用于诱导生物效应的照明装置的制作方法

用于诱导生物效应的照明装置
1.相关申请声明
2.本技术要求2021年2月11日提交的美国专利申请序列号17/173,457的权益，其为2021年1月29日提交的美国专利申请序列号17/162,259的部分继续申请，后者为2020年12月10日提交的美国专利申请序列号17/117,889的部分继续申请。本技术还要求2021年1月29日提交的美国专利申请序列号17/162,283的权益，其为2020年12月10日提交的美国专利申请序列号17/117,889的部分继续申请。上述申请的公开内容在此通过引用整体并入本文。
3.美国专利申请序列号17/117,889要求以下权益：2020年12月10日提交的美国临时专利申请序列号63/123,631；2020年9月4日提交的美国临时专利申请序列号63/075,010；2020年9月4日提交的美国临时专利申请序列号63/074,970；2020年8月13日提交的美国临时专利申请序列号63/065,357；和2020年3月19日提交的美国临时专利申请序列号62/991,903，它们的公开内容在此通过引用整体并入本文。
技术领域
4.本公开的主题总体涉及用于将光照射在组织(例如光疗或光疗法)以诱导一种或多种生物效应的装置和方法。此外，还公开了用于递送光的方法和装置，所述光作为与病原体接触或被病原体感染的组织的治疗性处理。


背景技术：

5.病毒感染对人类健康构成巨大挑战，特别是正粘病毒科(例如流感)和冠状病毒科(例如sars-cov-2)家族的呼吸道感染。此外，包括乳多空病毒科家族(例如人类乳突病毒(hpv))在内的dna病毒流行极为广泛，导致低风险的皮肤乳头状瘤和高风险的粘膜上皮组织乳头状瘤。人类乳突病毒(hpv)的感染是目前最常见的性传播疾病(std)。
6.各种光疗法(例如包括低水平光疗法(lllt)和光动力疗法(pdt))已公开报道或声称提供各种与健康相关的医疗益处，包括但不限于：促进头发生长；治疗皮肤或组织炎症；促进组织或皮肤愈合或恢复活力；促进伤口愈合；疼痛管理；减少皱纹、疤痕、妊娠纹、静脉曲张和蜘蛛静脉；治疗心血管疾病；治疗勃起功能障碍；治疗微生物感染；治疗高胆红素血症；治疗各种肿瘤和非肿瘤疾病或病症。
7.提出光疗提供治疗益处的各种机制包括：增加循环(例如通过增加新毛细血管的形成)；刺激胶原蛋白的产生；刺激三磷酸腺苷(atp)的释放；促进卟啉的产生；降低神经系统组织的兴奋性；调节成纤维细胞活性；增加吞噬作用；引起热效应；刺激组织肉芽和结缔组织投射；减轻炎症；并刺激乙酰胆碱释放。
8.还提出光疗法刺激细胞产生一氧化氮。归因于一氧化氮的各种生物学功能包括作为信号信使、细胞毒素、抗凋亡剂、抗氧化剂和微循环调节剂的作用。一氧化氮被认为可以放松血管平滑肌、扩张血管、抑制血小板聚集和调节t细胞介导的免疫反应。
9.一氧化氮由组织中的多种细胞类型产生，并且由氨基酸l-精氨酸转化为l-瓜氨酸
和一氧化氮形成，由一氧化氮合酶(nos)的酶促作用介导。nos是一种nadph依赖性酶，可催化以下反应：
[0010][0011]
在哺乳动物中，三个不同的基因编码nos同工酶：神经元的(nnos或nos-i)、细胞因子诱导的(inos或nos-ii)和内皮的(enos或nos-iii)。inos和nnos是可溶的，并且主要存在于胞质溶胶中，而enos与膜相关。哺乳动物中的许多细胞响应于炎症状况合成inos。
[0012]
已记载皮肤上调诱导型一氧化氮合酶的表达和随后响应辐射应激的一氧化氮产生。一氧化氮在响应辐射产生的高水平中起主要的抗氧化作用。
[0013]
一氧化氮是一种自由基，能够扩散穿过细胞膜并进入各种组织；然而，它的反应性很强，半衰期只有几秒钟。由于其不稳定的性质，一氧化氮会迅速与其它分子反应形成更稳定的产物。例如，在血液中，一氧化氮迅速氧化为亚硝酸盐，然后被氧合血红蛋白进一步氧化生成硝酸盐。一氧化氮还直接与氧合血红蛋白反应生成高铁血红蛋白和硝酸盐。一氧化氮还内源性储存在多种亚硝化生化结构上，包括亚硝基谷胱甘肽(gsno)、亚硝基白蛋白、亚硝基血红蛋白和其它关键血液/组织蛋白上的大量亚硝基半胱氨酸残基。术语“亚硝基”定义为通过s-或n-亚硝化的亚硝化化合物(亚硝基硫醇(rsno)或亚硝胺(rnno))。亚硝化化合物的实例包括gsno、亚硝基白蛋白、亚硝基血红蛋白和具有亚硝化半胱氨酸残基的蛋白质。金属亚硝基(m-no)络合物是另一种内源性储存的循环一氧化氮，最常见于体内的亚硝基亚铁络合物；然而，金属亚硝基复合物不限于与含铁金属中心的络合物，因为亚硝化也发生在血红素基团和铜中心。金属亚硝基络合物的例子包括细胞色素c氧化酶(cco-no)(表现出2个血红素和2个铜结合位点)、细胞色素c(表现出血红素中心结合)和亚硝基血红蛋白(表现出血红蛋白和高铁血红蛋白的血红素中心结合)，体现了一氧化氮的内源性储存。


技术实现要素：

[0014]
本公开的方面涉及用于将光照射到组织(例如在哺乳动物体内和/或患者的体腔内)上的装置和方法，其中光可以包括至少一种在组织内或组织上施加或诱导至少一种生物效应的特性。生物效应可以包括灭活和抑制微生物和病原体的一种或多种组合的生长中的至少一种，所述微生物和病原体包括但不限于：病毒、细菌、真菌和其它微生物等。生物效应还可以包括上调局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存、从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮和诱导抗炎作用中的一种或多种。可以基于对靶向组织和靶向微生物或病原体中一种或多种的至少一种预期生物效应来选择光的波长。在某些方面，光的波长可以包括基于预期生物效应的任意数量的波长范围内的可见光。进一步方面涉及使用单一峰值波长的光或具有多于一个峰值波长的光的组合，针对多种微生物和/或多种病原生物效应的光照射组织。公开了用于光治疗的装置和方法，其提供光剂量以提高的功效和降低的细胞毒性诱导对各种靶向病原体和靶向组织的生物效应。光剂量可以包括辐照度、波长和曝光时间的各种组合，并且这种光剂量可以通过多次脉冲曝光连续或间断施用。
[0015]
由于相对成本，无论是经济上还是患者的健康和福祉，都非常需要抑制或根除组织中病毒感染的新治疗，所述组织特别是宫颈、嘴巴、鼻子、喉咙和肛门等粘膜上皮表面。因
此，本文提供了这样的治疗和装置。
[0016]
光疗法作为各种疾病和病情的治疗方法引起了广泛关注。本文公开了用于递送光疗法以抑制或根除病毒感染的装置及其使用方法。以毫瓦每平方厘米(mw/cm2)表示的光的辐照度已被提议在特定波长下进行超过给定持续时间的阈值时间以产生以焦耳每平方厘米(j/cm2)表示的治疗剂量，这对灭活病毒或治疗病毒感染同时保持上皮组织的活力是有效的。这些治疗可以针对被治疗的特定组织以及介质中的各种流体进行定制，例如血液、痰液、唾液、宫颈液和粘液。治疗感染的总剂量(j/cm2)可以以治疗感染同时最大限度地减少对特定组织的损害的个体剂量分散在多次给药中，每次给药持续数秒或数分钟，并且多剂量给药数天或数周。
[0017]
在一个方面，一种照明装置包括：布置为将光照射到体腔内的组织上的至少一个光源，光配置为诱导生物效应，生物效应包括改变体腔内的一种或多种病原体的浓度和改变体腔内的一种或多种病原体的生长中的至少一种；配置为从至少一个光源接收光的光导；和配置为固定光导以向体腔内的组织提供光的光导定位器。在某些实施方式中，生物效应包括改变体腔内的一种或多种病原体的浓度和改变体腔内的一种或多种病原体的生长。在某些实施方式中，一种或多种病原体包括病毒、细菌和真菌中的至少一种。在某些实施方式中，一种或多种病原体包括冠状病毒科。在某些实施方式中，冠状病毒科包括sars-cov-2。在某些实施方式中，生物效应进一步包括以下中的至少一种：上调体腔内的局部免疫反应，刺激一氧化氮的酶促生成中的至少一种以增加一氧化氮的内源性储存、和从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮。在某些实施方式中，生物效应包括灭活体腔内无细胞环境中的一种或多种病原体。在某些实施方式中，生物效应包括抑制体腔内细胞相关环境中的一种或多种病原体的复制。
[0018]
在某些实施方式中，光导定位器包括配置为与用户口腔的一个或多个表面接合的吹嘴(mouthpiece)。在某些实施方式中，吹嘴包括用于保护和固定光导的一个或多个护齿器(bite guard)。在某些实施方式中，照明装置进一步包括配置为压下用户的舌头以向口咽部提供光的压舌器。在某些实施方式中，压舌器由光导的一部分形成。在某些实施方式中，照明装置进一步包括壳体，该壳体包括至少一个光源并且其中光导和光导定位器配置为可拆卸地附接到壳体。在某些实施方式中，照明装置进一步包括配置为对照明装置充电和访问存储在照明装置中的数据中的至少一项的端口。
[0019]
在某些实施方式中，光包括包括峰值波长在410纳米(nm)至440nm范围内的第一光特性。在某些实施方式中，将光照射在体腔内的组织上包括施用在0.5焦耳每平方厘米(j/cm2)至100j/cm2范围内的光剂量。在某些实施方式中，将光照射在体腔内的组织上包括施用光治疗指数在2至250范围内的光剂量，光治疗指数定义为将组织活力降低25％的剂量浓度除以将一种或多种病原体的细胞百分比降低50％的剂量浓度。
[0020]
在另一方面，一种照明装置，包括：布置为将光照射到用户口咽部的组织上以诱导生物效应的至少一个光源，生物效应包括改变一种或多种病原体的浓度和改变一种或多种病原体的生长中的至少一种；和配置为与用户口腔的一个或多个表面接合以向口咽部提供光的吹嘴。在某些实施方式中，生物效应包括改变一种或多种病原体的浓度和改变一种或多种病原体的生长。在某些实施方式中，一种或多种病原体包括病毒、细菌和真菌中的至少一种。在某些实施方式中，一种或多种病原体包括冠状病毒科。在某些实施方式中，冠状病
毒科包括sars-cov-2。
[0021]
在某些实施方式中，生物效应进一步包括上调局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成中的至少一种以增加一氧化氮的内源性储存、和从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮中的至少一种。在某些实施方式中，吹嘴配置为扩张用户的口腔。在某些实施方式中，照明装置进一步包括光导，其配置为从至少一个光源接收光。在某些实施方式中，吹嘴配置为可拆卸地附接到光导。在某些实施方式中，吹嘴包括用于保护和固定光导的一个或多个护齿器。在某些实施方式中，光导的一部分形成配置为压下用户的舌头以向口咽部提供光的压舌器。在某些实施方式中，光的峰值波长在410nm至440nm范围内，并且将光照射到口咽部组织上包括施用0.5j/cm2至100j/cm2范围内的光剂量。在某些实施方式中，一种或多种病原体包括冠状病毒科，并且将光照射在口咽部组织上包括施用光治疗指数在2至250范围内的光剂量，光治疗指数被定义为将组织活力降低25％的剂量浓度除以将一种或多种病原体的细胞百分比降低50％的剂量浓度。
[0022]
在另一方面，一种照明装置，包括：至少一个光源；通讯模块；和与通信模块和至少一个光源相关联的驱动电路，驱动电路配置为：经由通信模块从服务器接收至少一个参数，和控制至少一个光源以将光照射在哺乳动物组织上以诱导至少一种生物效应。在某些实施方式中，至少一个参数包括光的持续时间、强度、峰值波长或峰值波长范围中的一种或多种。在某些实施方式中，至少一个参数包括识别用于照射哺乳动物组织的照明装置的光学器件、定位器、光源定位器和光导定位器中的一种或多种。在某些实施方式中，哺乳动物组织包括耳道、鼻腔、口腔、口咽区域、喉、喉头、咽部、口咽部、气管、食道、肺、内皮组织和胃肠组织中的一种或多种组织。照明装置可进一步包括用于从哺乳动物组织收集数据的照相机和传感器中的至少一种。在某些实施方式中，通信模块配置为将来自哺乳动物组织的数据传送到服务器。在某些实施方式中，来自哺乳动物组织的数据包括哺乳动物组织的图像和哺乳动物组织的传感器数据中的一种或多种。
[0023]
在另一方面，一种方法包括：访问与哺乳动物组织相关的数据；基于与哺乳动物组织相关的数据生成至少一个参数；和将至少一个参数发送到能够基于至少一个参数将光照射到哺乳动物组织上以诱导至少一种生物效应的照明装置。在某些实施方式中，至少一个参数包括光的持续时间、强度、峰值波长或峰值波长范围中的一种或多种。在某些实施方式中，至少一个参数包括识别用于照射哺乳动物组织的照明装置的光学器件、定位器、光源定位器和光导定位器中的一种或多种。在某些实施方式中，哺乳动物组织包括耳道、鼻腔、口腔、口咽区域、喉、喉头、咽部、口咽部、气管、食道、肺、内皮组织和胃肠道组织中的一种或多种组织。在某些实施方式中，产生至少一个参数包括基于与哺乳动物组织相关的数据与与先前确定的哺乳动物组织特性相对应的数据的比较来推断哺乳动物组织的特性。
[0024]
在另一方面，一种系统包括：包括布置为将光照射到哺乳动物组织上的至少一个光源的照明装置；和经由网络与照明设备通信的服务器，其中服务器配置为为照明设备提供至少一个参数以将光照射到哺乳动物组织上以诱导至少一种生物效应。在某些实施方式中，至少一个参数包括光的持续时间、强度、峰值波长或峰值波长范围中的一种或多种。在某些实施方式中，至少一个参数包括识别用于照射哺乳动物组织的照明装置的光学器件、定位器、光源定位器和光导定位器中的一种或多种。在某些实施方式中，哺乳动物组织包括耳道、鼻腔、口腔、口咽区域、喉、喉头、咽部、口咽部、气管、食道、肺、内皮组织和胃肠道组织
中的一种或多种组织。网络可以包括内联网、互联网、广域网(wan)、局域网(lan)、个域网(pan)、电力线通信(plc)和蜂窝网络中的至少一种。
[0025]
在某些实施方式中，服务器包括一个人工智能库，其中输入了与先前识别的哺乳动物组织特征相对应的数据。在某些实施方式中，服务器包括服务器端应用程序，该应用程序配置为从其它照明装置收集使用数据并将使用数据添加到人工智能库。在某些实施方式中，服务器端应用程序配置为：基于从哺乳动物组织收集的数据与与先前识别的哺乳动物组织特征相对应的人工智能库的数据的比较，推断哺乳动物组织的特征；和向照明装置提供至少一个参数。
[0026]
在某些实施方式中，从哺乳动物组织收集的数据可以包括哺乳动物组织的一个或多个测量。在某些实施方式中，从哺乳动物组织收集的数据包括哺乳动物组织的一张或多张图像。一张或多张图像可以包括可见光图像、红外图像、紫外图像、测量预定波长范围内的光的图像和测量两种或更多种不同预定波长范围内的光的图像中的至少一种。在某些实施方式中，从哺乳动物组织收集的数据包括哺乳动物组织的传感器数据。照明装置可以进一步包括照相机和传感器中的至少一种，并且从哺乳动物组织收集的数据由照明装置的照相机和传感器中的至少一种捕获。在某些实施方式中，从哺乳动物组织收集的数据进一步包括与照明装置分开提供的其它组织诊断。在某些实施方式中，先前识别的哺乳动物组织特征包括存在的病原体、疾病、癌性病变、癌前病变、肿瘤、息肉、积液和炎症中的至少一种。在某些实施方式中，系统可以进一步包括与服务器和照明装置通信的计算设备。计算设备可以包括膝上型计算机、平板电脑、台式计算机、另一服务器、蜂窝电话、个人数字助理(pda)、多媒体播放器、嵌入式系统、可穿戴设备、智能手表、智能眼镜和游戏机中的一种或多种。在某些实施方式中，至少一种生物效应包括灭活无细胞环境中的一种或多种病原体、抑制细胞相关环境中一种或多种病原体的复制、上调局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存、从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮和诱导抗炎作用中的至少一种。在某些实施方式中，照明装置配置为通过有线和无线连接中的至少一种与服务器通信。在某些实施方式中，照明装置包括可充电电源，其配置为从外部电源接收电力。在某些实施方式中，外部电源配置为响应于人类运动而提供电力。在某些实施方式中，外部电源包括太阳能。
[0027]
在另一方面，一种照明装置，包括：壳体，其形成用于放置在用户口腔内的吹嘴；布置在壳体内以用光照射哺乳动物组织的至少一个光源；和电器模块，布置在壳体内，电器模块包括配置为驱动至少一个光源的驱动电路。在某些实施方式中，壳体包括至少一个光学端口，其配置为将来自至少一个光源的光传递至哺乳动物组织。在某些实施方式中，至少一个光学端口是壳体的连续部分。在某些实施方式中，至少一个光学端口是附接至壳体的不连续元件。在某些实施方式中，与壳体的其它部分相比，至少一个光学端口包括对至少一个光源提供的一个或多个波长的光的增加的透光率。在某些实施方式中，至少一个光学端口形成用于至少一个光源的透镜。在某些实施方式中，透镜包括形成相对于至少一个光源向外弯曲形状的外表面。在某些实施方式中，透镜包括形成相对于至少一个光源向内弯曲形状的外表面。照明装置进一步可以包括照相机和传感器中的至少一种。在某些实施方式中，照明装置配置为通过网络与服务器通信，并且服务器配置为为照明装置提供至少一个参数以将光照射到哺乳动物组织上以诱导至少一种生物效应。在某些实施方式中，吹嘴包括配
6)分子中的一种或多种。在某些实施方式中，上调和下调炎症免疫反应分子包括上调il-1α分子和il-1β分子中的一种或多种，同时下调il-6分子。方法可以进一步包括上调和下调炎症免疫反应分子而不增加半胱天冬酶-3或乳酸脱氢酶b(ldh-b)蛋白的表达。在某些实施方式中，光特性包括385nm至450nm范围内或410nm至440nm范围内的峰值波长。在某些实施方式中，照射哺乳动物组织包括施用在0.5焦耳每平方厘米(j/cm2)至100j/cm2范围内的光剂量。在某些实施方式中，生物效应进一步包括灭活体内无细胞环境中的一种或多种病原体并抑制体内细胞相关环境中的一种或多种病原体的复制。
[0031]
在另一方面，任何前述方面，和/或如本文的各种单独的方面和特征，可以组合以获得额外的优势。如本文所公开的各种特征和要素中的任何一个都可以与一个或多个其它公开的特征和要素组合，除非本文有相反的指示。
[0032]
在阅读以下结合附图对优选实施方式的详细描述后，本领域的技术人员将理解本公开的范围并实现其附加方面。
附图说明
[0033]
并入并形成本说明书一部分的附图说明了本公开的多个方面，并且与说明书一起用于解释本公开的原理。
[0034]
图1是根据一些实施方式的用于增加活组织内未结合的一氧化氮浓度的示例性照明装置的框图。
[0035]
图2是根据一些实施方式的图1的示例性照明装置的另一个框图。
[0036]
图3是显示根据一些实施方式的示例性一氧化氮调制光的强度对波长的光谱图。
[0037]
图4是显示根据一些实施方式的示例性内源性储存增加光和示例性内源性储存释放光的强度对波长的光谱图。
[0038]
图5a是显示由inos催化光活化产生一氧化氮(no)，随后no与cco结合的反应序列。
[0039]
图5b显示在nos1/nnos、nos2/inos和nos3/enos存在下，精氨酸如何与氧气和nadph反应以释放未结合的一氧化氮，将nadph还原为nadp，并将精氨酸转化为瓜氨酸的图示。
[0040]
图5c是显示当暴露于各种波长的光下时，角质形成细胞暴露于10分钟照射后24小时，一氧化氮(在角质形成细胞中)的酶促生成的图表，以表达inos的细胞％表示。
[0041]
图6a是显示在暴露于蓝色、绿色和红色波长时，从光感受器gsno释放一氧化氮(微摩尔/秒)与时间(分钟)的关系图。
[0042]
图6b是显示一氧化氮与光感受器cco附接形成复合物cco-no，然后在暴露于内源性储存释放光时从该复合物中释放no的图解。
[0043]
图7是根据一些实施方式的图1的示例性照明装置的另一个框图。
[0044]
图8是显示根据一些实施方式的图7中所示的示例性一氧化氮调制光的强度对波长的光谱图。
[0045]
图9是根据一些实施方式的包括附加光发射器的图1的示例性照明装置的另一个框图。
[0046]
图10是根据一些实施方式的包括相机传感器的图1的示例性照明装置的另一个框图。
[0047]
图11是根据一些实施方式的包括附加光发射器和相机传感器的示例性照明装置的另一个框图。
[0048]
图12是根据一些实施例方式的图1的示例性照明装置的另一个框图，该照明装置的尺寸为基本上适合在体腔内。
[0049]
图13是根据一些实施方式的包括用于将一氧化氮调制光引导到体腔中的光导的图1的示例性照明装置的另一个框图。
[0050]
图14是根据一些实施方式的图13的示例性照明装置的示例性手持构造的侧视图。
[0051]
