者。
[0230]
15.共济失调毛细血管扩张的诊断。
[0231]
16.骨髓储备不足以及肝或肾功能损伤，如通过以下任何一项化验值所证明的：
[0232]
(a)血红蛋白＜9.0g/dl(允许输血)
[0233]
(b)嗜中性粒细胞绝对计数(anc)＜1.5x109/l
[0234]
(c)白细胞(wbc)≤3x109/l
[0235]
(d)血小板计数＜100x109/l(允许输血)
[0236]
(e)白蛋白＜33g/l
[0237]
(f)总胆红素＜1.5x惯例的正常值上限(uln)
[0238]
(g)ast(sgot)/alt(sgpt)＞2.5x惯例的正常值上限，除非存在肝转移，在这种情况下，其必须＞5x uln
[0239]
(h)血清肌酸酐＞1.5x惯例的uln
[0240]
(i)肾小球滤过率(gfr)＜45ml/min，如在研究中心使用标准方法学评估的(即cockroft-gault、mdrd或ckd-epi公式、edta清除或24小时尿液采集)。
[0241]
(j)血尿：在显微镜检查时或在试纸上呈+++
[0242]
(k)inr≥1.5或肝合成功能损伤的其他证据
[0243]
此外，以下被认为是从任选的探索性宿主基因研究中排除的标准：
[0244]
17.先前的同种异体骨髓移植
[0245]
18.在基因样品采集日的120天内非耗尽白细胞的输全血。
[0246]
研究治疗：azd6738通过口服片剂与紫杉醇组合施用。对于所有剂量，患者从服药前至少2小时至服药后至少1小时必须禁食(仅可饮用水)。azd6738由阿斯利康研发中心(astrazeneca r&d)作为单瓶片剂提供。组合药剂由当地来源提供(直接地或有偿的当地供应)。根据由阿斯利康研发中心制定的药品生产质量管理规范和当地管理指南来制备标签。所有研究药物在合适的储存条件下保存在安全的地方。瓶上的azd6738和组合药剂产品标签指定合适的储存方式。
[0247]
azd6738的起始剂量/时间表是在4周(28天)的周期中，21天每天40mg od、随后7天治疗停止。研究以a部分(紫杉醇组合)开始，其中使用所选的每日一次40mg azd6738的起始剂量。对于所有剂量，患者从服药前至少2小时至服药后至少1小时必须禁食(仅可饮用水)。在第一周期之前，患者在第一天(第0周期第1天)接受单次剂量以评估pk，然后6天不接受研究药物。然后，在第1周期第1天、第8天和第15天施用紫杉醇，同时从每个为期28天的周期的第1天至第21天再引入每天一次azd6738。根据出现的安全性和耐受性数据决定其他部分的起始剂量/时间表。
[0248]
响应于安全性、耐受性、药代动力学和出现的非临床数据，增加或降低在随后的群组中的每日剂量、剂量频率和给药时间表。剂量递增和递减遵循以下方案，根据以下逻辑：
[0249]
(a)如果在3名可评估的患者的群组中没有观察到剂量限制性毒性(dlt)，那么可以进行剂量递增。在对来自最少3名可评估的患者的数据进行审查后，将允许剂量增加。
[0250]
(b)如果在3名或更多名可评估的患者的组中一名患者经历了dlt，那么该群组将被扩展到包括6名可评估的患者。如果在6名可评估的患者的完整群组中只观察到一例dlt，那么可以进行剂量递增。
[0251]
(c)如果在至多6名可评估的患者的群组中2名或更多名患者经历dlt，那么不论入组患者的数量如何，将认为剂量不被耐受并且对该群组的招募和剂量递增将停止。可以考虑更低的中间剂量(递减)以便更好地定义mtd。
[0252]
在来自一个群组的最后一名可评估的患者完成给药与随后群组中开始给药之间没有最少时间期限的要求。没有患者内剂量递增。在研究的剂量递增期过程中每次剂量水平之后，研究者评估azd6738的安全性和耐受性和药代动力学以决定下一剂量和/或时间
表。
[0253]
基于出现的数据，由src做出以改变下一群组的任何决定如下：
[0254]
(a)响应于出现的耐受性数据来修改azd6738*的剂量、每日剂量频率或时间表以在给定的周期内增加、维持或减少azd6738的暴露；
[0255]
(b)如果研究者认为该剂量是被耐受的，则递增azd6738的剂量；或
[0256]
(c)如果研究者认为该剂量不被耐受，则以特定的时间表递减azd6738的剂量(针对高于20mg的剂量)至先前更低的剂量水平(至多6名可评估患者的最大值)或至中间的更低剂量水平；或
[0257]
(d)如果研究者认为目前的时间表是非耐受的，则对紫杉醇剂量后停止用azd6738治疗的时间增加额外的天数，同时相应减少用azd 6738的治疗天数；或
[0258]
(e)基于出现的数据增加第一周期紫杉醇之前停止用azd6738治疗的时间；
[0259]
(f)取决于出现的数据增加azd6738的每日剂量频率；或
[0260]
(g)取决于出现的数据减小azd6738的每日剂量频率
[0261]
在连续的群组之间可能发生对以下参数中的仅2种的改变：
[0262]
(h)azd6738的剂量。
[0263]
(i)azd6738的每日剂量频率。
[0264]
(j)azd6738的时间表。
[0265]
然而，与先前最大耐受总周期剂量相比，总周期剂量或预测的cmax增加不超过2倍。紫杉醇时间表和剂量是固定的。
[0266]
剂量限制性毒性(dlt)：如果至多6名可评估的患者中的2名或更多名在一个剂量水平经历dlt，那么认为该剂量是不被耐受的并且剂量递增停止。一旦不被耐受的剂量被确定，mtd将被确认为低于该不被耐受的剂量的先前的剂量水平或者将研究在该不被耐受的剂量和最后耐受的剂量之间的剂量。需要六名可评估的患者来确定mtd。
[0267]
dlt被定义为在第0周期(单一疗法)和第1周期(组合)时间段的期间(即，从第0周期的第1天给药直到第1周期的最后一天给药)的任意毒性，这包括：
[0268]
(a)如下的血液毒性：
[0269]-4级嗜中性白血球减少症(anc＜500个细胞/mm3)持续超过连续4天
[0270]-在任何持续时间内伴有发烧≥38.5℃和/或全身感染的3级噬中性白血球减少症(anc≥500至＜1000个细胞/mm3)。
[0271]-伴有出血的3级血小板减少症(25,000至＜50,000/mm3)。
[0272]-≥ctcaev44级的任何其他确定的血液学毒性(可能需要重复以在缺乏临床体征、症状或其他异常调查时确定孤立性异常，即受怀疑的虚假值)。
[0273]
(b)≥ctcaev43级的非血液学毒性，包括：
[0274]-实验室异常(可能需要重复以在缺乏临床体征、症状或其他异常调查时确定孤立性异常，即受怀疑的虚假值)。
[0275]-qtc延长(＞500msec)。
[0276]
(c)任何其他大于基线处的并且临床上重大和/或不可接受的和不响应于支持性护理的毒性。
[0277]
(d)被src判定为dlt的任何事件，包括重大的剂量减少或遗漏。
[0278]
(e)排除的dlt：
[0279]-任何级别的脱发。
[0280]-未充分治疗的3级恶心和/或呕吐和3级腹泻(任何此类患者应该已经接受最佳止吐和/或止泻预防和/或治疗)。
[0281]-明显与azd6738/卡铂组合无关的任何毒性，例如研究中仅与疾病有关的或疾病相关的过程。
[0282]
功效评估：该研究评估了azd6738在与紫杉醇组合给药时在患有转移性实体癌症的患者中的功效。通过确定pfs和orr，使用recist 1.1标准来评估患者对治疗的应答。recist 1.1指南用于可测定的、不可测定的、靶和非靶病变以及客观肿瘤应答标准(完全应答、部分应答、稳定疾病或疾病的进展)。在基线处使用肿瘤负担的评估方法，在每次随后的随访评估时使用胸、腹部和骨盆的ct或mri扫描。在基线评估后，通过每8周(相对于第一剂量的日期)进行客观肿瘤评估来评估对所有患者的功效，直到第40周，此时每12周进行评估直到如recist 1.1定义的客观疾病进展。
[0283]
如果患者在进展前中断治疗(和/或接受随后的癌症疗法)，那么该患者将被继续跟踪直到如recist 1.1定义的客观疾病进展。
[0284]
客观肿瘤应答评估的分类基于recist 1.1应答标准：cr(完全应答)、pr(部分应答)、sd(稳定疾病)和pd(疾病进展)。相比于当肿瘤负担处于最小(即，研究中以前记录的最小直径之和)时来计算靶标病变(tl)进展。在没有进展时，相比于开始治疗之前获得的基线肿瘤测量值来计算肿瘤应答(cr、pr、sd)。
[0285]
对于任何在基线处具有不可测量的疾病的患者，客观肿瘤应答评估的分类基于recist 1.1应答标准：cr、pd和非cr/非pd。如果研究者不确定进展是否已经发生，特别是对ntl(非靶病变)的应答或出现新病变情况下，建议继续进行治疗直到下一个预定评估或更早(如果有临床指征)并重新评估受试者的状态。如果重复扫描确定进展，那么初始扫描的日期将被宣布为进展日期。