图15是根据一些实施方式的图14的示例性手持构造的前视图。
[0052]
图16是根据一些实施方式的图13的示例性照明装置的示例性手持构造的侧视图。
[0053]
图17是根据一些实施方式的图16的示例性手持构造的各种组件的透视图。
[0054]
图18是根据一些实施方式的图16的示例性手持构造的前视图。
[0055]
图19是根据一些实施方式的图13的示例性照明装置的示例性手持构造的透视图。
[0056]
图20是根据一些实施方式的图13的示例性照明装置的示例性手持构造的部分透明视图。
[0057]
图21a是根据一个实施方式的用于将一氧化氮调制光递送到患者内腔中的组织的示例性照明装置的至少一部分的示意性正视图。
[0058]
图21b是根据一个实施方式的发光装置的至少一部分的示意性正视图，该发光装置包括用于将一氧化氮调制光递送到患者的宫颈组织的凹面发光表面。
[0059]
图21c图示了插入阴道腔以将一氧化氮调制光递送到患者的宫颈组织的图21b的装置。
[0060]
图21d是根据另一个实施方式的发光装置的至少一部分的示意性正视图，该发光装置包括用于将一氧化氮调制光递送到患者的宫颈组织的探针限定发光表面。
[0061]
图21e图示了插入阴道腔的图21d的装置，其中发光表面的探针部分插入宫颈开口，以将一氧化氮调制光递送到患者的宫颈组织。
[0062]
图22a是根据至少一个实施方式的示例性直线光导的透视图。
[0063]
图22b是根据至少一个实施方式的示例性弯曲光导的透视图。
[0064]
图23a是根据至少一个实施方式的示例性直线光导的侧视图。
[0065]
图23b是根据至少一个实施方式的示例性弯曲光导的侧视图。
[0066]
图23c是根据至少一个实施方式的示例性锥形光导的侧视图。
[0067]
图23d是根据至少一个实施方式的示例性向上锥形光导的侧视图。
[0068]
图23e是根据至少一个实施方式的具有90度弯曲的示例性弯曲光导的侧视图。
[0069]
图24a是根据至少一个实施方式的具有多个弯曲的示例性弯曲光导的侧视图。
[0070]
图24b是根据至少一个实施方式的示例性球状光导的侧视图。
[0071]
图24c是根据至少一个实施方式的示例性弯曲光导的侧视图。
[0072]
图25a是根据至少一个实施方式的示例性锥形光导的侧视图。
[0073]
图25b是根据至少一个实施方式的图25a的示例性锥形光导的前视图。
[0074]
图25c是根据至少一个实施方式的图25a的示例性锥形光导的俯视图。
[0075]
图26a是根据至少一个实施方式的示例性分裂光导的侧视图。
[0076]
图26b是根据至少一个实施方式的图26a的示例性分裂光导的前视图。
[0077]
图26c是根据至少一个实施方式的图26a的示例性分裂光导的俯视图。
[0078]
图27a是根据至少一个实施方式的具有圆形横截面积和圆形面的示例性光导的透视图。
[0079]
图27b是根据至少一个实施方式的具有六边形横截面积和六边形面的示例性光导的透视图。
[0080]
图27c是根据至少一个实施方式的具有椭圆横截面积和椭圆面的示例性光导的透视图。
[0081]
图27d是根据至少一个实施方式的具有矩形横截面积和矩形面的示例性光导的透视图。
[0082]
图27e是根据至少一个实施方式的具有五边形横截面积和五边形面的示例性光导的透视图。
[0083]
图27f是根据至少一个实施方式的具有八边形横截面积和八边形面的示例性光导的透视图。
[0084]
图27g是根据至少一个实施方式的具有卵形横截面积和卵形面的示例性光导的透视图。
[0085]
图27h是根据至少一个实施方式的具有三角形横截面积和三角形面的示例性光导的透视图。
[0086]
图27i是根据至少一个实施方式的具有半圆形横截面积和半圆形面的示例性光导的透视图。
[0087]
图27j是根据至少一个实施方式的具有不同形状的横截面积和面的示例性光导的透视图。
[0088]
图28a是根据至少一个实施方式的具有相似面的示例性光导的侧视图。
[0089]
图28b是根据至少一个实施方式的具有不同面的示例性光导的侧视图。
[0090]
图28c是根据至少一个实施方式的具有不规则形状面的示例性光导的侧视图。
[0091]
图28d是根据至少一个实施方式的具有圆锥形面的示例性光导的侧视图。
[0092]
图28e是根据至少一个实施方式的具有多面面的示例性光导的侧视图。
[0093]
图28f是根据至少一个实施方式的具有平坦面的示例性光导的侧视图。
[0094]
图28g是根据至少一个实施方式的具有凸面的示例性光导的侧视图。
[0095]
图28h是根据至少一个实施方式的具有凹面的示例性光导的侧视图。
[0096]
图28i是根据至少一个实施方式的具有圆形面的示例性光导的侧视图。
[0097]
图28j是根据至少一个实施方式的具有倒角面的示例性光导的侧视图。
[0098]
图28k是根据至少一个实施方式的具有成角面的示例性光导的侧视图。
[0099]
图29a是根据至少一个实施方式的具有圆形横截面积和圆形面的示例性光导的另一透视图。
[0100]
图29b是根据至少一个实施方式的具有无包层芯的图29a的光导的截面图。
[0101]
图29c是根据至少一个实施方式的具有正方形横截面积和正方形面的示例性光导的透视图。
[0102]
图29d是具有无包层芯的图29c的光导的横截面视图。
[0103]
图29e是根据至少一个实施方式的具有包层芯的示例性光导的横截面视图。
[0104]
图29f是根据至少一个实施方式的具有包层芯的示例性光导的另一横截面图。
[0105]
图30a是根据至少一个实施方式的示例性多核光导的透视图。
[0106]
图30b是根据至少一个实施方式的图30a的示例性多核光导的横截面图。
[0107]
图30c是根据至少一个实施方式的示例性柔性光导的透视图。
[0108]
图31a是根据至少一个实施方式的示例性多核光导的侧视图。
[0109]
图31b是根据至少一个实施方式的图31a的多核光导的示例性构造的前视图。
[0110]
图31c是根据至少一个实施方式的图31a的多核光导的示例性构造的前视图。
[0111]
图31d是根据至少一个实施方式的图31a的多核光导的示例性构造的前视图。
[0112]
图32a是根据至少一个实施方式的具有圆形横截面积的示例性中空光导的横截面视图。
[0113]
图32b是根据至少一个实施方式的具有矩形横截面积的示例性中空光导的横截面视图。
[0114]
图32c是根据至少一个实施方式的具有椭圆横截面积的示例性中空光导的截面图。
[0115]
图32d是根据至少一个实施方式的具有六边形横截面积的示例性中空光导的横截面视图。
[0116]
图33是根据至少一个实施方式的示例性中空光导的透视图。
[0117]
图34是根据至少一个实施方式的另一示例性中空光导的透视图。
[0118]
图35是根据至少一个实施方式的具有内反射表面的示例性u形光导的俯视图。
[0119]
图36a是根据至少一个实施方式的具有覆盖帽的示例性光导的横截面视图。
[0120]
图36b是根据至少一个实施方式的具有端部圆顶帽的示例性光导的剖视图。
[0121]
图36c是根据至少一个实施方式的具有端部平面帽的示例性光导的横截面视图。
[0122]
图36d是根据至少一个实施方式的具有锥形护罩的示例性光导的横截面视图。
[0123]
图36e是根据至少一个实施方式的具有成角度的锥形护罩的示例性光导的横截面视图。
[0124]
图36f是根据至少一个实施方式的具有单侧护罩的示例性光导的横截面视图。
[0125]
图36g是根据至少一个实施方式的具有穿孔护罩的示例性光导的横截面视图。
[0126]
图37是根据一些实施方式的示例性切换机构的框图。
[0127]
图38是根据一些实施方式的图37的示例性切换机构的另一个框图。
[0128]
图39是用于控制和/或管理照明装置的示例性系统的框图。
[0129]
图40是根据一些实施方式的用于基于活组织的测量来执行光疗操作的示例性方法的流程图。
[0130]
图41是根据一些实施方式的包括遮光光导的图1的示例性照明装置的另一个框图。
[0131]
图42是根据一些实施方式的包括遮光光导的图1的示例性照明装置的另一个框图。
[0132]
图43是根据一些实施方式的图1的示例性照明装置的示例性手持构造的侧视图。
[0133]
图44是根据一些实施方式的图43的示例性手持构造的前视图。
[0134]
图45是根据一些实施方式的图43的示例性手持构造的透视图。
[0135]
图46是根据一些实施方式的图43的示例性手持构造的分解图。
[0136]
图47是根据一些实施方式的图43的示例性手持构造的横截面视图。
[0137]
图48a是根据一些实施方式的图43的示例性吹嘴的透视图。
[0138]
图48b是根据一些实施方式的图43的示例性吹嘴的后视图。
[0139]
图48c是根据一些实施方式的图43的示例性吹嘴的侧视图。
[0140]
图48d是根据一些实施方式的图43的示例性吹嘴的前视图。
[0141]
图49a是根据一些实施方式的图43的示例性光导的透视图。
[0142]
图49b是根据一些实施方式的图43的示例性光导的后视图。
[0143]
图49c是根据一些实施方式的图43的示例性光导的侧视图。
[0144]
图49d是根据一些实施方式的图43的示例性光导的前视图。
[0145]
图50a是根据一些实施方式的包括图43的示例性吹嘴和光导的示例性可拆卸组件的透视图。
[0146]
图50b是根据一些实施方式的图50a的示例性可拆卸组件的后视图。
[0147]
图50c是根据一些实施方式的图50a的示例性可拆卸组件的侧视图。
[0148]
图50d是根据一些实施方式的图50a的示例性可拆卸组件的前视图。
[0149]
图51a是根据一些实施方式的没有图50a-50d的可拆卸组件的图43的示例性照明装置的示例性手持构造的侧视图。
[0150]
图51b是根据一些实施方式的没有图50a-50d的可拆卸组件的图43的示例性手持构造的前视图。
[0151]
图51c是根据一些实施方式的没有图50a-50d的可拆卸组件的图43的示例性手持构造的透视图。
[0152]
图52是根据一些实施方式的图1的示例性照明装置的另一示例性构造的侧视图。
[0153]
图53是根据一些实施方式的图1的示例性照明装置的另一示例性构造的侧视图。
[0154]
图54a是照明装置的示例性手持构造的前透视图，其用于将光递送到用户口腔内或附近的活组织，包括口咽。
[0155]
图54b是图54a的照明装置的后透视图。
[0156]
图54c是图54a的照明装置的前视图。
[0157]
图54d是图54a的照明装置的侧视图。
[0158]
图54e是图54a的照明装置的俯视图。
[0159]
图55是口腔的图解。
[0160]
图56a是根据某些实施方式的示例性面颊牵开器的透视图。
[0161]
图56b是面颊牵开器的透视图，该面颊牵开器包括配置为在光疗治疗期间阻挡某些波长的光的材料，例如过滤器。
[0162]
图57是用于将光源固定到用户鼻孔的装置的透视图。
[0163]
图58是冠状病毒用于促进内吞作用进入人体细胞的活性刺突(s)蛋白的一氧化氮失活图示。
[0164]
图59a是说明不同示例性led阵列的测量光谱通量相对于波长的图表。
[0165]
图59b图示了用于将来自一个或多个led阵列的光提供给生物测试物品的测试设置的透视图。
[0166]
图60a是图示对于一系列剂量，385nm峰值波长的百分比存活率的图。
[0167]
图60b是图示对于图60a的相同剂量，405nm峰值波长的百分比存活率的图。
[0168]
图60c是图示对于图60a的相同剂量，425nm峰值波长的百分比存活率的图。
[0169]
图61a是图示vero e6细胞在96孔板上以不同细胞接种密度进行的抗病毒试验的存活率百分比。
[0170]
图61b是图示vero e6细胞在48孔板上以不同细胞接种密度进行的抗病毒试验的存活率百分比。
[0171]
图61c是图示vero e6细胞在24孔板上以不同细胞接种密度进行的抗病毒试验中的存活率百分比。
[0172]
图62a是示出对于使用moi为0.001的sars-cov-2分离株usa-wa1/2020感染1小时的vero e6细胞，在各种剂量范围下425nm光的组织培养感染剂量(tcid
50
)/毫升(ml)的图。
[0173]
图62b是图示sars-cov-2复制减少百分比与如图62a所示光剂量下细胞毒性百分比的图。
[0174]
图63a是图示对于使用moi为0.01的sars-cov-2分离株usa-wa1/2020感染1小时感染的vero e6细胞，在各种剂量范围下425nm光的tcid
50
/ml的图。
[0175]
图63b是图示sars-cov-2复制减少百分比与如图63a所示光剂量下细胞毒性百分比的图。
[0176]
图63c是显示使用逆转录聚合酶链式反应(rrt-pcr)对为图63a-63b的tcid
50
测定收集的样品进行的sars-cov-2rna评估的表格。
[0177]
图64a是示出对于使用moi为0.01的sars-cov-2感染的vero 76细胞，在各种剂量范围下425nm光的tcid
50
/ml的图。
[0178]
图64b是示出sars-cov-2复制减少百分比与如图64a所示光剂量下细胞毒性百分比的图。
[0179]
图65是示出对于感染moi为0.01的vero e6细胞，tcid
50
/ml相对于不同剂量的625nm红光的图。
[0180]
图66a是示出通过tcid
50
对来自第一实验室的vero e6细胞的sars-cov-2病毒测定的图。
[0181]
图66b是示出通过tcid
50
对来自第一实验室的vero e6细胞的sars-cov-2病毒测定的图。
[0182]
图67a是表明在0-180j/cm2剂量范围的530nm光下，vero e6细胞没有显示出活力下降的图。
[0183]
图67b是表明在0-240j/cm2范围625nm光下，vero e6细胞没有显示出活力下降的图。
[0184]
图68a是显示不同接种的vero e6细胞密度和不同光剂量(j/cm2)的原始发光值(rlu)的图。
[0185]
图68b是显示图68a的不同接种的vero e6细胞密度和不同光剂量的百分比存活率的图。
[0186]
图68c是比较rlu与总细胞数的图，表明ctg是测量106个以上vero e6细胞的细胞密度的有效试剂。
[0187]
图69a是感染了sars-cov-2的calu-3细胞在感染后24小时和48小时时，tcid
50
/ml相对于剂量的图。
[0188]
图69b的图显示了对于图69a的calu-3细胞，与细胞毒性百分比相比，sars-cov-2减少的百分比。
[0189]
图70a是示出在不同剂量的425nm光照射后，感染了moi为0.01的vero e6细胞的sars-cov-2复制减少百分比相对于细胞毒性百分比的图。
[0190]
图70b是示出在不同剂量的425nm光照射后，感染了moi为0.001的vero e6细胞的sars-cov-2复制减少百分比相对于细胞毒性百分比的图。
[0191]
图70c的图示出了在不同剂量的425nm光照射后，来自单个供体的原代人气管/支气管组织在不同剂量下的存活率百分比。
[0192]
图71a是示出在不同剂量的450nm光照射后，感染moi为0.01的vero e6细胞的sars-cov-2复制减少百分比相对于细胞毒性百分比的图。
[0193]
图71b是示出在不同剂量的450nm光照射后，感染moi为0.001的vero e6细胞的sars-cov-2复制减少百分比相对于细胞毒性百分比的图。
[0194]
图71c的图示出了在不同剂量的450nm光照射后，来自单个供体的原代人气管/支气管组织在不同剂量下的存活率百分比。
[0195]
图72是汇总图70a-70c和71a-71c中示出的结果的表格。
[0196]
图73a的图示出了wt-甲型流感病毒滴度，其基于用不同剂量425nm光处理后不同初始病毒剂量的剩余病毒载量。
[0197]
图73b的图示出了达菲耐药甲型流感病毒滴度，其基于在不同剂量425nm光处理后单个初始病毒剂量的剩余病毒载量。
[0198]
图74a的图示出了用不同剂量的425nm光处理的wt-甲型型流感的tcid
50
/ml与能量剂量的关系，其中wt-甲型流感的moi为0.01。
[0199]
图74b的图示出了当甲型流感感染的madin-darby犬肾(mdck)细胞暴露于不同剂量425nm光且wt-甲型流感的moi为0.01时，wt-甲型流感病毒载量的减少百分比和对处理细胞的细胞毒性百分比。
[0200]
图74c图示了感染wt-甲型流感并用不同剂量425nm光处理的细胞的tcid
50
，其中wt-甲型流感的moi为0.1。
[0201]
图74d示出了当甲型流感感染的madin-darby犬肾(mdck)细胞暴露于不同剂量425nm光时且wt-甲型流感的moi为0.1时，wt-甲型流感病毒载量的减少百分比和对处理细胞的细胞毒性百分比。
[0202]
图75a的图以暴露后的小时数，示出了以58.5j/cm2剂量施用的405、425、450和470nm光杀死铜绿假单胞菌的有效性。
[0203]
图75b的图以暴露后的小时数，示出了以58.5j/cm2剂量施用的405、425、450和470nm光杀死金黄色葡萄球菌的有效性。
[0204]
图76a的图示出了以1至1000j/cm2剂量范围施用的425nm光杀死铜绿假单胞菌的有效性。
[0205]
图76b的图示出了以1至1000j/cm2剂量范围施用的425nm光杀死金黄色葡萄球菌的有效性。
[0206]
图77a的图示出了以1至1000j/cm2剂量范围施用的405nm光杀死铜绿假单胞菌的有效性。
[0207]
图77b的图示出了以1至1000j/cm2剂量范围施用的405nm光杀死金黄色葡萄球菌的有效性。
[0208]
图78是显示405nm和425nm光对原代人主动脉内皮细胞(haec)的毒性的图。
[0209]
图79a的图示出了在将组织暴露于4至512j/cm2光剂量范围的405nm光后，受感染air-100组织的细菌log
10
减少和活力丧失％。
[0210]
图79b的图示出了在将组织暴露于4至512j/cm2光剂量范围的425nm光后，受感染air-100组织的细菌log
10
减少和活力丧失％。
[0211]
图79c的图示出了将组织暴露于4至512j/cm2光剂量范围的405nm光后，具有革兰氏阴性菌(例如铜绿假单胞菌)的受感染air-100组织的细菌log
10
减少和活力丧失％。
[0212]
图79d的图示出了将组织暴露于4至512j/cm2光剂量范围的425nm光后，具有革兰氏阴性菌(例如铜绿假单胞菌)的受感染air-100组织的细菌log
10
减少和活力丧失％。
[0213]
图79e的图示出了将组织暴露于4至512j/cm2光剂量范围的405nm光后，具有革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌)的受感染air-100组织的细菌log
10
减少和活力丧失％。
[0214]
图79f的图示出了将组织暴露于4至512j/cm2光剂量范围的425nm光后，具有革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌)的受感染air-100组织的细菌log
10
减少和活力丧失％。
[0215]
图80a-80j是一系列图，显示了在细菌存活率对剂量(j/cm2)方面，405nm和425nm光在不同剂量水平下对铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的影响。
[0216]
图81是汇总光治疗指数(lti)计算和图79a-80所示细菌实验的相应杀菌剂量的表格。
[0217]
图82的图显示了在0小时、2小时、4小时和22.5小时的一段时间内，不同剂量的425nm光杀死铜绿假单胞菌的效果。
[0218]
图83的图显示了在施用后8小时和48小时，无论是所有光(j/cm2)单剂量施用还是以一系列较小剂量施用，抗菌效果(平均cfu/ml)对剂量(j/cm2处理次数x)大体相同。
[0219]
图84a是示出在暴露后24小时，各种耐药性细胞(平均cfu/ml)处理对剂量(j/cm2)的图。
[0220]
图84b是汇总了测试的细菌种类和菌株的表格。
[0221]
图84c汇总每天两次施用425nm光对难以治疗的临床肺部病原体的疗效的表格。
[0222]