[0286]
怀疑有新疾病的任何其他位置也应进行适当成像。如果执行计划外的评估并且患者还未进展，则应在计划访视时尽量尝试执行后续评估。为了在非靶疾病的基础上实现
‘
明确的进展’，非靶疾病的整体水平必须严重恶化，以便即使在靶疾病中存在sd或pr的情况下，总体肿瘤负荷也已增加足以值得中止疗法。一个或多个非靶病变的大小的适度地“增加”通常不足以证明明确的进展状态。
[0287]
在进展后，继续随访患者数周，如研究时间表所概述的(参见表1)。尽可能贴近地遵循评估时间表是重要的。
[0288]
安全性和临床评估：azd6738的安全性和耐受性是本研究的主要目标。相关的结局指标是dlt、ae/sae、生命体征、临床化学/血液学和ecg。实验室安全评估包括：
[0289]
全血液学评估：
[0290]
(a)血红蛋白。
[0291]
(b)血红细胞(rbc)。
[0292]
(c)血小板。
[0293]
(d)平均细胞体积(mcv)。
[0294]
(e)平均细胞血红蛋白浓度(mchc)。
[0295]
(f)平均细胞血红蛋白(mch)。
[0296]
(g)wbc。
[0297]
(h)在每次访视和当临床指征时采取差异白细胞绝对计数(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱粒细胞)和绝对嗜中性粒细胞计数或分段嗜中性白细胞数以及带形。如果绝对差异不可用，将提供％差异。
[0298]
(i)凝血：
[0299]-在基线处和如果临床指征的话进行活化部分凝血活酶时间(aptt)
[0300]-在基线处和如果临床指征的话进行国际标准化比率(inr)，除非患者正接受华法林。服用华法林的患者能参加该研究；然而，建议每周至少一次仔细监测凝血酶原时间(inr和aptt)持续第一个月，然后如果inr稳定的话每月进行监测。
[0301]
(j)安全性的生化评估：
[0302]-钠
[0303]-钾
[0304]-钙
[0305]-镁
[0306]-肌酸酐
[0307]-总胆红素
[0308]-γ谷氨酰转移酶(ggt)
[0309]-alp
[0310]-ast
[0311]-alt
[0312]-尿素或血尿素氮(bun)
[0313]-总蛋白质
[0314]-白蛋白
[0315]-乳酸脱氢酶(ldh)。
[0316]
尿液分析：在筛选时以及如果临床指征的话进行尿液分析。如果需要，将由医院的当地实验室进行显微镜分析。如果在第一剂量之前7天内被评估并且符合所述的资格标准(如果适用)，不需要在第1周期的第1天进行重复，除非研究者认为其可能已经显著发生变化。
[0317]
体格检查：将进行全面的体格检查，包括以下方面的评估：一般外貌、呼吸、心血管、腹部、皮肤、头和颈(包括耳、眼、鼻和喉)、淋巴结、甲状腺、腹部、骨骼肌(包括脊柱和四肢)和神经系统。在筛选时以及如研究时间表所概括的使用ecog标度评估表现状态。每次将由相同的观察者来评估表现状态。如果在第一剂量之前7天内被评估并且符合所述的资格标准(如果适用)，不需要在第1周期的第1天进行重复，除非研究者认为其可能已经显著发生变化。
[0318]
ecg：在开始研究治疗之前7天内、当临床指征时和在患者中止研究用药后的随访时，需要ecg。在每种情况下，在患者已经在仰卧位置休息至少5分钟后获得十二导联心电图。当患者在仰卧位置时将记录所有十二导联心电图。研究者或指定的医生在定时的十二导联心电图被收集时的每个研究日将再审查它们的纸质复本。ecg将以25mm/sec记录。所有
的ecg将被研究者评估它们是否是临床上显著异常的/非临床上显著异常的。如果发现是临床上显著异常，研究者将其在crf上记录为ae。显示研究数量和电子代码的ecg的复本将包括在研究文件中。
[0319]
生命体征：身高仅在筛选时评估。体重在筛选时和如临床指征的任何其他时间评估。如果适用，生命体征的任何变化将被记录为ae。在患者休息至少10分钟后，将使用具有合适袖口尺寸的半自动bp记录设备来测量仰卧bp和脉搏率，并且将在第0周期的第1天和第1周期的第1天、第8天、第15天进行评估，然后每个周期进行。(在预定日期+/-7天窗口内)。监测直立性低血压。在合适的crf上记录采集和测量的日期和时间。在筛选时和如临床指征的任何其他时间使用自动温度计测量体温(以摄氏度计)。在合适的crf上记录采集和测量的日期。
[0320]
其他安全性评估：对任何具有生育潜力的绝经期前女性进行两次血液样品或尿样的妊娠试验，一次在研究治疗开始前的28天内，并且另一次在开始治疗之前研究的第1天。试验将由医院的当地实验室进行。如果结果是阳性的，患者将不具备研究资格/中止研究。
[0321]
伴随用药：在研究者的判断下，给予任何被认为是受试者的福利所必需的并且不会干扰试验用药的药物(除了被临床试验方案排除的那些药物)。研究者将在crf的合适部分记录在试验期间(从签署知情同意书的那天开始)受试者服用的所有伴随用药。
[0322]
在试验期间，以下各项是不允许的：
[0323]
(a)预防性的粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。
[0324]
(b)伴随使用已知的有效的cyp3a4抑制剂，例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、泰利霉素、克拉霉素、和奈非那韦。
[0325]
(c)为了避免由于药物相互作用造成的可能的暴露减少，应避免以下cyp3a4诱导剂：苯妥英、利福平、利福喷汀、利福布汀、卡马西平、苯巴比妥、奈韦拉平、莫达非尼和圣约翰草。
[0326]
(d)具有批准的抗癌指示的中药。
[0327]
药代动力学：在a、b部分的第0周期，获取静脉血样品(2ml)用于确定血浆中azd6738和相关活性代谢物的浓度。记录每个样品的采集日期和时间。在a部分的第0周期(平行pk拓展研究)中，每个群组在指定pk位点最少招募6名患者。在a、b部分的第1周期，在提出的时间获取静脉血样品(4ml)用于确定血浆中azd6738和az13368982(活性代谢物)或紫杉醇的浓度和代谢物的表征。将记录每个样品的采集日期和时间。样品将被分开，一部分用于azd6738和相关活性代谢物并且另一份用于代谢物鉴定工作。
[0328]
使用合适的生物分析法来分析样品以确定azd6738和活性代谢物在血浆中的浓度和azd6738在尿液中的浓度和紫杉醇在血浆中的浓度。在生物分析实验室接收时，所有仍在目的分析物(即azd6738或紫杉醇)的已知稳定性范围内的样品都将进行分析。此外，药代动力学样品可能已经进行进一步分析以便进一步研究药物代谢物的存在和/或属性。此类分析的任何结果将与临床研究报告分开报告。
[0329]
药效学：药效学(pdc)生物标志物是本研究的关键次要目标并且用于告知在具有agc的患者中用azd6738治疗后atr靶抑制的程度和持续时间。pdc生物标志物分析还用于获得患者中azd6738pk-pd关系的初始评估并确定与atm状态和对azd6738治疗的应答的任何回溯关联。
[0330]
生物标志物：对于该i期试验，基于血液的pdc生物标志物样品的采集是强制的。收集外周血样品并分析以对atr途径生物标志物进行下游分析，在纯化的外周血单核细胞(pbmc)样品中，atr途径生物标志物可以包括但不限于γ-h2ax、pchk、patr。如研究计划中的详述收集外周血(10ml)，如果访视发生在周末，则波动为+/-1天。用于生物标志物分析的血液、存档的和鲜冻的组织的采集、样品的运送和储存的其他细节可在实验室手册中找到。
[0331]
对于所有患者，要求包埋在石蜡块中的福尔马林固定的肿瘤组织。如果还可以收集基线活检样品，则仍高度鼓励取回存档诊断肿瘤材料，以提供自诊断以来肿瘤如何演变的数据。接受来自原发性肿瘤或转移性肿瘤的存档样品，但是来自原发性肿瘤的组织是优选的。来自最近的活检的组织是优选的，其中患者具有来自多个时间点的存档组织样品。如果肿瘤块不能提交，则接受新鲜制备的未染色的载玻片(最少10个，优选20个)、来自存档的肿瘤块的4个微切片，然而肿瘤组织块是优选的。
[0332]
收集10ml外周血样品以提供血浆用于循环肿瘤dna，分析预测生物标志物，并询查遗传改变的变化和对azd6738治疗具有抗性的潜在机制。在以下时间点收集用于ctdna的血液样品：治疗前第0周期第1天、第1周期第1天和每个周期第1天、以及治疗中止时。
[0333]
临床试验结果
[0334]