图85是类似于图39的系统的用于提供光疗治疗的系统的示意图，其包括提供量身定制的光疗治疗以诱导对身体组织产生任何数量的生物效应的更多细节。
[0223]
图86a是光疗装置的透视图，该装置包括吹嘴的形状因子，该吹嘴用于在操作期间定位在用户的口腔内。
[0224]
图86b是图86a的光疗装置的俯视图。
[0225]
图86c是图86a的光疗装置的壳体的端部之一的端视图。
[0226]
图87a是可以在图86a的光疗装置的全部或部分中实施以向靶组织提供发射的装置部分的横截面。
[0227]
图87b是可以在图86a的光疗装置的全部或一部分中实施以用于向靶组织提供发射的装置部分的横截面，其中一个或多个光学端口包括向外弯曲的外表面。
[0228]
图87c是可以在图86a的光疗装置的全部或一部分中实施以用于向靶组织提供发射的装置部分的横截面，其中一个或多个光学端口包括向内弯曲的外表面。
[0229]
图87d是可以在图86a的光疗装置的全部或一部分中实现的装置部分的横截面，其用于向靶组织提供发射和/或从靶组织捕获图像和其它传感器数据。
[0230]
图88a是类似于图86a的光疗装置的光疗装置的透视图，其用于将电器模块附接到壳体而不是并入壳体内的布置。
[0231]
图88b是图88a的光疗装置的俯视图。
[0232]
图89a是可以在图88a的光疗装置的全部或部分中实施以向靶组织提供发射的装置部分的横截面。
[0233]
图89b是可以在图88a的光疗装置的全部或一部分中实施以向靶组织提供发射的装置部分的横截面，其中一个或多个光学端口包括向外弯曲的外表面。
[0234]
图89c是可以在图88a的光疗装置的全部或一部分中实施以向靶组织提供发射的装置部分的横截面，其中一个或多个光学端口包括向内弯曲的外表面。
[0235]
图89d是可以在图88a的光疗装置的全部或一部分中实施的装置部分的横截面，其用于向靶组织提供发射和/或从靶组织捕获图像和其它传感器数据。
[0236]
图90a是示出与未照射的对照组织样品相比，响应于385nm、425nm和625nm波长的光，air-100组织中白细胞介素1α(il-1α)分子的诱导表达的图。
[0237]
图90b是示出与对照组织样品相比，图90a中仅在385nm波长的光下诱导的il-1α表达的图。
[0238]
图90c是示出与对照组织样品相比，图90a中仅在425nm波长的光下诱导的il-1α表达的图。
[0239]
图90d是示出与对照组织样品相比，图90中仅在625nm波长的光下诱导的il-1α表达的图。
[0240]
图90e是示出与未照射的对照组织样品相比，响应于385nm、425nm和625nm波长的光，air-100组织中白细胞介素1β(il-1β)分子的诱导表达的图。
[0241]
图90f是示出与未照射的对照组织样品相比，响应于385nm、425nm和625nm波长的光，air-100组织中白细胞介素6(il-6)分子的诱导表达的图。
[0242]
图90g是示出与未照射的对照组织样品相比，响应于385nm和425nm波长的光，air-100组织中乳酸脱氢酶b(ldh-b)蛋白的诱导表达的图。
[0243]
图90h是示出与未照射的对照组织样品相比，响应于385nm和425nm波长的光，air-100组织中半胱天冬酶-3的诱导表达的图。
[0244]
图91是展示在操作期间图54a-54e的照明装置放置的部分横截面图。
[0245]
图92显示的表格总结了第一次用于人体的i期研究，其用于评估使用图91所示的照明装置进行光治疗的急性安全性和耐受性(例如局部反应原性)。
[0246]
图93a的表格显示了用于i/ii期临床试验的研究人群的人口统计数据，其用于评估使用如图91所示的照明装置对于门诊covid-19的sars-cov-2感染个体进行光治疗的安全性和有效性。
[0247]
图93b是i/ii期临床试验期间唾液中sars-cov-2病毒载量的图。
[0248]
图93c是示出具有正基线值的所有受试者的log
10 sars-cov-2病毒载量相对于基
线的平均变化。
[0249]
图93d是i/ii期临床试验按天汇总log
10 sars-cov-2病毒载量功效数据(平均值+/-se)的表格。
[0250]
图93e是示出用于i/ii期临床试验症状持续消退的kaplan-meier事件时间分析的图。
[0251]
图93f是汇总i/ii期临床试验中活性治疗组和假治疗组之间的其它关键疗效观察结果的表格。
[0252]
图93g是显示在i/ii期临床试验的第4天或之后，发生的任何日记症状评分达到的严重程度高于基线的发生率和严重度的表格。
具体实施方式
[0253]
下面阐述的实施方式代表了使本领域技术人员能够实施实施方式并说明实施实施方式的最佳模式所必需的信息。在根据附图阅读以下描述后，本领域技术人员将理解本公开的构思并且将认识到在本文中未特别提及的这些构思的应用。应当理解，这些构思和应用落入本公开和所附权利要求的范围内。
[0254]
应当理解，尽管本文中可以使用术语第一、第二等来描述各种要素，但是这些要素不应受这些术语的限制。这些术语仅用于区分一个要素与另一个要素。例如，可以将第一要素称为第二要素，并且类似地，可以将第二要素称为第一要素，而不背离本公开的范围。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关列出项目的任何和所有组合。
[0255]
应当理解，当如层、区域或基底等要素被称为“在
……
上”或“延伸到”另一要素时，其可以直接在另一要素上或直接延伸到另一要素上，或者也可以存在中间要素。相反，当一个要素被称为“直接在
……
上”或“直接延伸到”另一要素时，则不存在中间要素。同样，应当理解，当如层、区域或基底等要素被称为在另一要素“上方”或在另一要素“上方”延伸时，其可以直接在其它要素上方或直接在其它要素上方延伸或也可以存在中间要素。相反，当一个要素被称为“直接在”另一要素上或“直接在”另一要素上延伸时，则不存在中间要素。还应该理解，当一个要素被称为“连接”或“耦合”到另一要素时，它可以直接连接或耦合到另一要素，或者可以存在中间要素。相反，当一个要素被称为“直接连接”或“直接耦合”到另一要素时，则不存在中间要素。
[0256]
应当理解，虽然在本文中可以使用术语“上”、“下”、“底部”、“中间”、“中”、“顶部”等来描述各种要素，但这些要素不应该受这些术语的限制。这些术语仅用于区分一个要素与另一个要素。例如，第一要素可以被称为“上”要素，并且类似地，第二要素可以根据这些要素的相对取向被称为“上”要素，而不背离本公开的范围。
[0257]
本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，并不旨在限制本公开。如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。还应理解，当在本文中使用时，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”和/或“包括(including)”明确指出存在特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除存在或添加一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或它们的组。
[0258]
除非另有定义，本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)与本公开所属领域的
普通技术人员通常理解的含义相同。还应理解，本文使用的术语应被解释为具有与其在本说明书和相关技术的上下文中的含义一致的含义，并且除非在本文中明确定义，否则不会以理想化或过于正式的含义进行解释。
[0259]
本文参考本公开的实施方式的示意图来描述实施方式。因此，层和元件的实际尺寸可以不同，并且由于例如制造技术和/或公差的结果而与图示的形状不同是可以预期的。例如，显示或描述为正方形或矩形的区域可以具有圆形或弯曲的特征，而显示为直线的区域可能具有一些不规则性。因此，图中所示的区域是示意性的，并且它们的形状不旨在说明装置的区域的精确形状并且不旨在限制本公开的范围。此外，为了说明的目的，结构或区域的尺寸可能相对于其它结构或区域被夸大，因此，提供以说明本主题的一般结构并且可以或可以不按比例绘制。附图之间的共同要素可以在本文中以共同的要素编号示出并且随后可能不再重新描述。
[0260]
本公开的方面涉及用于将光照射到哺乳动物组织(例如在患者的身体和/或体腔内)上的装置和方法，其中光可以包括在组织内或组织上施加或诱导至少一种生物效应的至少一种特性。生物效应可以包括灭活和抑制微生物和病原体(包括但不限于病毒、细菌、真菌和其它微生物等)的一种或多种组合的生长中的至少一种。生物效应也可以包括以下一种或多种：上调局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存、从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮、和诱导抗炎作用。可以基于对一种或多种靶向组织和靶向微生物或病原体的至少一种预期生物效应来选择光的波长。在某些方面，光的波长可以包括基于预期生物效应的任意数量的波长范围内的可见光。进一步方面涉及针对多种微生物和/或多种病原生物效应的光照射组织，使用单一峰值波长的光或具有多于一个峰值波长的光的组合。公开了用于光治疗的装置和方法，其提供光剂量以以提高的功效和降低的细胞毒性诱导对各种靶向病原体和靶向组织的生物效应。光剂量可以包括辐照度、波长和曝光时间的各种组合，并且这种光剂量可以通过多次脉冲曝光连续或间断施用。
[0261]
包括致病病原体在内的微生物通常通过两种主要途径侵入人体组织：体腔内的粘膜表面，例如呼吸道的粘膜或粘膜，以及体外的上皮表面。有许多与致病剂有关的呼吸道感染，包括病毒和细菌。例子包括正粘病毒科(例如流感)、感冒、冠状病毒科(例如冠状病毒)和小核糖核酸病毒感染、结核病、肺炎和支气管炎。大多数感染始于受试者暴露于病原体颗粒，其通过嘴、鼻子和耳朵进入身体。对于病毒感染，通常必须满足三个要求才能确保在单个宿主中成功感染。即，必须有足够量的病毒来引发感染，感染部位的细胞必须对病毒是可接近、易感和允许的，并且本地宿主抗病毒防御系统必须不存在或最初无效。
[0262]
呼吸道感染的常规治疗通常涉及全身施用抗菌剂，不幸的是，这可能导致耐药性和胃肠道不适。相比之下，用于治疗、预防或减少病原体在口腔、鼻子和/或耳朵中以及在它们传播到肺部或身体其它部位之前的生物活性的装置和方法将特别有益。特别地，此类装置和方法可以通过在病原体进入肺部之前减少微生物载荷、降低感染部位渗透到细胞的能力以及增强宿主防御系统来预防感染，所有这些都可以最大限度地减少或避免对传统抗菌药物的需求。
[0263]
本公开一般地涉及用于将光照射到活组织上以诱导一种或多种治疗性生物效应的照明装置、设备和方法。在各个方面，诱导的生物效应可以包括以下至少一种：灭活无细胞环境中的微生物、抑制细胞相关环境中微生物的复制、上调局部免疫反应、刺激一氧化氮
的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存、从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮、和诱导抗炎作用。在某些方面，光可称为一氧化氮调制光以增加活组织内未结合的一氧化氮的浓度。如将在下文更详细解释的，本公开的实施方式可以施用一种或多种波长的光作为暴露前预防(prep)或暴露后预防(pep)，从而(1)消除耳、鼻、口、咽喉或其它体腔组织内或组织上的病原体和/或(2)增强宿主防御系统。本公开的实施方式可用于预防和/或治疗呼吸道感染和其它传染病。例如，在一个实施方式中，手持式照明装置可以施用一种或多种波长的光作为预防措施，以减少已感染或认为可能已暴露于sars-cov-2病毒的个体的病毒传染性和covid-19发病率。在某些方面，本公开的照明装置可被提供或称为光治疗和/或光疗装置。
[0264]
术语“光疗”涉及光的治疗用途。如本文所用，光疗用于治疗或预防微生物感染，包括身体(包括阴道腔、肛管、口腔、耳道、上呼吸道和食道中的粘膜上皮组织)的病毒感染。
[0265]
光的波长有效的机制可能会有所不同，具体取决于施用的波长。生物效应，包括抗菌效应，可以在很宽的波长范围内提供，包括uv范围、可见光范围和红外线范围。效应因光的抗菌机制以及产生这些机制的波长而异。
[0266]
用于治疗病原体感染组织和/或用于诱导一种或多种生物效应的照明装置可以采用适合将光递送到感染组织的任何形式。装置将包括光源，该光源能够发出合适的光分布，可以提供一种或多种直接或间接的生物效应。可以用任何特定光源的发射强度与光波长的图来表示光分布。本文公开了具有可见光谱中的光分布的光源，例如具有峰值波长主要在400nm至700nm范围内的光发射。根据目标应用，光分布还可包括700nm或以上的红外或近红外峰值波长，或400nm或以下的紫外峰值波长。在某些实施方式中，光发射可具有单一峰值波长，其在在200nm至900nm的范围内，或在400nm至490nm的范围内，或在400nm至435nm的范围内，或在400nm至420nm的范围内，或在410nm至440nm的范围内，或在420nm至440nm的范围内，或在450nm至490nm的范围内，或在500nm至900nm的范围内，或在490nm至570nm的范围内，或在510nm至550nm的范围内，或在520nm至540nm的范围内，或在525nm至535nm的范围内，或在528nm至532nm的范围内，或在320nm至400nm的范围内，或在350nm至395nm的范围内，或在280nm至320nm的范围内，或在320nm至350nm的范围内，或在200nm至280nm的范围内，或在260nm至270nm的范围内，或在240nm至250nm的范围内，或在200nm至225nm的范围内。在进一步的实施方式中，光发射可以包括选自任何上述范围的多个峰值波长，这取决于目标应用和期望的生物效应。取决于目标应用，任何上述峰值波长范围的半高全宽(fwhm)值可小于或等于100nm，或小于或等于90nm，或小于或等于40nm，或小于或等于20nm。在某些实施方式中，较低的fwhm值通常与上述任何波段中的单一发射颜色led相关联。较大的fwhm值(例如40nm至100nm)可与磷光体转换led相关，其中光谱带宽是led发射和磷光体转换发射的组合。可适用于本公开的示例性磷光体转换led是峰值波长在585nm至600nm范围内且fwhm值在70nm至100nm范围内的磷光体转换的琥珀色led以及峰值波长在520nm至560nm范围内的磷光体转换的薄荷色和/或酸橙绿色led。本公开的附加实施方式也可以适用于广谱白光led，可以包括峰值波长在400nm至470nm范围内的led，以及一种或多种磷光体以提供宽发射光谱。在此类实施方式中，广谱led可以提供某些波长，其会引起一种或多种生物效应，同时还可以向靶区域提供广谱发射以进行照明。在这一点上，针对单一和/或多种微生物和/或多种致病性生物效应的组织光照射可以提供具有单一峰值波长的光或具有多于一
个峰值波长的光的组合。
[0267]
诱导一种或多种生物效应的光剂量可以与一种或多种光特性一起施用，包括峰值波长、辐射通量和对靶组织的辐照度。提供的对靶组织的辐照度可以在0.1毫瓦每平方厘米(mw/cm2)至200mw/cm2的范围内，或在5mw/cm2至200mw/cm2的范围内，或在5mw/cm2至100mw/cm2的范围内，或在5mw/cm2至60mw/cm2的范围内，或在60mw/cm2至100mw/cm2的范围内，或在100mw/cm2至200mw/cm2的范围内。这样的辐照度范围可以以连续波和脉冲配置中的一种或多种方式施用，包括配置有合适的功率(辐射通量)的led类光子装置以用任何上述范围照射靶组织。提供这种辐照度范围的光源可以配置为从该光源提供至少5mw、或至少10mw、或至少15mw、或至少20mw、或至少30mw、或至少40mw、或至少50mw、或至少100mw、或至少200mw、或在5mw至200mw的范围内、或在5mw至100mw的范围内、或在5mw至60mw的范围内、或在5mw至30mw的范围内、或在5mw至20mw的范围内、或在5mw至10mw的范围内、或在10mw至60mw的范围内、或在20mw至60mw的范围内、或在30mw至60mw的范围内、或在40mw至60mw的范围内、或在60mw至100mw的范围内、或在100mw至200mw的范围内、或在200mw至500mw、或在本文指定的另一个范围内的辐射通量值。取决于光源、相应的照明装置以及与靶组织的距离中的一种或多种的配置，光源的辐射通量值可高于组织处的辐照度值。
[0268]
虽然用于某些靶组织类型的某些峰值波长可以以至多达1w/cm2的辐照度施用而不会造成明显的组织损伤，但其它峰值波长和相应组织类型的安全考虑可能需要较低的辐照度，特别是在连续波应用中。在某些实施方式中，可以施用脉冲光辐照度，从而可以安全地应用显著更高的辐照度。脉冲辐照度可以表征为处于安全范围内的平均辐照度，从而对所应用的组织没有损害或损害最小。在某些实施方式中，0.1w/cm2至10w/cm2范围内的辐照度可以安全地脉冲到靶组织。
[0269]
在某些方面，施用的光的剂量或光剂量可以称为光的治疗剂量。光剂量可以包括峰值波长、对靶组织的辐照度和曝光时间段的各种合适的组合。公开了特定剂量的光，这些光调整为提供安全且有效的光，以诱导各种类型的病原体和相应的组织类型的一种或多种生物效应。在某些方面，可以在单个时间段内以连续或脉冲方式施用光剂量。在进一步的方面，可以多次重复施用光剂量以在累积时间段内提供累积或总剂量。举例来说，如本文所公开的单剂量光可以在单个时间段内提供，例如在10微秒到不超过一小时的范围内，或在10秒到不超过一小时的范围内，而单次剂量可以重复至少两次以在累积时间段内提供累积剂量，例如24小时时间段。在某些实施方式中，所描述的光剂量可以在0.5焦耳每平方厘米(j/cm2)至100j/cm2的范围内、或在0.5j/cm2至50j/cm2的范围内、或在2j/cm2至80j/cm2的范围内、或在5j/cm2至50j/cm2的范围内提供，同时可以在1j/cm2至1000j/cm2范围内、或在1j/cm2至500j/cm2范围内、或在1j/cm2至200j/cm2范围内、或在1j/cm2至100j/cm2范围内、或在4j/cm2至160j/cm2范围内、或在10j/cm2至100j/cm2范围内等提供相应的累积剂量。在具体示例中，可以施用在10j/cm2至20j/cm2范围内的单一剂量，并且该单一剂量可以每天重复两次，连续四天，以提供在80j/cm2至160j/cm2范围内的累积剂量。在另一具体示例中，可以在约30j/cm2施用单一剂量，并且单一剂量可以每天重复两次，连续七天，以提供420j/cm2的累积剂量。
[0270]
在又进一步的方面中，用于诱导一种或多种生物效应的光可包括向靶组织施用不同剂量的光以诱导针对不同靶病原体的一种或多种生物效应。如本文所公开的，生物效应
可以包括改变体内的一种或多种病原体的浓度和改变体内的一种或多种病原体的生长。生物效应可以包括以下至少一种：灭活无细胞环境中的第一病原体、抑制细胞相关环境中第一病原体的复制、上调哺乳动物组织中的局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成以增加哺乳动物组织中一氧化氮的内源性储存、从哺乳动物组织中一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮、和诱导哺乳动物组织中的抗炎作用。如本文进一步公开的，病原体可以包括病毒、细菌和真菌，或可引起感染的其它任何其它类型的微生物。值得注意的是，本文公开的光剂量可以为靶组织提供非全身性和持久的效果。光可以局部应用，而不会产生脱靶组织效应或与可扩散到全身的常规药物疗法相关的整体全身效应。在这一点上，光疗可以在靶组织中诱导生物效应和/或反应，而不会在身体的其它部位引发相同或其它生物反应。如本文的光疗可以以持久的安全有效剂量施用。例如，一个剂量可以一次应用几分钟，一天一次到数次，并且光疗的有益效果可以在两次治疗之间持续。
[0271]