为了使患者对于dlt评估是可评估的，他们必须在第1周期期间已经接受至少75％指定剂量的赛拉雷泽替博、或在相同时间段期间经历了dlt。根据recist 1.1标准、使用计算机断层成像每两个周期评估肿瘤应答持续前10个周期，随后每3个周期进行评估直到进展。
[0335]
根据以上方案在临床试验中招募57名患者(33名黑素瘤患者、15名胃癌(gc)患者、4名肉瘤患者、3名结肠癌患者、1名神经内分泌癌患者和1名肝细胞癌患者)，包括从40mg od至240mg bid的7个剂量群组。以azd6738160mg bd和240mg bd(第1-14天)的n＝6名可评估患者的每个群组中发生一例中性粒细胞减少症发热的剂量限制性毒性(dlt)。根据方案，azd6738的最大耐受剂量是240mg bid(第1-14天)。
[0336]
来自初始数据组，最普通的毒性(所有的起因、所有的级别)是厌食(n＝15，26％)、恶心(n＝15，26％)、白血球减少(n＝12，21％)和贫血(n＝11，19％)。51名患者是功效可评估的，并观察到以下结果：1名完全应答(1.9％，黑素瘤)、12名确定的部分应答(23.5％；2名胃癌，10名黑素瘤，他们全部是在免疫疗法后)、18名稳定疾病(35.3％)和20名疾病进展(39.2％)。来自剂量递增的总确认应答率是25.5％。对黑素瘤受试者观察到的确定应答率(基于临床研究者的评估)具体是30名患者中的10名或33.3％。
[0337]
来自更新数据组，最普通的治疗紧急不良事件(所有起因、所有级别)是贫血(n＝27，47％)和噬中性白血球减少症，包括嗜中性白细胞计数减少(n＝24，42％)。不良事件的总结提供于表3中。在功效组中(57名接受至少一剂量的赛拉雷泽替博或紫杉醇的患者中)，有1名完全应答(cr)(1.8％，黑素瘤)、12名确定的部分应答(pr)(12/57[21.1％]；2名胃癌、10名黑素瘤，所有黑素瘤病例都已经接受先前的免疫疗法)、18名患者具有稳定疾病的最佳应答(sd，31.6％)、22名患者具有进行性疾病(pd)和4名不可评估的患者。在数据截取时，仍有三名患者正在接受研究药物。在患有黑素瘤的患者的亚组(n＝33)中，orr是33.3％(95％ci，18.0-51.8)并且dcr是60.6％(95％ci 42.1-77.1％)。黑素瘤患者的中值pfs是3.60个月(95％ci 2.00-5.78)、中值应答持续时间是9.9个月(95％ci 3.7-23.2)并且mos是7.4个
月(95％ci 5.7-11.9)。没有出现基线水平的ldh相关的应答，因为在具有高基线ldh的患者中观察到应答，在黑素瘤中这是负的预后指标，表明即使在具有差的治疗结果的该组中也有益处(来自ldh＞uln的28人中有8名应答者)。也没有出现pd-l1表达相关的应答(来自pd-l1表达≤5％的12人中有6名应答者)。而且，所有黑素瘤的组织学亚型都观察到应答，包括11名皮肤黑素瘤中的3名、10名肢端黑素瘤中的3名和11名粘膜黑素瘤中的5名。对研究治疗产生应答的黑素瘤患者中的两名对先前的pd-1免疫疗法有应答；6名具有sd作为最佳应答并且3名具有pd作为最佳应答。
[0338]
基线血浆的基因组分析(27名患者)显示了在黑素瘤患者中nf1体细胞突变和激活性nras突变的富集(分别是6/18和4/18)。在三名疾病控制的患者中观察到白介素-12水平的周期性变化，这能反映应答机制的免疫学组分。
[0339]
图2、3、4和5以图形的形式呈现了临床试验数据的选择。
[0340]
表1a：接受azd6738(赛拉雷泽替博)和紫杉醇的黑素瘤患者的临床特征
[0341]
[0342][0343]
表1b：接受azd6738(赛拉雷泽替博)和紫杉醇的黑素瘤患者应答者的临床特征
[0344]
[0345][0346]
io：免疫疗法；sd：稳定疾病；pd：进行性疾病；pr：部分应答：ldh：乳酸脱氢酶；uln：正常上限；根据sitc建议定义的原发性和继发性抗性。
[0347]
表2：在黑素瘤患者中对先前的免疫疗法具有原发性和继发性抗性并应答于azd6738(赛拉雷泽替博)与紫杉醇
[0348][0349]
orr：客观应答率；dcr：疾病控制率；pfs：无进展存活；os：总生存期；根据sitc建议定义的原发性和继发性抗性。
[0350]
表3：由ctcae级别设定的安全性分析中在＞10％患者中发生的治疗紧急不良事件
[0351]