光源可以包括led、oled、激光器和根据本公开方面的其它灯中的一种或多种。激光可与光纤或其它递送机制结合用于照射。使用激光的一个缺点是，其可能需要由高技能专业人员操作复杂的设备，以确保适当的激光辐射防护，从而增加成本并降低可及性。led是固态电子设备，在电激活时能够发光。led可以配置为许多不同的目标发射光谱带，具有高效率和相对较低的成本。在这一点上，led是相对简单的装置，可在更宽的电流和温度范围内工作，从而为昂贵的激光系统提供有效的替代方案。因此，led可用作用于光疗应用的光子器件中的光源。使用能够向靶治疗区域或组织递送所需功率的设备来施用来自led的光。可采用基于高功率led的设备来满足各种不同医疗应用的各种光谱和功率需求。本文的led类光子装置可以配置有合适的功率，以在所需波长范围内提供至多达100mw/cm2或200mw/cm2的辐照度。该装置中的led阵列可以集成到辐照头、手持件和/或作为外部单元。当结合到手持件或辐照头中时，可以避免眼睛或其它器官暴露于有害辐射的风险。
[0272]
根据本公开的方面，示例性靶组织和细胞光治疗可以包括以下中的一种或多种：上皮组织、粘膜组织、结缔组织、肌肉组织、宫颈组织、真皮组织、阴道粘膜上皮组织、肛管、口腔、耳道、上呼吸道和食道、角质形成细胞、成纤维细胞、血液、痰液、唾液、宫颈液和粘液。光治疗也可应用于器官和/或器官内、外体表面以及任何哺乳动物身体内和/或体腔内，例如口腔、食道腔、喉咙和阴道腔等。
[0273]
根据本文一般原理，来自本文描述实施方式的任何一个的特征可以相互组合。在结合附图和权利要求阅读以下详细描述后，将更充分地理解这些和其它实施方式、特征和优点。
[0274]
图1是照明装置102的示例性构造100的图示，其用于将光130递送到身体组织104以诱导至少一种生物效应。如前所述，诱导的生物效应可能包括以下至少一种：灭活无细胞环境中的微生物、抑制细胞相关环境中微生物的复制、上调局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存、从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮、和诱导抗炎作用。在某些方面，灯130可以配置为一氧化氮调制光，以增加身体组织104内未结合的一氧化氮的浓度。如图1所示，照明装置102可以包括一个或多个光发射器120，其可操作以将光130发射到身体组织104的治疗区域140上。光发射器120可以定位成使得光130的一个或多个部分以90度的入射角和正负10度的容差照射治疗区域140，虽然也可以采用其它入射角。光发射器120还可以配置为在治疗区域140处提供不超过平均范围约20％、或不超
过约15％、或不超过约10％的光130的光束均匀性。这样的光束均匀性值可以基于对光发射器120的光学器件和/或波导的选择来确定。在某些实施方式中，当定位在距治疗区域140约96mm的距离处时，光发射器120可以向治疗区域140提供的辐照度至多达约45mw/cm2，或在距治疗区域140约83mm的距离处时至多达约60mw/cm2，或在距治疗区域140约70mm的距离处时至多达约80mw/cm2。上述辐照度值仅作为示例提供。在实践中，根据应用配置，辐照度值可以在其它范围内。光发射器120可以包括能够发射或刺激一种或多种生物效应的任何光源。光发射器120的示例可以包括但不限于发光二极管(led)、有机发光二极管(oled)、超发光二极管(sld)、激光器和/或它们的任何组合。在光发射器被描述为发身某一波长或波长范围的光的情况下，以及在光被称为具有某一波长(例如415纳米(nm)波长)的情况下，因为大多数光发射器(尤其是激光二极管以外的那些)可能会在一定波长范围内发射不同波长的光，所以应当理解的是，波长值可以指光的主波长、光的峰值波长、光的质心波长、和/或相差3nm内的波长占光发射光谱的至少50％的波长。除非在本公开中另有说明，以下参照峰值波长提供了各种实施方式。
[0275]
照明装置102可以进一步包括(1)可操作以控制光发射器120的输出的发射器驱动电路110和(2)可操作以感测或测量照明装置102、光发射器120、一氧化氮调制光130、治疗区域140、身体组织104和/或照明装置102在其中操作的环境的属性的一种或多种传感器(例如传感器115和125)。如以下将更详细解释的，发射器驱动电路110可以基于通过传感器115和125收集的信息来控制光发射器120的输出。传感器115和125的示例包括但不限于：温度传感器、光传感器、图像传感器、接近传感器、血压或其它压力传感器、化学传感器、生物传感器(例如心率传感器、体温传感器、检测化学或生物种类的存在或浓度或其它条件的传感器)、加速度计、湿度传感器、血氧计(例如脉搏血氧计)、电流传感器、电压传感器等。在某些实施方式中，本文公开的方法的操作可以响应于由一个或多个传感器115和/或125或其它元件产生的一个或多个信号。
[0276]
图2是用于将两种类型的光230、240递送到身体组织104的照明装置102的示例性构造200的图示。两种类型的光230、240可以配置为诱导至少两种生物效应，例如以下中的至少两种：灭活无细胞环境中的微生物、抑制细胞相关环境中微生物的复制、上调局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存、从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮、和诱导抗炎作用。两种类型的光230、240也可以配置为提供类似的生物效应，例如两种不同类型的一氧化氮调制光，以增加身体组织104内未结合的一氧化氮的浓度。另外，两种类型的光230、240可以配置为为身体组织104中可能存在的不同类型的微生物和/或病原体提供相同或不同的生物效应。
[0277]
在某些实施方式中，光发射器120可以包括可操作以发射内源性储存增加光230的一个或多个光发射器210和可操作以发射内源性储存释放光240的一个或多个光发射器220。光发射器210和220可以包括能够发射合适光的任何光源。光发射器210和220的示例可以包括但不限于led、oled、sld、激光器和/或它们的任何组合。
[0278]
图3是显示图1的示例性光130的强度与波长的光谱图，该示例性光130可以配置为诱导任何上述生物效应，包括一氧化氮调制光。图4是显示图2的示例性光230、240的强度与波长的光谱图，其可以分别配置成诱导任何上述生物效应，例如内源性储存增加光230和内源性存储释放光240。举例来说，光130被示为在峰值波长304处具有峰值强度308，光230被
示为在峰值波长404处具有峰值强度414，并且光230被示为在峰值波长410处具有峰值强度414。在这些示例中，峰值波长304可以是从波长302到波长306范围内的任何波长，峰值波长404可以是从波长402到波长406范围内的任何波长，并且峰值波长410可以是从波长408到波长412范围内的任何波长。
[0279]
图3和图4中所示的特定峰值波长以非限制性示例的方式提供。在实践中，取决于目标应用、一种或多种靶微生物和/或病原体以及靶组织类型，图1的光130以及图3和4的光230、240可以在许多不同的峰值波长范围内提供。示例性波长范围包括200nm至900nm、或400nm至900nm、或400nm至700nm、或400nm至450nm、或400nm至435nm、或400nm至420nm、或420nm至440nm、或450nm至490nm、或500nm至900nm、或490nm至570nm、或510nm至550、或520nm至540nm、或525nm至535nm、或528nm至532nm、或200nm至280nm、或260nm至270nm、或280nm至320nm、或320nm至350nm、或320nm至400nm、或350nm至395nm、或600nm至900nm、或600nm至700nm、或620nm至670nm、或630nm至660nm，这取决于目标应用和靶组织类型。下面在根据本公开的原理的特定目标应用的背景下提供了具体示例性波长范围。
[0280]
如本文所用，术语“光”通常是指任何波长或者波长的任何组合的电磁辐射和/或是指一个或多个光子。因此，如本文所用，术语“光”可指可见光或不可见光(特别是紫外光或红外光)。如本文所用，术语“光”可以指单一波长的单个光子，或者它可以指可以具有相同波长的多个光子，或者具有两个或更多个波长中每一个的一个或多个光子。在光照射(impinge)物体的背景下(例如在表述“至少一个第一固态发光装置配置为将具有第一峰值波长的光撞击/照射在皮肤组织上”中)使用的术语“照射”可是指示光入射到物体上。
[0281]
术语“峰值波长”在本文中通常用于指代由光发射器发射的光的最大辐照度的波长。术语“主波长”在本文中通常用于指代光谱的感知颜色，即产生的颜色感觉与观察光源发出的光所感知的颜色感觉最相似的单光波长(即其大致类似于“色调”)，与通常指光源光谱功率分布中功率最大的谱线的“峰值波长”相对。因为人眼不能平等地感知所有波长(例如，它比红光和蓝光更好地感知黄光和绿光)，并且因为许多固态光发射器(例如led)发出的光实际上是一个波长范围，所感知到的颜色(即主波长)不一定等于(并且通常不同于)具有最高功率的波长(峰值波长)。真正的单色光(例如激光)可能具有相同的主波长和峰值波长。
[0282]
如本文所用，术语“一氧化氮调制光”通常是指当照射到活组织上时增加活组织内未结合的一氧化氮浓度的光。术语“一氧化氮调制光”可以包括内源一氧化氮增加光和/或内源一氧化氮释放光。术语“一氧化氮调制光”可以指刺激一氧化氮自然产生(例如通过类似于图5a和5b中所示的过程)和/或活组织内发现的一氧化氮储备的瞬时释放(例如通过类似于图6a和6b所示的过程)的特定波长的光。术语“一氧化氮调制光”可以另外或替代地指任何能够刺激以下至少一种的光：(1)在活组织内酶促生成未结合的一氧化氮(例如通过类似于图5a和5b所示的过程)或(2)从活组织内结合的一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮(例如通过类似于图6a和6b所示的过程)。
[0283]
图5a和5b图示了一种反应序列，示出了诱导型一氧化氮合酶(inos)表达的光激活上调(例如使用光230)，随后由inos催化产生未结合的一氧化氮，然后将一氧化氮与cco结合。当一氧化氮自动氧化成亚硝化中间体时(例如一氧化氮的内源性储存，包括亚硝基谷胱甘肽、亚硝基白蛋白、亚硝基血红蛋白、亚硝基硫醇、亚硝胺和/或金属亚硝基络合物)，一氧
化氮可以在体内共价结合(处于“结合”状态)。图5c的图示出了当暴露于无光、蓝光、第一波长的红光、第二波长的红光和红外线时，在角质形成细胞暴露于10分钟的辐射后24小时，一氧化氮的酶促生成(在角质形成细胞中)，以表达inos的细胞％表示。
[0284]
图6a是显示在暴露于蓝色、绿色和红色波长的光时，光感受器gsno释放的一氧化氮(μmol/秒)相对于时间(分钟)的图。图6b是一氧化氮与光感受器cco附接形成复合物cco-no，以及随后在暴露于内源性储存释放光240时从该复合物中释放no的图示。
[0285]
如本文所用的术语“内源性储存增加光”通常包括光引发内源性储存中结合的一氧化氮增加和/或刺激酶促产生可在内源性储存中自然共价结合的未结合一氧化氮的波长或波长范围的光。内源性储存增加光的例子包括但不限于蓝光、具有在约410nm至约440nm范围内的峰值波长的光、具有在约400nm至约490nm范围内的峰值波长的光、具有在约400nm至约450nm范围内的峰值波长的光、具有在约400nm至约435nm范围内的峰值波长的光、具有在约400nm至约420nm范围内的峰值波长的光、具有在约420nm至约440nm范围内的峰值波长的光、具有在约400nm至约500nm范围内的峰值波长的光、具有在约400nm至约430nm范围内的峰值波长的光、峰值波长约为415nm的光、峰值波长等于约405nm的光、和/或它们的任何组合。
[0286]
如本文所用的术语“内源性储存释放光”通常包括光引发从内源性一氧化氮储存中释放未结合的一氧化氮的波长或波长范围的光。内源性储存释放光的实例包括但不限于绿光、具有在约500nm至约540nm范围内的峰值波长的光、具有在约500nm至约900nm范围内的峰值波长的光、具有在约490nm至约570nm范围内的峰值波长的光、具有在约510nm至约550nm范围内的峰值波长的光、具有在约520nm至约540nm范围内的峰值波长的光、具有在约525nm至约535nm范围内的峰值波长的光、具有在约528nm至约532nm范围内的峰值波长的光、峰值波长等于约530nm的光、和/或其任何组合。
[0287]
如本文所用的术语“内源性一氧化氮增加和/或内源性一氧化氮释放光”包括增加内源性一氧化氮产生速率的波长或波长范围的光、增加内源性一氧化氮释放速率的波长或波长范围的光、增加内源性一氧化氮产生速率和内源性一氧化氮释放速率的波长或波长范围的光、以及来自至少一第一组光发射器(其发射增加内源性一氧化氮产生速率的波长或波长范围的光)的光与来自至少一第二组光发射器(其发射增加内源性一氧化氮释放速率的波长或波长范围的光)的光的组合。
[0288]
返回图2，在一些实施方式中，光240可以具有第一峰值波长和第一辐射通量以包括一个或多个生物效应，并且光230可以具有第二峰值波长和第二辐射通量以包括一种或多种生物效应。
[0289]
在某些实施方式中，第二峰值波长可以比第一峰值波长大至少25nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少75nm、至少85nm、至少100nm或本文指定的另一个阈值。可以存在这种峰值波长差以诱导任何上述生物效应，包括光230是内源性储存增加光并且光240是内源性储存释放光的实施方式。
[0290]
下面在一氧化氮调制光的背景下提供了示例性实施方式，包括内源性储存增加光、内源性储存释放光。应当理解，任何下述实施方式可以同样地涉及诱导先前描述的一种或多种生物效应的任何光和/或光的组合，包括灭活无细胞环境中的微生物、抑制细胞相关环境中微生物的复制、上调局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内
源性储存、从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮、和在组织中诱导抗炎作用。光和诱导生物效应的不同组合可以针对不同的身体组织和不同的靶向微生物和/或病原体进行定制。
[0291]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240(和/或光130)中的每一个可以具有在至少5mw、或至少10mw、或至少15mw、或至少20mw、或至少30mw、或至少40mw、或至少50mw、或至少100mw、或至少200mw、或至少500mw、或至少2500mw、或至少5000mw范围内、或在5mw至200mw的范围内、或在5mw至100mw的范围内、或在5mw至60mw的范围内、或在5mw至30mw的范围内、或在5mw至20mw的范围内、或在5mw至10mw的范围内、或在10mw至60mw的范围内、或在20mw至60mw的范围内、或在30mw至60mw的范围内、或在40mw至60mw的范围内、或在60mw至100mw的范围内、或在100mw至200mw的范围内、或在200mw至500mw的范围内、或在5mw至5000mw的范围内、或在5mw至2500mw的范围内、或在此处指定的另一个范围内的辐射通量。更高的通量(例如0.1w和10w之间，或在10w和10gw之间，包括使用脉冲光的那些)可用于增加穿透，和实现微生物净化，如果需要，在本文指定的另一范围内。
[0292]
内源性储存增加光230和内源性储存释放光240(和光130)中的每一个可以以在0.1mw/cm2至200mw/cm2的范围内、或在5mw/cm2至200mw/cm2的范围内、或在5mw/cm2至100mw/cm2的范围内、或在5mw/cm2至60mw/cm2的范围内、或在60mw/cm2至100mw/cm2的范围内、或在100mw/cm2至200mw/cm2的范围内的辐照度施用于靶组织。此类辐照度范围可以以连续波和脉冲配置中的一种或多种方式进行施用，包括配置有合适的功率(辐射通量)的led-基光子装置，以用任何上述范围照射靶组织。根据光源、相应的照明装置以及与靶组织的距离中一个或多个的配置，光源的辐射通量值可高于组织处的辐照度值。在某些实施方式中，辐射通量值可以配置为大于对组织的辐照度值的值。例如，辐射通量可以在比辐照度大5到20倍的范围内，或在比辐照度大5到15倍的范围内等并且取决于实施方式。
[0293]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230可以具有比内源性储存释放光240更大的辐射通量。在某些实施方式中，内源性储存释放光240可以具有比内源性储存增加光230更大的辐射通量。
[0294]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240中的一者或两者可以具有在治疗窗期间可基本恒定的辐射通量分布。在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240中的至少一种可以具有在治疗窗口期间随时间增加的辐射通量分布。在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240中的至少一种可以具有在治疗窗口期间随时间减小的辐射通量分布。在某些实施方式中，内源性储存增加光230或内源性储存释放光240之一可具有在治疗窗期间随时间减小的辐射通量分布，而内源性储存增加光230或内源性储存释放光240中的另一个可以具有在治疗窗口期间随时间增加的辐射通量分布。
[0295]
在某些实施方式中，内源性储存释放光240可以在第一时间窗口期间施加到组织，内源性储存增加光230可以在第二时间窗口期间施加到组织，并且第二时间窗口可与第一时间窗口重叠。在其它实施方式中，内源性储存释放光240可以在第一时间窗口期间施加到组织，内源性储存增加光230可以在第二时间窗口期间施加到组织，并且第二时间窗口与第一时间窗口可以是不重叠的或可以是仅部分重叠的。在某些实施方式中，第二时间窗口可
以在第一时间窗口结束后超过一分钟、超过5分钟、超过10分钟、超过30分钟或超过一小时开始。在某些实施方式中，内源性储存释放光240可以在第一时间窗口期间施加到组织，内源性储存增加光230可以在第二时间窗口期间施加到组织，并且第一时间窗口和第二时间窗口可以基本相同。在其它实施方式中，第二时间窗口可能比第一时间窗口长。也考虑了这些实施方式的方面，其中在相同或不同的时间窗口中施用uva/uvb/uvc光，或者施用至相同或不同的组织。
[0296]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240中的一者或两者可以由稳态源提供，该稳态源提供可以在延长的时间段内基本上恒定而不被脉冲化的辐射通量。
[0297]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240中的一种或两种可以包括多于一个离散光脉冲(例如多个脉冲)。在某些实施方式中，在第一时间窗口期间，多于一个离散的内源性储存释放光240脉冲可以到组织上，和/或在第二时间窗口期间，多于一个离散的内源性储存增加光230脉冲可以照射到组织上。在某些实施方式中，第一时间窗口和第二时间窗口可以是共延的，可以是重叠但不共延的，或者可以是不重叠的。
[0298]
在某些实施方式中，在第一时间窗口的一部分期间，内源性储存释放光240的辐射通量和脉冲持续时间中的至少一种可以从最大值减小到非零的减小值。在某些实施方式中，在第一时间窗口的一部分期间，内源性储存释放光240的辐射通量和脉冲持续时间中的至少一种可以从非零值增加到更高值。在某些实施方式中，在第二时间窗口的一部分期间，内源性储存增加光230的辐射通量和脉冲持续时间中的至少一种可以从最大值减小到非零的减小值。在某些实施方式中，在第二时间窗口的一部分期间，内源性储存增加光230的辐射通量和脉冲持续时间中的至少一种可以从非零值增加到更高值。
[0299]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240中的每一个可以由非相干光组成。在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240中的每一个可以由相干光组成。在某些实施方式中，内源性储存增加光230或内源性储存释放光240中的一个可以由非相干光组成，并且内源性储存增加光230或内源性储存释放光240中的另一个可以由相干光组成。
[0300]
在某些实施方式中，内源储存释放光240可由至少一个第一发光装置提供，并且内源储存增加光230可由至少一个第二发光装置提供。在某些实施方式中，内源储存释放光240可以由发光装置第一阵列提供，并且内源储存增加光230可以由发光装置第二阵列提供。
[0301]
在某些实施方式中，内源储存增加光230或内源储存释放光240中的至少一种可由至少一个固态发光装置提供。固态发光装置的示例包括(但不限于)发光二极管、激光器、薄膜电致发光装置、粉末电致发光装置、场致聚合物电致发光装置和聚合物发光电化学电池。在某些实施方式中，内源储存释放光240可以由至少一个第一固态发光装置提供，并且内源储存增加光230可以由至少一个第二固态发光装置提供。在某些实施方式中，内源存储增加光230和内源存储释放光240可以由包括在单个固态发射器封装中的不同发射器产生，其中相邻发射器之间的紧密间隔可以提供整体颜色混合。在某些实施方式中，内源储存释放光240可以由固态发光装置的第一阵列提供并且内源储存增加光230可以由固态发光装置的第二阵列提供。在某些实施方式中，可以提供固态发射器封装阵列，每个包括至少一个第一
发射器和至少一个第二发射器，其中固态发射器封装阵列体现为布置为产生内源性储存释放光240的固态发射器第一阵列，并体现为布置为产生内源性储存增加光230的固态发射器第二阵列。在某些实施方式中，固态发射器封装阵列可以体现进一步包括第三、第四和/或第五固态发射器的封装，使得单个固态发射器封装阵列可以体现为三个、四个或五个固态发射器阵列，其中每个阵列可以被布置为产生具有不同峰值波长的发射。
[0302]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230或内源性储存释放光240中的至少一种可以由没有波长转换材料的至少一个发光装置提供。在其它实施方式中，内源性储存增加光230或内源性储存释放光240中的至少一种可以由布置成激发波长转换材料(如磷光体材料、荧光染料材料、量子点材料和荧光团材料)的至少一个发光装置提供。
[0303]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240可以由基本上单色光组成。在某些实施方式中，内源性储存释放光240可以包括具有小于25nm(或小于20nm，或小于15nm，或在5nm至25nm的范围内，或在10nm至25nm的范围内，或在15nm至25nm的范围内)的第一半最大值全宽(full width at half maximum)的第一光谱输出，和/或内源性储存增加光230可以包括具有小于25nm(或小于20nm，或小于15nm，或在5nm至25nm的范围内，或在10nm至25nm的范围内，或在15nm至25nm的范围内)的第二半最大值全宽的第二光谱输出。在某些实施方式中，小于5％的第一光谱输出可以在小于400nm的波长范围内，并且小于1％的第二光谱输出可以在小于400nm的波长范围内。
[0304]
在某些实施方式中，内源性储存释放光240可以由具有单一第一峰值波长的一个或多个第一光发射器产生，并且内源性储存增加光230可由具有单一第二峰值波长的一个或多个第二光发射器产生。在其它实施方式中，内源性储存增加光230可由具有不同峰值波长(例如相差至少5nm、至少10nm、至少15nm、至少20nm、或至少25nm)的至少两个光发射器产生，和/或内源性储存释放光240可由具有不同峰值波长(例如相差至少5nm、至少10nm、至少15nm、至少20nm、或至少25nm)的至少两个光发射器产生。
[0305]
紫外光(例如峰值波长在350nm至395nm范围内的uv-a光，和峰值波长在320nm至350nm范围内的uv-b光)作为es增加光可能是有效的；然而，过度暴露在紫外光下可能会导致有害的健康影响，包括皮肤过早老化和某些类型癌症的潜在风险增加。uvc光在治疗微生物感染方面也特别有效。虽然在抗菌治疗过程中对暴露于这些波长的组织的损害应该是最小的，但在长期暴露时可能会造成一些不利影响。因此，可能希望使用比非uv光更短的uv光周期。在某些实施方式中，uv光(例如峰值波长在320nm至399nm范围内)可以用作es增加光；然而，在其它实施方式中，可以避免uv光。这些(uva、uvb和/或uvc)波长的光与抗炎光的组合可以最大限度地减少这些影响。
[0306]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230和内源性储存释放光240可以基本上不含uv光。在某些实施方式中，小于5％的内源性储存增加光230可以在小于400nm的波长范围内，并且小于1％的内源性储存释放光240输出可以在小于400nm的波长范围内。在某些实施方式中，内源性储存增加光230包括在400nm至490nm、或400nm至450nm、或400nm至435nm、或400nm至420nm、或410nm至440nm、或420nm至440nm范围内的的峰值波长。
[0307]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230可以包括可以改变接受光的哺乳动物活组织中或上的病原体(例如细菌、病毒、真菌、原生生物和/或其它微生物)的存在、浓度或生长的波长范围和辐照度。uv光和近uv光尤其可能会影响微生物的生长。对微生物生长的
影响可能取决于波长范围和剂量。在某些实施方式中，es增加或内源性储存释放光240可包括峰值波长在400nm至420nm范围内的近uv光，以提供抑菌作用(例如使用辐照度《9mw/cm2的脉冲光)、提供杀菌作用(例如使用具有9mw/cm2至17mw/cm2辐照度的基本稳态光)、或提供抗菌作用(例如使用具有大于17mw/cm2辐照度的基本稳态光，例如18mw/cm2至60mw/cm2)。在某些实施方式中，辐照度值和范围可以延伸得更高，至约60至约100mw/cm2或至约100至200mw/cm2。
[0308]
对于某些组织和某些波长，可以施加至多达1w/cm2的辐照度，而不会对组织造成显著损害。如果光是脉冲的，则可以在明显更高的范围内施加辐照度，只要平均辐照度在这些范围内，并且对所施加的组织造成最小的损害。脉冲设置中的辐照度可能低至0.1w/cm2到10w/cm2，甚至更高。
[0309]
在某些实施方式中，近uv范围的光(例如400nm至420nm)也可能影响微生物生长(无论是在抑菌范围、杀菌范围还是抗菌范围内)，以用于如伤口愈合、减少痤疮瑕疵或治疗特应性皮炎等用途。这样的功能可以是对增加活组织中一氧化氮内源性储存的内源性储存增加光230的功能的补充。
[0310]
等量的410nm光和530nm光的组合可能与单独使用530nm光一样有效。这种组合可能是有益的，因为410nm蓝色led可能比530nm绿色led显著更有效，使得当运行以提供相同的辐射通量时，410nm led发射和530nm led发射的等量组合可以比单独的530nm led发射使用少26％的电力。
[0311]
在从hb-no中释放no方面，660nm的光可能明显不如530nm绿光有效。对于530nm绿光、660nm红光以及530nm绿光和660nm光的组合，从hb-no释放的no对于从0秒到大约2000秒的时间窗口似乎相同，但此后不同来源的有效性会有所不同。无意受制于任何特定理论或对该现象的解释，认为no在多个位点与hb-no结合，并且从hb-no中去除第二个或后续no分子可能需要比去除第一个no分子更多的能量，这可能是由于去除第一个no分子后hb-no的形状发生变化。
[0312]
在某些实施方式中，使具有第一峰值波长的抗炎光照射在活组织上，并且使包括具有第二峰值波长的光的es增加或es释放光照射在活体组织上，并且此外，可以使具有第三峰值波长的光(即es释放或es增加光)照射在活组织上。在某些实施方式中，可以在与抗炎光和es增加和/或es释放光中的一种或两种基本上同时(或在与其至少一个时间窗口重叠的时间窗口内)提供具有第三峰值波长的光。
[0313]
在某些实施方式中，具有第三峰值波长的光与第一峰值波长和第二峰值波长中的每一个相差至少10nm。在某些实施方式中，具有第三峰值波长的光超过第二峰值波长至少20nm。在某些实施方式中，具有第三个峰值波长的光提供的辐照度在5mw/cm2至60mw/cm2的范围内，或为60至100mw/cm2，或为100至200mw/cm2，或甚至更高。对于某些组织和某些波长，可以施加至多达1w/cm2的辐照度而不会对组织造成重大损害。如果光是脉冲的，则可以在明显更高的范围内施加辐照度，只要平均辐照度在这些范围内，并且对所施加的组织造成最小的损害。脉冲设置中的辐照度可以低至0.1w/cm2至至多达10w/cm2，甚至更高。
[0314]
在某些实施方式中，在约630nm至670nm的范围内的抗炎光(例如包括约630nm和约660nm的特定波长)可能有助于提供抗炎作用和/或促进血管舒张。抗炎作用可用于治疗病症，特别是导致鼻腔或口腔炎症的微生物病症。
[0315]
可以以5mw/cm2至60mw/cm2、约60至约100mw/cm2或约100至约200mw/cm2范围施用抗病毒剂量的光。对于某些组织和某些波长，可以施加至多达1w/cm2的辐照度而不会对组织造成显著损害。如果光是脉冲的，则可以在明显更高的范围内施加辐照度，只要平均辐照度在这些范围内，并且对所施加的组织造成最小的损害。脉冲设置中的辐照度可以低至0.1w/cm2至至多达10w/cm2，甚至更高。
[0316]
对于大约400至700nm的可见光，建议光疗提供治疗益处，包括增加循环(例如通过增加新毛细血管的形成)；刺激胶原蛋白的产生；刺激三磷酸腺苷(atp)的释放；增强卟啉的产生；降低神经系统组织的兴奋性；调节成纤维细胞的活性；增加吞噬作用；诱导热效应；刺激组织肉芽和结缔组织投射；减轻炎症；刺激乙酰胆碱释放。
[0317]
在某些实施方式中，内源性储存增加光230包括的峰值波长可以在500nm至900nm的范围内，或在490nm至570nm的范围内，或在510nm至550nm的范围内，或在520nm至540nm的范围内，或在525nm至535nm的范围内，或在528nm至532nm的范围内，或在约530nm的范围内。660nm的波长既可以抗炎，也可以释放no。
[0318]
图7是照明装置102的示例性构造700的图示，其可操作以通过光调制在身体组织104的重叠治疗区730和740中诱导生物效应。例如，光发射器120可以向身体组织104提供第一能量和/或峰值波长的光子(例如光710)，从而刺激一氧化氮的酶促生成以增加处理区730中一氧化氮的内源性储存，并且光发射器120还可以向身体组织104提供第二能量的光子和/或在治疗区730内或重叠的区域中的峰值波长(例如光720)以触发从内源性储存中释放一氧化氮，从而产生治疗区740。在某些实施方式中，增加波长的光(例如一氧化氮调制光710和/或一氧化氮调制光720)的顺序或同时照射可以用来“推动”一氧化氮扩散区在身体组织104内比使用单一(例如长)波长的光可能获得的更深。如图所示，可以在身体组织104内的不同深度处提供治疗区730和740。光发射器120可以进一步向相同或不同的治疗区(包括在身体组织104内的不同深度处)提供额外能量和/或峰值波长的光子。与先前的实施方式一样，虽然在一氧化氮调制光的背景下提供了示例，但是照明装置102可以配置为在治疗区730、740中诱导任何先前描述的生物效应。在这一点上，可以在第一深度提供光710，可以在比身体组织104内第一深度更大的第二深度提供光720。可以进一步在身体组织104内的更深处提供一种或多种额外的光发射。在某些实施方式中，可以在身体组织104内的基本不同深度处提供治疗区730和740。在进一步的实施方式中，光710可以配置成提供第一生物效应，光720可以配置成提供第二生物效应，并且任何额外的光可以配置为提供与第一或第二生物效应相同或不同的生物效应。
[0319]
图8是显示示例性一氧化氮调制光710和720的强度对波长的光谱图。在该示例中，一氧化氮调制光710被示为在峰值波长804处具有峰值强度814，一氧化氮调制光720被示为在峰值波长810处具有峰值强度814。在这些示例中，峰值波长804可以是从波长802到波长806范围内的任何波长，并且峰值波长810可以是从波长808到波长812范围内的任何波长。
[0320]
图9是照明装置102的示例性构造900的图示，照明装置102具有可操作以发射光920的附加光发射器910。如图所示，附加光发射器910可以配置为从与光发射器120不同的发射角向治疗区域140提供发射。例如，光发射器120可以配置为具有相对于治疗区域140的表面约90度的发射角，而光发射器910可以配置为具有不同于90度的任何发射角。在其它配置中，光发射器910可以设置在相同位置以向治疗区域140提供与光发射器120相同的发射
角。在一些实施方式中，光920可以表示基本上不调制身体组织104内的一氧化氮的光。光920的示例可以包括但不限于用于控制身体组织104内的血流的脉管系统控制光、用于控制微生物在身体组织104上的生物活性的微生物控制光(包括灭活无细胞环境中的微生物和/或抑制细胞相关环境中微生物的复制)、用于减少身体组织104炎症的抗炎光、上调局部免疫反应、和/或它们的任何组合。
[0321]
图10是照明装置102的示例性构造1000的图示，其具有用于在一个或多个波长处获取治疗区域140的图像的相机传感器1010。在一些实施方式中，可以分析图像以(1)监测治疗区域140如何响应光疗法，(2)监测治疗区域140暴露于多少光，(3)监测治疗区域140的炎症，和/或(4)跟踪身体组织104的哪些部分已经或正在被治疗。在图10所示的实施方式中，照相机1010可以以与光130相同的波长获取治疗区域140的图像。在图11所示的替代构造1100中，照明装置102可以包括另外的光发射器1110，用于用成像光1120照明治疗区域140，成像光1120的波长可以不同于光130的波长。如图所示，附加光发射器1110可以配置为为从与光发射器120不同的发射角向治疗区域140提供发射。在其它构造中，另外的光发射器1110可以设置在相同的位置以向治疗区域140提供与光发射器120相同的发射角。
[0322]
本文的系统和装置可配置为治疗各种体腔内的组织。例如，本文的系统和装置可配置为治疗、预防和/或降低口腔和/或耳道(即嘴、鼻子和耳朵)以及喉咙、喉、咽、口咽、气管和/或食道中存在的病原体的生物活性。可用于执行本文方法的光递送装置和/或本文光递送装置的代表性类型包括可用于将光递送至(和/或可位于或穿过)患者口、鼻、耳以及咽喉、喉、咽、口咽、气管和/或食道的任何部分的装置。在某些实施方式中，提供了示例性照明装置，其配置为发射安全的可见光，包括但不限于具有在400nm至490nm范围内的峰值波长的光，以消除口咽部和周围的入侵呼吸道病原体，并刺激周围组织中的宿主防御。
[0323]
示例包括但不限于发光装置(例如形状和尺寸为插入或可插入患者口腔，如鼻腔和/或耳道)，具有发光元件和/或光递送组件的观测仪器，例如检眼镜，具有发光元件和/或光递送组件的管等。在各种实施方式中，光源可以是扫描枪、手电筒、检眼镜或光板。
[0324]
形状和尺寸为插入或可插入患者口腔和/或鼻腔的发光装置通常包括适合插入患者口腔和/或鼻腔并能够发射具有所需特性的光的任何装置。示例包括面板(可以是平面或弯曲的)，扫描枪，手电筒，除了或代替扬声器而具有光源的耳机，观测仪器，管和口腔内装置。这些装置中的每一个都可以包括发光源，例如led、oled、sld、激光器及其组合，以将光照射到口腔、耳道等中。
[0325]
图12是照明装置102的示例性构造1200的图示。在该构造中，照明装置102的尺寸和形状可以为部分或完全适合在体腔1210内。图13示出了具有光导1320的照明装置102的示例性构造1300。在该实施方式中，光发射器120可操作以在体腔1310外部产生光130，并且光导1320可以将光130从光发射器120递送到体腔1310内的治疗区域140。光导1320可包括可操作以将光递送至体腔内的活组织的任何光递送部件(例如光纤电缆、波导、透镜等)。光导1320可由热和/或电绝缘材料制成。在某些实施方式中，光导1320可以配置为使光的内部吸收最小化，使光的有效传输最大化，和/或使光的内部反射最大化。
[0326]
光导1320可以根据要插入的体腔适当地成形。例如，光导1320可以成形为适形或适合在鼻腔、耳腔、喉腔、喉腔、咽腔、气管腔、食道腔、尿道腔、阴道腔或宫颈腔的至少一个中。在一个实施方式中，体腔1310可以是口腔，并且光导1320可以成形为适合通过嘴并将光
130引导到口腔内的活组织。在至少一个实施方式中，光导1320可以具有约85mm至约115mm范围内的长度和约10mm至约20mm范围内的宽度。与之前的实施例一样，虽然在光的背景下提供了示例，照明装置102和光导1320可以配置为在体腔1310内的治疗区域140中引起任何前述的生物效应。
[0327]
用于执行本文方法的装置的某些实施方式(和本文装置的某些实施方式)可包括一个或多个特征和/或组件以散射光或增强光的散射。此类特征和组件的代表性示例包括(1)数字光处理器(例如其可以定位在光纤元件的末端并传播离开光纤元件的光，例如320度球形)，(2)光漫射和/或散射材料(例如氧化锌、二氧化硅、二氧化钛等)，(3)纹理化光散射表面，(4)图案化的光散射表面，和/或(5)磷光体或其它波长转换材料(其倾向于球形地重新发射光)。在某些实施方式中，低吸收光散射粒子、液体和/或气体可以放置在防止颗粒、液体和/或气体逸出的低吸收元件内。
[0328]
图14和15分别示出了照明装置102的示例性手持构造1400的侧视图和前视图，照明装置102用于将光递送到用户口腔(包括口咽)内或附近的活组织。在各个方面，光可以配置为在用户的口腔内或附近引起一种或多种前述的生物效应，包括以下中的至少一种：灭活无细胞环境中的微生物，抑制细胞相关环境中微生物的复制，上调局部免疫反应，刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存，从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮，和诱导抗炎作用。在图14和15中，照明装置102可以包括用于容纳和保护一个或多个光发射器、发射器驱动电路和/或如前所述的一个或多个传感器中的外壳1402。在一些实施方式中，外壳1402可以包括把手1404、用于为照明装置102和/或光发射器120通电的按钮1406、和用于为照明装置102充电和/或访问或更新存储到照明装置102的数据的端口1408。如图14所示，光导1320可以具有适合插入用户口腔的尺寸和形状的弯曲轮廓。在一些实施方式中，光导1320的长度可以足以将来自用户口腔外部的光传送到用户口腔后部和/或口咽处或附近。在一些实施方式中，具有卵形开口1502的锥形护罩1410可以固定或可移除地附接到光导1320的发光端1504。在一些实施方式中，照明装置102可以包括定位板1412，照明装置102的用户可以使用定位板1412来测量光导1320的正确插入尝试，和/或上和下护齿器1414，其用来保护光导1410和/或使得用户通过咬住上护齿器1414来固定光导1320。在一些实施方式中，当接触用户嘴的外表面时，定位板1412可以帮助在用户口腔内的适当深度索引光导1320的透光表面。在一个实施方式中，定位板1412可以在用户口腔内的深度处对光导1320进行索引，在该深度处暴露于光130的组织面积等于约25cm2。在一个实施方式中，定位板1412可以在光130到组织上的辐照度小于约160mw/cm2的用户口腔内的深度处对光导1320进行索引。
[0329]
图16-18示出了照明装置102的另一示例性手持构造1600，用于将光递送到用户口腔(包括口咽部)内或附近的活组织。图16是照明装置102的侧视图。在这些图中，照明装置102可以包括外壳1602，其用于容纳和保护一个或多个光发射器、发射器驱动电路和/或一个或多个传感器。在一些实施方式中，照明装置102可以包括把手1604和/或用于为照明装置102和/或光发射器120通电的按钮1606。如图16-18所示，照明装置102可以包括直的光导组件1608，其尺寸和形状适合插入到用户的口腔中。如图17的分解图所示，图16的光导组件1608可以包括围绕并保护光导1320的吹嘴壳体1610。吹嘴壳体1610可由任何合适的透明或不透明材料形成。吹嘴壳体1610可以具有六边形中空芯1702，其成形为接受具有相似横截
面形状的光导1320。在一些实施方式中，可以将固定套圈1704固定在光导1320上。在一些实施方式中，照明装置102可包括可调节定位板1612，照明装置102的用户可利用该可调节定位板1612测量光导1320的适当插入深度。在一些实施方式中，定位板1612可以在集成到吹嘴壳体1610的任何一个凹口1614处重新定位。在一些实施方式中，定位板1612可以在接触用户嘴的外表面时帮助在用户口腔内的适当深度处索引光导1320的透光表面。如图18的前视图所示，把手1604可以是可移除的并且可以允许访问照明装置102内的电池1802。
[0330]
图19图示了照明装置102的另一个示例性手持构造1900，用于将光递送到用户口腔(包括口咽部)内或附近的活组织。在该图中，照明装置102可以包括外壳1902，用于容纳和保护一个或多个光发射器、发射器驱动电路、和/或一个或多个如前的传感器。在该实施方式中，光导1320可以具有锥形轮廓并且可以包括圆形发光尖端1904和暴露的发光侧1906。
[0331]
图20图示了照明装置102的另一个示例性手持构造2000，用于将光递送到用户口腔(包括口咽部)内或附近的活组织。在这一实施方式中，照明装置102可以包括用于容纳和保护发光体120、发光体驱动电路110、风扇2004、和连接到光发射器的散热器2006中的一种或多种外壳2002。在一些实施方式中，外壳2002可以包括一个或多个通风孔2008，风扇2004可以通过通风孔2008将空气吸入散热器2006上。如图20所示，光导1320可具有弯曲轮廓，其尺寸和形状适合插入用户的口腔。在一些实施方式中，光导1320的长度可以足以将来自用户口腔外部的光递送至用户口腔后部和/或至口咽部。在一些实施方式中，照明装置102可以包括端部圆顶帽2010。
[0332]
图21a-21e示出了照明装置102的其它示例性构造，用于将光递送到患者的内腔(例如阴道腔)中的组织。在图21a所示的实施方式中，照明装置102可以包括主体2101，其可以是刚性的、半刚性的或铰接式的。治疗头2103可以在其中或在其上包括一个或多个发光特征2105，其可以由硅树脂或另一种合适的透光材料形成或封装在其中。在某些实施方式中，发光特征2105可以表示封装在治疗头2103内的光发射器120。在替代实施方式中，光发射器120可以在主体2101外部，并且主体2101和治疗头2103可以形成光导1320的全部或一部分。在该实施方式中，光发射器120的光发射可以在主体2101内传输并且可以在对应于发光特征2105的孔或位置处离开治疗头2103。
[0333]
在图21b所示的实施方式中，根据一个实施方式，照明装置102可以包括凹形发光表面2114，其包括一个或多个发光特征2115，用于将光递递到患者的宫颈组织。在该实施方式中，照明装置102可以包括主体2111，其可以是刚性的、半刚性的或铰接式的。接头2112可以布置在主体2111和治疗头2113之间。治疗头2113可以在其中或在其上布置一个或多个发光特征2115，其可以由硅树脂或另一种合适的透光材料形成或封装在其中。在某些实施方式中，发光特征2115可以代表封装在治疗头2113内的光发射器120。在替代实施方式中，光发射器120可以在主体2111外部，并且主体2111、接头2112和治疗头2113可以形成光导1320的全部或一部分。在该实施方式中，光发射器120的光发射可以通过主体2111、接头2112和治疗头2113传输并且可以在对应于发光特征2115的孔或位置处离开治疗头2113。图21c图示了插入阴道腔2150中的图21b的照明装置102，其用于将光递送到接近宫颈开口2156的患者宫颈组织2155。凹形发光表面2114可以配置为大致匹配宫颈组织2155的凸形轮廓。
[0334]
在图21d所示的实施方式中，照明装置102可以包括具有突出探头部分2126的发光
表面2124，用于将光传送到患者的宫颈组织。探头部分2126可以包括发光特征2125，其布置成将光递送到宫颈开口中。在这一实施方式中，照明装置102可以包括主体2121，其可以是刚性的、半刚性的或铰接式的。可以在主体2121和治疗头2123之间布置接头2122。治疗头2123可以在其中或在其上布置一个或多个发光特征2125，其可以由硅树脂或另一种合适的透光材料形成或封装在其中。在某些实施方式中，发光特征2125可以代表封装在治疗头2123内的光发射器120。在替代实施方式中，光发射器120可以在主体2121外部，并且主体2121、接头2122和治疗头2123可以形成光导1320的全部或一部分。在该实施方式中，光发射器120的光发射可以通过主体2121、接头2122和治疗头2123传输并且可以在对应于发光特征2125的孔或位置处离开治疗头2123。图21e示出了插入阴道腔2150中的图21d的照明装置102，用于将光递送到接近和位于宫颈开口2156内的患者的宫颈组织2155。主发光表面2124可以布置成将光照射在界定阴道腔2150的宫颈组织上，而探头部分2126可插入宫颈开口2156中，以在其中递送附加光以增加接受光的宫颈组织的量，从而解决包括病原体(例如hpv)中和在内的一种或多种病况。
[0335]
根据本公开原理的光导可以根据应用以多种方式成形。参照图22a和22b，光导1320可以具有各种轮廓和横截面积。在图22a所示的实施方式中，光导1320可以具有允许来自光发射器120的至少一些光进入六边形端面2202和离开六边形端面2204而不被内部反射的直线轮廓。在图22b所示的实施方式中，光导1320可以具有弯曲轮廓。在该实施方式中，光导1320可以具有弯曲部2210，其导致来自光发射器120进入圆形端面2206和离开圆形端面2208的所有光被内反射。在某些实施方式中，弯曲部2210可以使光130以混合和/或均质状态离开光导1320。
[0336]
参见图23a-23e，光导1320可以具有各种轮廓。在图23a所示的实施方式中，光导1320可以具有允许来自光发射器120的至少一些光进入端面2302和离开端面2304而不被内部反射的直线轮廓。在图23b所示的实施方式中，光导1320可以具有弯曲轮廓。在这一实施方式中，光导1320可以具有弯曲部2306，其导致来自光发射器120进入端面2308并离开端面2310的所有光被内反射。在图23c所示的实施方式中，光导1320可具有锥形轮廓，其具有端面2312，来自光发射器120的光通过该端面2312进入光导1320，该端面2312相对大于来自光发射器120的光通过离开光导1320的端面2314。在图23d所示的实施方式中，光导1320可以具有向锥形轮廓，其具有端面2316，来自光发射器120的光通过该端面2316进入光导1320，该端面2316相对小于来自光发射器120的光离开光导1320的端面2318。在图23e所示的实施方式中，光导1320可具有90度弯曲轮廓。在这一实施方式中，光导1320可具有90度弯曲部2320，其导致来自光发射器120进入端面2322和离开端面2324的所有光被内反射。
[0337]
参见图24a-24c，光导1320可具有各种另外的轮廓。在图24a所示的实施例中，光导1320可以具有弯曲轮廓。在该实施方式中，光导1320可以具有多个弯曲部(例如弯曲部2402、2404和2406)，其导致来自光发射器120进入端面2408且离开端面2410的所有光被内反射。在图24b所示的实施方式中，光导1320可以具有球根轮廓，其具有平坦端面2412，来自光发射器120的光通过该端面2412进入光导1320，该端面2412相对小于来自光发射器120的光离开光导1320的球根状端面2414。在图24c所示的实施方式中，光导1320可以具有弯曲的轮廓。在这个实施方式中，光导1320可以具有均匀的曲率，这导致来自光发射器120进入端面2416且离开端面2418的所有光被内反射。
[0338]
参见图25a-25c，光导1320可以在多个维度上逐渐变细和/或向上变细。在这一实施方式中，光导1320可具有图25a所示维度中的锥形轮廓和图25c所示维度中的向上锥形轮廓。在某些实施方式中，端面2502的圆形表面积可以大于、小于或等于端面2504的椭圆形表面积。
[0339]
在一些实施方式中，光导1320可以具有分裂构造。在这些实施方式中，光导1320可以具有不同数量的入光端面和出光端面。例如，在图26a-26c所示的实施方式中，光导1320可以包括单个入光端面2602和两个出光端面2604。在某些实施方式中，入光端面2602的表面积可以大于、小于或等于出光端面2604的表面积。
[0340]
本公开的光导可以包括具有各种形状的横截面积和/或端面。例如，在图27a所示的实施方式中，光导1320可以具有圆形横截面积和圆形端面2702。在图27b所示的实施方式中，光导1320可以具有六边形横截面积和六边形端面2704。在图27c所示的实施方式中，光导1320可以具有椭圆形横截面积和椭圆形端面2706。在图27d所示的实施方式中，光导1320可以具有矩形横截面积和矩形端面2708。在图27e所示的实施方式中，光导1320可以具有五边形横截面积和五边形端面2710。在图27f所示的实施例中，光导1320可以具有八角形横截面积和八角形端面2712。在图27g所示的实施方式中，光导1320可以具有卵形横截面积和卵形端面2714。在图27h所示的实施方式中，光导1320可以具有三角形横截面积和三角形端面2716。在图27i所示的实施例中，光导1320可以具有半圆形横截面积和半圆形端面2718。
[0341]
本公开的光导可以具有形状均匀的横截面积和类似形状的端面。例如，在图28a所示的实施方式中，光导1320可以具有有相似形状和尺寸的圆形端面2802和2804。在其他实施方式中，光导1320可以具有不同形状的横截面积和不同形状的端面。例如，在图27j和28b所示的实施方式中，光导1320可以具有六边形端面2720和圆形端面2722。在这一实施方式中，光导1320的截面积可以是六边形、圆形和/或六边形与圆形的组合。
[0342]
本公开的光导可以包括具有各种类型表面的端面。例如，在图28a和28b所示的实施方式中，光导1320可以具有基本平坦的端面。在图28c所示的实施方式中，光导1320可以具有带有不规则形状表面2806的端面。在图28d所示的实施方式中，光导1320可以具有带有锥形表面2808的端面。在图28e所示的实施方式中，光导1320可以具有带有多面表面2810的端面。在图28f所示的实施方式中，光导1320可以具有带有平坦表面2812的端面。在图28g所示的实施方式中，光导1320可以具有带有凸表面2814的端面。在图28h所示的实施方式中，光导1320可以具有带有凹表面2816的端面。在图28i所示的实施方式中，光导1320可以具有带有圆形表面2818的端面。在图28j所示的实施方式中，光导1320可以具有带有倒角表面2820的端面。在图28k所示的实施方式中，光导1320可以具有带有成角度表面2822的端面。
[0343]
本公开的光导可以具有一个或多个芯，并且光导1320的每个芯可以是包层的或非包层的和/或缓冲的或非缓冲的。例如，在图29a和29b所示的实施方式中，光导1320可以包括具有圆形横截面积2904的单个无包层和无缓冲的圆形芯2902。在至少一个实施方式中，光导1320的折射率可以在横截面积2904上是均匀的。在图29c所示的实施方式中，光导1320可以包括具有正方形横截面积2908的无包层和无缓冲方形芯2906。在至少一个实施方式中，光导1320的折射率在横截面积2908上可以是均匀的。在图29e所示的实施方式中，光导1320可以包括由包层2912围绕的圆形芯2910。在至少一个实施方式中，圆形芯2910可以设计为具有比包层2912更高的折射率，这在圆形芯2910中导致光的全内反射。在图29f所示的
实施方式中，光导1320可以包括被包层2916包围的圆形芯2914。在至少一个实施方式中，包层2916可以被附加的包层或缓冲器2918包围。在一些实施方式中，圆形芯2914可以设计为具有比包层2916更高的折射率。此外，包层2916可以设计为具有比包层2918更高的折射率，这可以导致圆形芯2914中的光更有效的全内反射。
[0344]
在图30a-30c所示的实施方式中，光导1320可以包括多根纤维3002。在一些实施例中，多根纤维3002可以封装在柔性或刚性缓冲器3004中。如果缓冲器3004由柔性材料形成并且多根纤维3002是柔性的，则光导1320也可以是柔性的并且能够呈现各种弯曲形状(例如图30c中所示的弯曲形状)。在一些实施方式中，多根纤维3002中的每一根可以耦合到光发射器120的不同一个。在其它实施方式中，多根纤维3002中的两根或更多根可以连接到相同的光发射器120。在某些实施方式中，多根纤维3002中的一根或多根可以附加地或替代地连接到光学传感器。
[0345]
图31a示出了光导1320的多个示例性多芯构造，其中一个或多个芯3102连接到光发射器120，而一个或多个其它芯3104连接到光学传感器3106。在替代实施方式中，芯3102可以连接到光学传感器3106，并且芯3104可以连接到光发射器120。图31b-31d示出了芯3102和3104的示例性横截面积。在图31b所示的实施方式中，横截面积3108和3110可以分别代表芯3102和3104的横截面积。在图31c所示的实施方式中，横截面积3112和3114可以分别代表芯3102和3104的横截面积。在图31d所示的实施方式中，横截面积3116和3118可以分别代表芯3102和3104的横截面积。
[0346]
在某些实施方式中，本公开的光导可以具有一个或多个中空芯和/或中空横截面积。例如，在图32a所示的实施方式中，光导1320可以具有圆形中空芯3202和/或圆形中空横截面积3204。在图32b所示的实施方式中，光导1320可以具有矩形中空芯3206和/或矩形中空横截面积3208。在图32c所示的实施方式中，光导1320可以具有椭圆形中空芯3210和/或椭圆形中空横截面积3212。在图32d所示的实施方式中，光导1320可以具有六边形中空芯3214和/或六边形中空横截面积3216。
[0347]
在某些实施方式中，中空芯3202、3206、3210和/或3214可以具有反射表面，并且光导1320可以配置成通过中空芯3202、3206、3210和/或3214递送光。附加地或替代地，光导1320可以配置为通过横截面积3204、3208、3212或3216递送光。例如，在图33所示的实施方式中，光导1320可以形成呼吸机的一部分并且可以包括中空芯3302，空气3304可以流过该中空芯3302，同时光130从光发射器120通过光导1320传输到患者口腔内的组织。类似地，在图34所示的实施方式中，光导1320可包括中空芯3402，空气3404可流过中空芯3402，同时光130从光发射器120通过光导1320传输到患者口腔内的组织。在本实施方式中，光导1320可以附加包括管3406，当光导1320插入患者的嘴(或其它体腔)内时，可以通过管3406抽吸和/或排出流体3408。
[0348]
图35是光导1320的示例性u形构造3500的图示，用于当插入用户的嘴中时将光导向用户的脸颊。如图所示，光导1320可以包括具有反射涂层3504的内表面3502。反射涂层3504可以从光导1320径向反射光130和/或在与光130进入光导1320的方向横向的方向上反射光130。
[0349]
在某些实施方式中，光导1320可包括用于保护光导1320和/或用于保护光导1320附近的组织免受过度暴露的帽或护罩。在图36a所示的实施方式中，光导1320可以包括覆盖
帽3602。在图36b所示的实施方式中，光导1320可以包括端部圆顶帽3604。在图36c所示的实施方式中，光导1320可以包括端部扁平帽3606。在图36d所示的实施方式中，光导1320可以包括具有开口3610的锥形护罩3608，光可以通过开口3610。在图36e所示的实施方式中，光导1320可以包括具有开口3614的成角度的锥形罩3612，光可以通过开口3614。在图36f所示的实施方式中，光导1320可以包括具有开口3618的单侧护罩3616，光可以通过开口3618。在图36g所示的实施方式中，光导1320可以包括穿孔护罩3620，其具有光可以通过的多个开口3624。
[0350]
可以以多种方式控制根据本公开的照明装置，例如可以通过简单的开/关开关或按钮(例如通过上面讨论的按钮1406或按钮1606)来打开或关闭照明装置，尽管也可以提供其它控制机构。图37和38示出了用于在照明装置102已插入用户的嘴中之后为照明装置102供电和/或控制照明装置102的示例性基于杠杆式开关机构3700。在该实施方式中，照明装置102可以包括为光发射器120和/或发射器驱动电路110供电的电源3702、将电源3702与光发射器120和/或发射器驱动电路110连接或断开的开关3704、和定位为关闭或打开开关3704的枢轴杆3706。弹簧3708可以在枢轴杆3706上施加力，当不被抵消时，该力使枢轴杆3706打开开关3704。用户可以通过向下咬住枢轴杆3706来抵消弹簧3708施加的力，从而使枢轴杆3706闭合开关3704并使电源3702能够向光发射器120和/或发射器驱动电路110供电，如图38所示。
[0351]
根据本公开的照明装置可以至少部分地由在另一装置上执行的应用程序控制或管理。在一个示例中，照明装置102可以由图39中所示的示例性系统3900的全部或部分控制或管理。如图39所示，系统3900可以包括通过网络3904与客户端装置3906通信的服务器3902。在一个示例中，服务器3902可以包括用于管理、控制或与照明装置102通信的服务器端应用程序3908。在至少一个实施方式中，服务器端应用程序3908可以配置为从多个照明装置收集(例如作为临床试验的一部分)使用数据。
[0352]
附加地或替代地，客户端装置3906可以包括用于管理、控制或与照明装置102通信的客户端应用程序3910。在至少一个实施方式中，客户端应用程序3910可以配置为从照明装置和/或用户反馈收集(例如作为临床试验的一部分)传感器数据。
[0353]
服务器3902和客户端装置3906通常代表能够读取计算机可执行指令的任何类型或形式的计算装置。服务器3902和客户端装置3906的示例包括但不限于膝上型电脑、平板电脑、台式机、服务器、蜂窝电话、个人数字助理(pda)、多媒体播放器、嵌入式系统、可穿戴设备(例如智能手表、智能眼镜等)、路由器、交换机、游戏机、它们的一种或多种的组合、或任何其它合适的计算装置。在至少一个示例中，客户端装置3906可以代表用户的计算装置，用户已将照明装置102与其配对。
[0354]
网络3904通常代表能够促进通信或数据传输的任何介质或架构。网络3904的示例包括但不限于内联网、广域网(wan)、局域网(lan)、个域网(pan)、互联网、电力线通信(plc)、蜂窝网络(例如全球移动通信系统(gsm)网络)等。网络3904可以促进使用无线或有线连接的通信或数据传输。在一个实施方式中，网络3904可以促进服务器3902与客户端装置3906或照明装置102之间的通信。
[0355]
图40是用于基于传感器测量执行光疗操作的示例性计算机实现方法4000的流程图。图40所示的步骤可以由任何合适的计算机可执行代码和/或计算系统执行，包括图39所
示的系统。在一个示例中，图40中所示的每个步骤可以代表一种算法，其结构包括和/或由多个子步骤表示，下面将更详细地提供其示例。
[0356]
如图40所示，在步骤4010，本文描述的一个或多个系统可以获得活组织的第一组测量。例如，作为根据任何前述实施方式的照明装置，可以通过温度传感器获得靶身体组织的温度和/或可以通过相机传感器捕获靶身体组织的一个或多个图像。在至少一个实施方式中，照明装置可以捕获一个或多个可见光图像、一个或多个红外图像、一个或多个紫外图像、预定波长范围内的一个或多个图像测量光、和/或两个或更多个不同预定波长范围内的一个或多个图像测量光。在一些实施方式中，本文描述的一个或多个系统可以使用第一组测量来建立基线测量，从该基线测量可以验证后续光疗治疗的安全性或有效性和/或可以监测用户的健康。
[0357]
在步骤4020，本文描述的一个或多个系统可以在光疗治疗期间将光照射到活组织上。然后在步骤4030，本文描述的一个或多个系统可以获得活组织的第二组测量。在一些实施方式中，第二组测量可以包括与第一组测量中包括的相同类型的测量。虽然在光的背景下提供了示例性计算机实现的方法4000，但所公开的原理适用于可以诱导任何先前描述的生物效应的任何光。
[0358]
在步骤4040，本文描述的一个或多个系统可以基于第一组测量和第二组测量中的至少一种来执行操作。在一个示例中，客户端应用程序(例如图39的3910)可以将第一组测量和第二组测量从照明装置(例如图39的102)中继到服务器端应用程序(例如图39的3908)以用于分析。在一个实施方式中，服务器端应用程序可以使用第一组测量和/或第二组测量来基于第一组测量和第二组测量的比较以验证将光照射到活组织上的安全性或有效性。
[0359]
在另一个示例中，如图39所示的照明装置102和/或客户端应用程序3910可以基于第一组测量和第二组测量的比较来调整后续光疗治疗的参数。例如，照明装置102和/或客户端应用程序3910可以调整后续光疗治疗的持续时间、光的强度、光的峰值波长、或光的波长范围。
[0360]
在一些实施方式中，照明装置102可以包括一个或多个遮光元件，其防止光130到达身体组织104不打算接收光130的部分(例如不考虑治疗区域140的身体组织104的任何部分，例如图41和42中保护区4150)。图41是具有遮光光导4120的照明装置102的示例性构造4100的图示。在本构造中，照明装置102的尺寸和形状可以为部分地或完全地适合在体腔4110内。在这一实施方式中，光发射器120可操作以沿一个或多个路径(例如路径4130和4140)在体腔4110内部发射光130，并且遮光光导4120的形成可以设计成(1)允许光130沿着引导路径4130行进到治疗区域140，但(2)防止光130沿着被阻挡的路径4140行进到保护区4150。图42示出了具有遮光光导4220的照明装置102的示例性构造4200。在该实施方式中，光发射器120可操作以沿着多个路径(例如路径4230和4240)在体腔4210外部发射光130，并且遮光光导4220的形状可以为(1)允许光130沿引导路径4230行进到体腔4210内的治疗区域140，但(2)防止光130沿着被阻挡的路径4240行进到保护区4150。
[0361]
遮光光导4120和/或4220可以包括任何遮光组件，其可操作以通过阻挡、反射或吸收大量光来防止光到达用户身体的某些部分。在一些示例中，遮光光导4120和/或4220可以包括一个或多个中空或透明区域，其允许光自由传输通过这些区域，和/或一个或多个实心、反射或不透明区域，其阻止光自由传输通过该区域。遮光光导4120和/或4220的示例包
括但不限于中空圆柱、管子、管道、管套、漏斗、灯罩和准直器。在一些示例中，遮光光导4120和/或4220可以执行其它功能，例如扩张体腔或扩散或置换组织。例如，结合图43-53示出的吹嘴和/或光导可以包括一个或多个遮光区域(例如防止用户的脸颊或舌头部分暴露在光线下)。
[0362]
遮光光导4220可以根据将要插入的体腔适当地成形。例如，遮光光导4220可以被成形为适形或适合在鼻腔、耳腔、喉腔、喉腔、咽腔、气管腔、食道腔、尿道腔、阴道腔或宫颈腔的至少一个中。在一个实施方式中，体腔4110可以是口腔，并且遮光光导4220可以成形为适合通过嘴并将光130引导到口腔内的活组织。
[0363]
图43-52示出了照明装置102的示例性手持构造4300的各种视图，用于将光(例如一氧化氮调制光和/或诱导任何前述生物效应的光)递送到用户口腔内或附近的活组织，包括口咽。如图所示，照明装置102可以包括外壳，该外壳具有(1)用于容纳并保护光发射器120的壳体4302，(2)用于容纳并保护至少光发射器驱动电路110、用于为照明装置102和/或光发射器120供电的按钮4306、和/或载体4308的壳体4304，和(3)用于容纳并保护至少电池4312的壳体4310。在一些实施方式中，壳体4304可由具有用于接合按钮4306的触觉元件4316和用于对照明设备102充电和/或访问存储到照明装置102的数据的端口4318的套筒或包覆成型件4314包覆。在分解图46中，光发射器120可以固定到印刷电路板4320，其可以通过螺钉4322(或任何其它合适的紧固件)固定到壳体4302。附加地，照明装置102可包括用于使光130进入和/或靠近用户口腔的透镜4324。在一些实施方式中，扣环4326可将透镜4324固定到壳体4302。在本示例中，透镜垫圈4328可以定位在扣环4326和透镜4324之间，并且透镜垫片4330可以定位在透镜4324和壳体4302之间。如图所示，照明装置102可以包括光导4332和吹嘴4334，它们的尺寸和形状经调整以适于插入用户的口腔。
[0364]
如图48a-48d所示，吹嘴4334可以包括用于与用户的口腔表面(例如用户的嘴唇和脸颊)连接或接合的外表面4802、用于与用户牙齿接合的咬合表面4804、和用于接合用户牙齿后部的突起4806。在一些实施方式中，外表面4802可以在用户的嘴唇和/或脸颊上施加向外的力，以便在光疗治疗期间扩大用户的口腔。在一些实施方式中，咬合表面4804和/或突起4806可以使用户能够通过咬住咬合表面4804将照明装置102固定在用户的口中。在一些实施方式中，吹嘴4334可以帮助在用户口腔内的适当深度处索引照明装置102。在一个实施方式中，吹嘴4334可以在用户口腔内的深度处索引照明装置102，在该深度处暴露于光130的组织面积等于约25cm2。在一个实施方式中，吹嘴4334可以在用户口腔内的深度处对光导1320进行索引，在该深度处，光对组织的辐照度小于约160mw/cm2。在这一点上，吹嘴4334可以被称为光导定位器，其配置为将光导4332至少部分地定位并保持在口腔内或附近，以确保从光发射器120发出的光在合适的位置离开光导4332以照射靶组织，例如口咽部。在至少一个实施方式中，吹嘴4334可以起到阻挡光线到达用户口腔部分的作用，并且可以为此目的适当地调整形状和尺寸。在一些实施方式中，吹嘴4334可以从照明装置102拆卸。
[0365]
如图49a-49d所示，光导4332可以包括压舌器4900，用于在插入用户口中时压下用户的舌头。在一些实施方式中，压舌器4900可以移置用户舌头以将用户喉咙后部、口咽部(或其它治疗区域)暴露于由光发射器120发出的光。压舌器4900可以具有任何合适的尺寸和形状，并且可以起到阻挡光线到达用户舌头的作用。在一些实施方式中，光导4332可以包括圆柱形壁4902，其限定了光可以通过的透光路径4904。在至少一些实施方式中，圆柱形壁
4902可以起到阻挡光到达用户口腔部分的作用，并且可以为此目的适当地成形和定尺寸。在一些实施方式中，光导4332可以拆卸。在图44a-49d所示的实施方式中，光导4332可以包括固定凸片4906，其成形为与壳体4302的缺口5102和5104配合。在图52所示的替代实施方式中，光导4332可以包括固定缺口(例如缺口5204)，该固定缺口被成形以牢固地接合壳体4302的相应突起(例如突起5202)。
[0366]
在一些实施方式中，吹嘴4334(也可以称为光导定位器)和光导4332可以是单一的不可分割的结构。替代地，吹嘴4334和光导4332可以是可分离的结构，它们牢固地连接在一起以形成可拆卸的组件。在每种情况下，吹嘴4334(例如光导定位器)和光导4332的组合可以形成可以可拆卸地附接到照明装置102的组合装配。图50a-50d示出了吹嘴4334和光导4332的示例性可拆卸装配5000。在这一实施方式中，光导4332可包括固定突起4908，其成形为与吹嘴4334的相应缺口配合以促进光导4332与吹嘴4334的免工具分离。
[0367]
图51a、51b和51c分别是根据一些实施方式的图43的照明装置102的侧视图、前视图和透视图，其不具有图50a-50d的吹嘴4334和光导4332的可拆卸装配5000。在某些实施方式中，图49a-49d所示的固定凸片4906可配置为卡扣配合或以其它方式连接到壳体4302的缺口5102和5104。在这一方面，吹嘴4334和光导4332可以很容易地从照明装置102上拆卸下来进行清洁和/或更换。
[0368]
图52是示例性照明装置102的另一示例性构造5200的侧视图，其用于吹嘴4334和光导4332可以容易地从照明装置102拆卸的实施方式。如图所示，光导4332可以包括固定缺口(例如缺口5204)，其形状经设计以牢固地接合壳体4302的相应突起(例如突起5202)。
[0369]
图53图示了照明装置102的示例性手持构造5300，用于将光递送到用户口腔内或附近的活组织，包括口咽部。如图所示，照明装置102可以包括用于容纳并保护一个或多个光发射器、发射器驱动电路110、和/或一个或多个如前的传感器的外罩5302。在一些实施方式中，外壳5302可以包括把手5304、以及用于为照明装置102和/或光发射器通电的按钮5306。在一些实施方式中，照明装置102可以包括吹嘴5310，用于与用户的嘴、脸颊和/或牙齿端部，以及用于移动用户的舌头的压舌器5308。在一些示例中，照明设备102可以包括定位板5312，照明装置102的用户可以利用该定位板5312测量照明装置102的适当插入深度，和/或上和下护齿器5314，用于使用户能够通过咬住护齿器5314来固定照明装置102。在一些实施方式中，定位板5312可以在接触用户嘴的外表面时帮助在用户口腔内的适当深度处索引照明装置102。在一个实施方式中，定位板5312可以在用户口腔内的深度处索引照明装置102，在该深度处，暴露于光的组织面积等于约25cm2。在一个实施方式中，定位板5312可以在用户口腔内的深度处对光导1320进行索引，在该深度处，光对组织的辐照度小于约160mw/cm2。
[0370]
尽管图中没有示出，但应当注意的是，适当尺寸和形状的吹嘴和/或光导(类似于结合图43-53的吹嘴和光导)也可以集成到图14-21所示的照明装置102的示例构造中。另外，结合图43-53描述的吹嘴和光导可以包括光导1320的一些或全部特征。
[0371]
图54a-54e示出了照明装置102的示例性手持构造5400的各种视图，其用于将光(例如一氧化氮调制光和/或诱导任何先前描述的生物效应的光)递送至用户口腔内或附近的活组织，包括口咽部。图54a是前透视图，图54b是后透视图，图54c是前视图，图54d是侧视图，且图54e是照明装置102的示例性手持构造5400的俯视图。图54a-54e的示例性手持构造
5400类似于之前描述的图43-52的示例性手持构造4300，并且压舌器490进一步定义了一个形状，该形状在压舌器4900一端的宽度大于压舌器4900更靠近壳体4302的相应宽度。以这种方式，压舌器4900的端部可以配置为当插入用户嘴中时压下用户的舌头的较大部分。此外，壳体4302可以形成一个或多个特征4302’，其可以为壳体4302提供散热。图43中示出了类似的特征4302’，但是以环绕壳体4302的多个侧面的方式提供，而在图54a-54e的实施方式中，特征4302’可以沿着壳体4302的背面设置，并环绕到与光导43342相邻的壳体部分。
[0372]
使用合适的装置，本文所述的光疗可施用于口腔、耳道、咽喉、喉、咽、口咽、气管和/或食道的选定部分，装置的选择取决于光照的位置。本文的治疗方法可以使用能够将具有所需特性(例如波长特性、辐射通量、持续时间、脉冲或非脉冲、相干性等)的光递送到所需区域的任何光递送装置来进行。
[0373]
除了上述照明装置之外，可用于进行光疗的代表性类型的光递送装置，和/或本文的光递送装置，包括可以用于将光递送至(和/或可以定位在或穿过)患者口腔、耳道等的任何部分或多个部分的任何装置。示例包括但不限于发光装置(例如形状和尺寸经调整以便插入或可插入患者的口腔和/或鼻腔)、观测仪器(如用以到达口腔、喉咙、耳朵和鼻子的检眼镜，用于更深入地达到咽喉以及达到喉、咽、食道、气管等的支气管镜)、带发光元件的管和/或光递送组件等。
[0374]
示例包括但不限于发光装置(例如形状和尺寸经设计以便插入或可插入患者的口腔，如鼻腔和/或耳道)、观测仪器(如具有发光元件和/或光递送组件的检眼镜)、具有发光元件和/或光递送组件的管等。在各个实施方式中，光源是扫描枪、手电筒、检眼镜或光板。
[0375]
形状和尺寸经设计以便插入或可插入患者口腔和/或鼻腔中的发光装置通常包括适合插入患者的口腔和/或鼻腔并且能够发出具有所需特性的光的任何装置。示例包括面板(可以是平面的或弯曲的)、扫描枪、手电筒、除了或代替扬声器而具有光源的耳机、观测仪器、管和口腔内装置。它们中的每一个都具有发光源，例如发光二极管(led)、oled、超发光二极管(sld)、激光器及其组合，以将光照射到口腔、耳道等。
[0376]
在本文的方法中可以使用包括发光元件和/或光递送组件的观测仪器。此种观测仪器包括适合于插入患者呼吸道的任何区域(和/或通过任何区域)的任何装置。至少一个光递送组件和/或至少一个发光元件设置在观测仪器内和/或由观测仪器支撑。
[0377]
适合的观测仪器的代表性示例包括支气管镜、鼻咽镜、纤维镜等。合适的光递送组件的代表性示例包括光纤设备和其它波导。
[0378]
在一个特定的实施方式中，公开了一种检眼镜(ophthalmoscope)，该检眼镜不是允许医生观察患者的嘴、耳朵和鼻子，而是配备有光源，例如发射一种或多种特定抗菌波长的光的led、oled、激光等。在这一实施方式的方面，检眼镜具有附件以将光线聚焦在耳朵和/或鼻子上。
[0379]
检眼镜是一种手持式、通常由电池供电的装置，含有用于检查眼睛的介质(角膜、房水、晶状体和玻璃体)和视网膜的照明和观察光学器件。然而，检眼镜通常还包括各种附件，这些附件使该装置能够用于照亮耳朵、鼻孔、嘴巴和喉咙。
[0380]
一种这样的附件是耳镜(otoscope)附件，它允许用户照亮耳道和鼓膜。
[0381]
另一种类型的附件是鼻窥器(nasal speculum)适配器(通常与耳镜附件一起使用)。当使用带有鼻窥器适配器的耳镜附件时，该装置可以照亮鼻孔(鼻孔)，同时通过鼻道
保持视线，一次一个鼻道。
[0382]
弯曲臂照明器是一种手持灯，可用于照亮患者的嘴和上喉咙。它也可以用于鼻窦的透照。尽管典型的检眼镜或支气管镜包括开/关开关，但不包括计时器，本文的支气管镜可包括计时器，其允许用户知道治疗何时完成。计时器可以包括不同的治疗时间，基于施用的光的位置、施用的波长等。
[0383]
穿过患者会厌的装置(例如包括通过患者口腔或鼻腔、经过会厌并进入气管的观测仪器和管的装置)的某些实施方式可以包括需求阀型组件。这类似于水肺潜水装置中的需求阀，有助于防止会厌阻塞装置(例如观测仪器和管)的插入。
[0384]
具有发光元件和/或光递送组件(例如led、oled、或或激光发射或递送组件)的管可用于本文的方法。这包括适合插入患者口腔的任何区域(和/或通过任何区域)的任何装置，其中至少一个光递送组件和/或至少一个发光元件设置在管内和/或由管支撑。在另一个实施方式中，管包括位于管前部和管周围的不同位置的光源，以便能够同时将光线照射到使用者的喉咙、上颚、舌头、牙龈和脸颊。合适的管的代表性例子包括气管造口管、气管内管和鼻胃管，和具有发光元件和/或光递送组件的管的代表性示例。具体包括的是在其中布置和/或由其支撑的至少一个光纤和/或其它波导的管，并且其中至少一个发光元件定位和定向以便将光馈入光纤和/或其它波导。
[0385]
在另一方面，光源是板(即光板)，其可以是直的或弯曲的，并且例如用面颊牵开器，用户可以通过张开嘴而暴露在光线下，并且不是固定光源，而是可以将面板定位以便使患者可以坐下或躺下并暴露在面板。面板可以包括夹子或支架，以方便定位面板，以便用户的嘴、鼻子和/或耳朵可以暴露在抗菌光下。
[0386]
如上所述，用于进行本文方法的装置(和本文装置的某些实施方式)包括能够将具有所需特性(例如波长特性、辐射通量、持续时间、脉冲或非脉冲、相干性等)的光递送至患者呼吸道的所需区域的至少一个发光元件。波长特性包括饱和度、波长光谱(例如波长范围，半最大值全宽)、主波长、和/或峰值波长。
[0387]
在某些实施方式中，发光元件中的至少一个是固态发光装置。固态发光装置的示例包括但不限于led、oled、sld、激光器、薄膜电致发光装置、粉末电致发光装置、场致聚合物电致发光装置和聚合物发光电化学电池。
[0388]
虽然led和激光器都是可变功率光源，但led在这方面更灵活。激光器具有阈值电流，低于该阈值没有功率输出，高于该阈值，电流随着施加更多驱动电流而呈指数增长。相比之下，led以非常低的驱动电流开始发光，然后随着驱动电流的增加，发光大致呈线性。led相对于激光的这一优势对于提供足够的通量来治疗目标疾病同时又不会提供太多以至于损坏组织非常重要。该特征在身体区域(例如肺部)中尤为重要，在该身体区域，相同的医疗装置可用于寻址不同且复杂的拓扑结构。
[0389]
虽然它们不是光谱宽度像激光一样窄的相干光源，但led在光生物调制(pbm)方面可以提供优于激光的某些优势。这些优点直接适用于pbm的一种组件—光感受器分子的吸收。led比激光更容易在从uv到ir的各种波长范围内获得。除了在更宽的波长范围内可用之外，led还更容易在该范围内的更多离散波长上可用。led的特点是比激光更宽的光谱宽度，因此，靶分子的吸收不太可能因几nm宽激光的发射波长的错误选择而被遗漏。led的特征还在于比激光更宽的远场，并且这使得大面积的更均匀处理比激光更直接，无论是通过直接
发射还是通过其它光学元件靶照射。最后，从实用的角度来看，与激光器相比，led在每mw发射方面更具成本效益，更容易获得，并且更易于在光学系统中使用。因此，在一个实施方式中，本文的治疗方法使用led作为光源。在某些实施方式中，发光元件中的一种、一些或全部的半最大值全宽小于25nm(或小于20nm，或小于15nm，或在5nm至25nm的范围内，或在10nm至25nm的范围内，或在15nm至25nm的范围内)。
[0390]
在某些实施方式中，不同的发光元件包括在单个固态发射器封装中。在某些实施方式中，发光元件排列成一个阵列或两个或多个阵列。在某些实施方式中，发光元件包括一种或多种波长转换材料，其示例包括磷光体材料、荧光染料材料、量子点材料和荧光团材料。
[0391]
用于进行本文所述的方法的装置的某些实施方式(和本文装置的某些实施方式)可以包括供电电路，其布置为提供至少一个调节的电源信号以供装置的微控制器中的至少一种使用。
[0392]
用于进行本文方法的装置的某些实施方式(和本文装置的某些实施方式)可以包括用于散射光或增强光散射的一个或多个特征和/或组件。
[0393]
本领域技术人员熟悉各种此类特征和组件，并且任何此类特征和组件都在本说明书的范围内。
[0394]
此类特征和组件的代表性示例包括(1)数字光处理器(例如它可以放置在光纤的末端并传播离开光纤的光，例如320度球形)，(2)光漫射和/或散射材料(例如氧化锌、二氧化硅、二氧化钛等)，(3)纹理化光散射表面，(4)图案化的光散射表面，和/或(5)磷光体或其它波长转换材料(其倾向于球形地重新发射光)。
[0395]
在某些实施方式中，低吸收光散射颗粒、液体和/或气体可以放置在防止颗粒、液体和/或气体逸出的低吸收元件内。
[0396]
在某些实施方式中，可以提供光提取特征，并且可以包括不同的尺寸和/或形状。在某些实施方式中，光提取特征可以均匀或不均匀地分布在柔性印刷电路板上。在某些实施方式中，光提取特征可以包括锥形表面。在某些实施方式中，不同的光提取特征可以包括一个或多个连接的部分或表面。在某些实施方式中，不同的光提取特征可以是离散的或相对于彼此在空间上分离。在某些实施方式中，光提取特征可以排列成线、行、之字形或其它图案。在某些实施方式中，可以在一个或多个光提取特征上或附近布置一种或多种波长转换材料。
[0397]
用于进行本文所述的方法的装置的某些实施方式(和本文装置的某些实施方式)可以包括一个或多个任何类型的传感器。在某些实施方式中，本文公开方法的操作可以响应于由一个或多个传感器或其它元件产生的一个或多个信号。
[0398]
可以使用各种类型的传感器，包括温度传感器、光传感器、图像传感器、接近传感器、血压或其它压力传感器、化学传感器、生物传感器(例如心率传感器、体温传感器、检测化学或生物种类的存在或浓度或其它状况的传感器)、加速度计、湿度传感器、血氧计例如脉搏血氧计、电流传感器、电压传感器等。
[0399]
可能影响如本文所公开的装置的光照射和/或操作的其它元件包括定时器、循环计数器、手动操作的控制元件例如通断开关、无线发射器和/或接收器(可能包括在收发器中)、笔记本电脑或平板电脑、手机或其他便携式数字设备。可以提供如本文所公开的装置
与一个或多个信号生成或信号接收元件之间的有线和/或无线通信。在这些方面中的任何一个中，用户可以以足够的功率和足够的时间暴露于光以产生所需的抗菌效果，同时也不会使用户过度暴露于光。
[0400]
在某些实施方式中，用于进行本文描述的方法的装置(和本文描述的装置的某些实施方式)可以包括一个或多个存储元件，其配置为存储指示一个或多个传感器信号的信息或任何其它信息。
[0401]
用于进行本文描述的方法的装置的某些实施方式(以及本文描述的装置的某些实施方式)可以包括一个或多个通信模块，其配置为与该装置外部的电子设备进行电子通信。
[0402]
由于用户可能无法看到所施用的波长，因为用户可以佩戴眼睛保护装置，因此如支气管镜之类的光源可以提供光治疗已经终止的听觉或触觉信号。在这些实施方式的一些方面，可以使用应用程序控制光源。在其它方面，光源本身包括计时器，因此用户可以设置施用光的时间段。
[0403]
当受试者暴露在抗菌波长的光线下时，保护他们的眼睛免受这些波长的照射很重要。有多种方法可以做到这一点。在使用蓝色波长或uv波长的光的一个实施方式中，可以使用眼镜、护目镜或眼罩来保护受试者的眼睛，例如用于日光浴床的那些，它们会过滤掉那些波长。在另一个实施方式中，眼睛被不透明的覆盖物覆盖，该覆盖物可以是护目镜、眼罩等形式。
[0404]
防止用户受到特定波长影响的涂层在本领域中是众所周知的。示例包括uv防护涂层、抗蓝光涂层等。在一些实施方式中，特别是关于眼科镜片和护目镜，镜片/护目镜的两个主面之一可以包括光学滤光器，旨在减少不需要的光，例如蓝光，从而减少对佩戴者视网膜的任何光诱导的光毒性作用。在一方面，这是根据波长范围和入射角来定义的。如本文所用，“范围从x到y”是指“在从x到y的范围内”，极限x和y都包括在该范围内。
[0405]
对人类的可见光在波长范围约380纳米(nm)到780nm的光谱范围内延伸。该光谱的一部分，范围从约380nm到约500nm，对应于高能、基本上是蓝光。许多研究表明，蓝光对人眼健康有光毒性作用，尤其是对视网膜。可以使用带有适当滤光器的镜片/护目镜来限制对这些和其它波长的暴露，这可以防止或限制光毒性蓝光传输到视网膜。
[0406]
其它滤光器可有效传输波长高于465nm的可见光，从而为佩戴者保持良好的视力，同时不会使视网膜暴露于有害波长下。因此，在一个实施方式中，镜片滤除眼睛接收到的在420nm至450nm波长范围内的蓝光量，同时在465nm至495nm波长范围内实现出色的透射率。实现此目的的一种方式是使用高选择性窄带滤光器，其通常由整体厚堆叠组成，包括多个介电层。此种滤光器可以应用到前主面上，其已经沉积了如前的光学窄带滤光器。在这种情况下，眼科镜片的前主面是眼科镜片的主面，它离眼镜佩戴者的眼睛最远。相比之下，距眼镜佩戴者眼睛最近的眼科镜片的主面是后主面。
[0407]
即使入射到眼科镜片前主面上的直射光通过对沉积在前主面上的窄带滤光器的反射而被有效地阻挡，但在一些情况下，来自佩戴者背景的间接光被反射到眼镜佩戴者的眼睛。出于这个原因，可以优选使用护目镜，例如与日光浴床(tanning bed)一起使用的日光浴护目镜(tanning goggles)类型。
[0408]
理想地，足够的眼睛保护与所使用的光的波长相匹配，使得到达佩戴者视网膜的光毒性光(例如光毒性蓝光)的量可以显著降低到安全水平。在一个实施方式中，眼镜或护
目镜包括具有前主面和后主面的眼科镜片，两个主面中的至少一种包括滤光器，其为包括滤光器的主面提供以下特性：入射角范围为0
°
至15
°
的波长范围420nm至450nm内的平均蓝色反射系数(r
m,b
)高于或等于5％，入射角范围为0
°
至15
°
的光谱反射率曲线，这种反射率曲线具有：在小于435nm波长下的最大反射率，高于80nm的半最大值全宽(fwhm)，和对于从0
°
到15
°
的入射角θ和从30
°
到45
°
的入射角θ'，由关系δ(θ,θ')＝1-[r
θ'
(435nm)/r
θ
(435nm)]定义的参数δ(θ,θ')，以这样的方式使得该参数δ(θ,θ')高于或等于0.6，其中：r
θ
(435nm)表示包括滤光器的主面在入射角θ的435nm波长下的反射率值，并且r
θ'
(435nm)表示包括滤光器的主面在入射角θ'的435nm波长下的反射率值。
[0409]
在另一实施方式中，本公开涉及一种具有前主面和后主面的眼科镜片，两个主面中的至少一种包括滤光器，其向包括滤光器的主面提供了以下性质：入射角范围为0
°
至15
°
的波长范围420nm至450nm内的平均蓝色反射系数(r
m,b
)高于或等于5％，入射角范围为0
°
至15
°
的光谱反射率曲线，这种反射率曲线具有：在小于435nm波长下的最大反射率，和高于或等于70nm、优选高于或等于75nm的半最大值全宽(fwhm)，并且对于从0
°
到15
°
的入射角θ和从30
°
到45
°
的入射角θ'，由关系δ(θ,θ')＝1-[rθ'(435nm)/rθ(435nm)]定义的参数δ(θ,θ')，以这样的方式使得该参数δ(θ,θ')高于或等于0.5，其中rθ(435nm)表示包括滤光器的主面在入射角θ的435nm波长下的反射率值，并且rθ'(435nm)表示包括滤光器的主面在入射角θ'和/或入射角范围为0
°
至15
°
的435nm波长下的反射率值，由关系δ光谱＝1-[r0
°‑
15
°
(480nm)/r0
°‑
15
°
(435nm)]定义的参数δ光谱，以这样的方式使得该参数δ光谱高于或等于0.8，其中r0
°‑
15
°
(480nm)表示前主面在480nm波长下相关入射的反射率值，并且r0
°‑
15
°
(435nm)表示前主面在435nm波长下相关入射的反射率值。这些类型的眼科镜片通过在420nm至450纳米的波长范围内提供平均反射率，可以最大限度地减少对用户视网膜的光毒性蓝光的传输。
[0410]
对于配置为插入口腔的装置，可以包括面颊牵开器。面颊牵开器是一种医疗器械，用于在手术过程中将脸颊拉离嘴巴并将其固定到位以使嘴巴暴露在外。更具体地，面颊牵开器使粘膜骨膜瓣、脸颊、嘴唇和舌头远离治疗区域，从而促进对整个嘴/口腔进行光疗。如本文所公开的，面颊牵开器可以并入作为用于上述照明装置的光导定位器和/或护齿器的一部分。
[0411]
图56a和56b中示出了面颊牵开器的示例。图56a是示例性面颊牵开器5600的透视图。面颊牵开器5600可以包括透明材料，例如塑料等，其设计用于为医生或牙医提供足够宽的开口以在嘴或口腔的其它部分或喉中执行手术。虽然可以使用这些，并且可以使用眼睛保护来保护用户的眼睛免受通过透明塑料的波长的损害，但优选使用对所有波长都不透明或具有过滤有害波长的涂层的面颊牵开器。这是特别真实的，因为医生或牙医不需要使用牵开器来进入嘴，所需要的只是提供对光源的访问，并且尽量减少或防止将用户的眼睛暴露在这些波长的光下是有利的。
[0412]
图56b是面颊牵开器5610的透视图，其包括一种配置为在光疗期间阻挡某些波长的光的材料，例如滤光器。例如，如果光涉及递送蓝光或峰值波长在400nm至450nm范围内的光以使光照射到口咽上或附近，则面颊牵开器5610可以包括过滤此类蓝光或峰值波长范围为400nm至450nm的光的材料。在其它实施方式中，面颊牵开器5610可以包括过滤和/或阻挡任何上述峰值波长范围的材料，这取决于应用。在又进一步的实施方式中，面颊牵开器5610
可以包括基本上不透明或甚至黑色的材料，其配置为阻挡大部分光通过。在某些实施方式中，材料(例如用于滤光和/或遮光)可以形成整个面颊牵开器5610和/或材料可以嵌入主体粘合剂材料中，例如塑料。在又进一步实施方式中，滤光和/或遮光材料可以作为涂层提供在面颊牵开器5610表面上。
[0413]
在某些实施方式中，面颊牵开器5610还可以在中心形成孔洞5620，其适于接收光源(未示出)。在这一点上，一个或多个光源可适于装配或以其它方式定位在孔洞5620处或之内，以用于递送光。光源和面颊牵开器5610中的一者或二者可加装有垫片，从而可以实现光进入孔洞5620的压力配合。替代地，面颊牵开器5610可以带螺纹以允许将光源拧入到位。在这些实施方式的任一个中，用户可以使用光而不必将其保持在适当位置，并且面颊牵开器5610可以阻止光发射离开用户的口腔。在另一方面，面颊牵开器5610可以形成比传统面颊牵开器更窄的形状，因为其旨在让光线进入口腔，但不需要为牙医或医生提供足够的开口以在口腔内进行手术治疗。在一个实施方式中，面颊牵开器5610可以适于接收光源，以便用户可以将面颊牵开器5610插入嘴中以将光源保持就位。例如，面颊牵开器5610可以适于通过包括接收光源的开口(例如孔洞5620)而适于接收光源，光源可以适于装配在开口中。在一个方面，面颊牵开器5610可以包括螺纹，并且光源适合旋入这些螺纹中。在这一点上，面颊牵开器5610可以包括提供在面颊牵开器5610内或作为涂层的不透明、黑色和/或滤光材料，其最大限度地减少在不希望的方向上的光传输。这可以用于在将光源插入嘴中时保护用户的眼睛，从而减少通过面颊牵开器5610并离开口腔的光量。在另一方面，面颊牵开器5610是以其它方式实心的塑料片，但包括一个尺寸可容纳光源的开口，以允许用户张开嘴来接收光线，而不必握住光源。
[0414]
在其它实施方式中，公开了一组适于将光传输到耳部的光源。在这些实施方式的一些方面，为了便于将光照射到耳部，光源的形状可以设计成像入耳式耳机或标准耳机，但代替或除了发出声音之外，该设备还发出抗菌波长的光。在该实施方式的一个方面，光源以类似于头戴式耳机的形式提供，除了或代替传输声音，其包括用于向耳部发射抗微生物波长的光的光源。
[0415]
在一些实施方式中，可以调整光源以促进光传输到鼻孔(nares)(鼻孔(nostrils))。例如，图57是用于将光源固定到用户鼻孔的装置5700的透视图。该装置可以包括夹子5710，使得与装置5700光学通信的光源可以夹在鼻孔上。光源可以包括在装置5700或远离装置并通过光缆和/或光导连接到装置5700的光接收端5720。双光源或双装置5700可用于促进同时向两个鼻孔施用光。在这些实施方式中，鼻内光疗法可用于消除鼻道中的微生物。
[0416]
本公开的原理可以很好地适用于提供用于治疗、预防或降低口腔、鼻子和/或耳朵中存在的微生物的生物活性的光疗套件。此类套件可包括如前的任何照明装置的一种或多种组合，包括可用于将抗微生物波长的光递送到嘴、鼻子和/或耳朵的光源。此类光疗套件还可以包括其它装置和附件，如保护佩戴者的眼睛免受抗菌波长和/或所有波长影响的防护眼镜、护目镜、护罩和/或面罩，用于促进将光施用至用户嘴的上述面颊牵开器，和/或旨在使用户的脖子拱起的枕头，使得传输到嘴里的光也可以直线传播到靶感染区域，例如用户的喉和/或口咽。
[0417]
在某些实施方式中，照明装置和治疗也可应用于进展至肺部的感染和/或其它特
定肺部病症。治疗后，可以以不同的方式跟踪治疗过程。微生物感染的治疗或预防可以例如通过追踪症状的严重程度、发热的存在、脉搏血氧仪的使用等来跟踪。可以通过x射线、肺功能测试等来跟踪肺部炎症性疾病的预防。挑战测试是用于帮助确认哮喘诊断的肺功能测试，其中患者吸入少量已知会引发哮喘患者症状的物质，例如组胺或乙酰甲胆碱。吸入该物质后，评估肺功能。在光递送以诱导一种或多种生物效应之后，可以确定相对于开始光疗之前，吸入这些物质后肺功能的下降是否减轻，这表明光疗对此类患者有效。
[0418]
害怕被诊断出患有包括covid-19在内的冠状病毒，随后因严重肺功能障碍导致的快速住院和死亡是真实的。然而，使用本文的照明装置和方法，可以避免冠状病毒科和冠状病毒感染，即使在接触covid-19之后，只要没有足够数量的病毒颗粒通过口腔进入肺部。sars-cov-2也是如此，它通过其刺突蛋白与宿主细胞受体的粘附来感染口咽腔和肺的粘膜组织。
[0419]
正粘病毒科(例如流感)病毒也是如此，其会导致流感。冠状病毒科和正粘病毒科病毒可能会导致类似的症状，并且本文描述的方法在某些应用中可有效防止这些病毒从口腔传播到肺部。
[0420]
在一个实施方式中，可以用一氧化氮预防冠状病毒感染性。与药物方法相比，可以使用可见蓝光刺激口腔、耳道、喉、咽、口咽、咽喉、气管和/或食道中的上皮细胞来生产一氧化氮，可见蓝光的峰值波长例如在400nm至450nm范围内，包括425nm和430nm等。光引发释放的一氧化氮通过阻止进入人体细胞并使病毒复制失活，加强对sars-cov-2和其它冠状病毒以及甲型流感和乙型流感等流感病毒的防御。如果这可以在初始感染之后、但在病毒颗粒以足够数量进入肺部以引起呼吸道感染之前完成，则结果是感染后预防冠状病毒或流感呼吸道感染。
[0421]
可以设想许多可广泛部署的医疗设备对策。针对暴露于或被认为暴露于冠状病毒的患者的一种特定方法可以使用带有细蓝光光纤的常规支气管镜手术装置，该光纤通过支气管镜(hopescope)的标准工作通道到达嘴、咽喉、喉、咽、气管和食道。这种策略可以限制传染性，并且阻止冠状病毒如sars-cov-2和流感病毒进展到肺组织。此外，任何先前描述的照明装置都可以非常适合用于递送光以用于对抗冠状病毒和流感病毒。
[0422]
一氧化氮(no)是对抗入侵病原体的先天免疫反应的自然组成部分，并且由上皮组织中的诱导型一氧化氮合酶(inos)以高微摩尔浓度产生。体外临床前研究表明，一氧化氮抑制包括单纯疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒和牛痘病毒在内的dna病毒的复制。在一氧化氮存在的情况下，流感的传染性也会降低，结果表明，当病毒颗粒在感染前暴露于一氧化氮时，所有三种测试菌株的传染性都得到了完全抑制。基于一氧化氮的病毒复制抑制和对抗hpv-18感染的人筏上皮培养物的选择性抗病毒活性也已得到证实。一氧化氮的广谱抗病毒活性先前已有充分记载，但不是在口腔或耳道中。
[0423]
一氧化氮可能有效的一种方式是阻止sars-cov进入人体细胞。一氧化氮及其衍生物导致新生表达的刺突(s)蛋白的棕榈酰化减少，这会影响s蛋白与其宿主细胞受体血管紧张素转换酶2之间的融合。图58图示了冠状病毒用于促进内吞作用进入人体细胞的活性刺突(s)蛋白的一氧化氮失活。
[0424]
一氧化氮还可以抑制病毒复制，包括sars-cov的复制。尽管不希望受限于特定理论，认为一种或多种以下机制与一氧化氮抑制病毒感染的方式有关。在暴露于一氧化氮后，
由于对sars-cov的orf1a中编码的一种或两种半胱氨酸蛋白酶的影响，在病毒复制的早期步骤中观察到病毒rna的产生减少。在检查冠状病毒利用的已知致病机制时，一氧化氮可能还能够抑制rna病毒用于诱导细胞凋亡和快速破坏肺组织的其它关键酶(例如半胱天冬酶)。半胱天冬酶的抑制使得冠状病毒传染性较低。用于病毒粒子传播的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的抑制为任何基于一氧化氮的治疗或预防方法提供了显著优势。尽管已经描述了半胱天冬酶活化和活性的内源性抑制剂，但没有一种比no更普遍。所有的半胱天冬酶蛋白酶在酶催化位点都含有单个半胱氨酸，在no存在下其可以有效地进行s-亚硝基化。已经证实了体内半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-1的s-亚硝基化的证据。
[0425]
一氧化氮抗病毒的另一种机制是通过抑制nf-κb，从而抑制免疫反应。nf-κb蛋白是转录因子家族，可调节基因表达以控制广泛的生物过程，并已被证明在sars-cov感染中起重要作用。用一氧化氮抑制nf-κb可以限制导致covid-19患者因炎症而死亡的炎性细胞因子激增。一氧化氮可直接抑制nf-κb家族蛋白的dna结合活性，提示细胞内no为调节nf-κb应答基因的表达提供了另一种控制机制。
[0426]
已经尝试了递送一氧化氮的药理学方法。在中国，将临床浓度的no气体安全地施用于sars患者，他们观察到一氧化氮气体(1)缩短了出院时间，(2)减少了对通气支持的需求，以及(3)通过胸片观察到改善了肺部感染的外观。然而，可以通过用精确颜色的可见光刺激上皮细胞来产生一氧化氮，例如美国专利号10,569,097中，其公开内容通过引用整体并入。尽管本文的其它波长在产生或释放一氧化氮方面是有效的，但发现蓝光，特别是在在400nm至450nm范围内，包括425nm和430nm，是一种既能触发从内源性储存释放结合的no又能上调一氧化氮的细胞酶促产生的特定波长。在一氧化氮自然产生时，气体在生理组织中的半衰期小于1秒。一氧化氮及其代谢物作为亚硝基硫醇和金属亚硝基中心在细胞中具有持久浓度，可以在光刺激释放后再循环为具有生物活性的no。一氧化氮的持续酶促产生是完全出乎意料的结果。通过上调培养物中上皮细胞中的inos和enos蛋白进行测量，单次10分钟的蓝光光处理将10倍的酶产生水平保持了24小时。
[0427]
在某些实施方式中，光的波长可能不在uv范围内，因此与任何具有uvc或uvb波长的消毒方法是分开的和不同的，尽管在本文描述的其它实施方式中确实考虑到了此类波长。
[0428]
这种对目标波长光的开创性使用是一种可快速部署的策略，可帮助限制sars-cov-2的传染性和进展到更深的肺组织。使用本文所述的照明装置，或用于以可产生或释放一氧化氮的频率以及其它生物效应递送光的其它装置，可以将光递送至和/或通过口腔，包括鼻腔、口咽部等，以刺激粘膜上皮细胞，增加一氧化氮的产生以对抗冠状病毒。这可以帮助抑制进入人体细胞，抑制病毒复制，并在足够数量的病毒颗粒沿着口腔进入肺部之前消除或至少减少病毒颗粒的数量。
[0429]
将光施加至特别是咽喉、喉、咽、口咽、食道和气管的一种具体装置是适合发射蓝光的支气管镜。支气管镜容易获得，因为每年在美国进行超过500,000次支气管镜检查，并且在全国各地的医疗机构中已经可以使用大量此类设备。支气管镜可配备细蓝光光纤，可通过用于流体输送/提取和活检的支气管镜的标准工作通道。
[0430]
在新近感染的患者到达病毒侵入肺部并最终衰退为严重急性呼吸系统综合症的“临界点”之前，用治疗性光挽救他们将是有利的。由于一氧化氮抑制病毒复制并减少病毒
在口腔、耳道等内部或周围的增殖，蓝光对抗sars-cov-2的功效可以通过适当剂量的光(积分通量＝j/cm2)和给药频率来安全地刺激细胞内一氧化氮的产生。一氧化氮抗病毒活性是剂量依赖性的，因此最合适的剂量被认为是一种在或接近最大量的光疗光，不会观察到其对组织产生明显的不良影响，或不会观察到在常规血液化学和血液学测试期间的临床毒性的全身生物标志物升高。
[0431]
代表性剂量参数包括单次和/或多次暴露5j/cm2、10j/cm2、20j/cm2或30j/cm2以及本文的其它剂量，并且每周一次、每周3次、或每天一次或每天两次重复暴露，持续1天或多天，长达2周或更长时间。
[0432]
一氧化氮是一种众所周知且经过广泛研究的体内天然存在的分子。它主要与血红蛋白相互作用形成高铁血红蛋白，拒绝氧气运输。在可吸入一氧化氮气体的临床探索中常规观察和监测了高铁血红蛋白血症和硝酸盐水平升高的已知影响。这些标志物可实现持续的患者安全监测。气态一氧化氮的不利影响是众所周知的，并且可以通过在观察到高铁血红蛋白水平升高(》5％)时减少剂量来减轻。脉搏碳痒-血氧定量法(pulse co-oximetry)提供了一种无创连续测量血液中高铁血红蛋白的方法。血硝酸盐水平也是人体内众所周知的一氧化氮代谢物，并且可用于监测安全性和避免不良影响。已广泛研究了升高的no
x
物种和methb的毒理学后果。
[0433]
以下是使用本文方法的期望临床终点：
[0434]
感染消退，在第7天、第14天和/或第28天无法检测到病毒。
[0435]
早期患者进展为严重疾病形式的比例降低，严重疾病形式定义为：没有持续超过12小时的氧气补充时spo2《93％；或pao2/fio2比《300mmhg持续超过12小时；或7天、14天、28天需要高流量鼻导管吸氧或插管以及机械通气或ecmo治疗。
[0436]
减少因病毒颗粒从口腔进入肺部而出现症状恶化的患者百分比。
[0437]
减少患sars的患者百分比。
[0438]
增加在第7天、第14天、第28天和第90天的总总生存率。
[0439]
基于上述讨论，治疗和/或预防方法涉及将足够波长的光以足够的功率施加到口腔或耳道的一个或多个区域、或患者的咽喉、喉、咽、口咽，食道和/或气管足够长的时间，以杀死冠状病毒并因此预防肺部冠状病毒感染。相同的方法可用于预防其它病毒引起的呼吸道感染，例如流感病毒，这些病毒存在于口腔中，但还没有足够数量的进入肺部导致感染。
[0440]
在一个实施方式中，可以使用强蓝光，通常在400和500nm之间，优选在400-430nm左右，例如405nm或415nm。也可以使用405nm蓝光和880nm红外光的组合。在本实施方式的一个方面，使用波长为450-495nm的光。尽管上面主要讨论了蓝光，但uva、uvb或uvc光也可有效治疗冠状病毒科感染，优选uvc光。如果长时间暴露在这些波长的光下，可能会对组织造成损害。理想情况下，组织不会在造成重大损害的时间段内暴露在这些波长下。也就是说，由于uva/uvb/uvc光和其它波长通过不同的机制起作用，因此也可以单独使用特定波长的可见光或与uva/uvb/uvc光结合使用。
[0441]
光可以施用于沿口腔、耳道、或咽喉、喉、咽、口咽、气管或食道的任何位置，这取决于患者感染的状态。如果病毒在肺部没有大量存在，并且主要局限于患者的口、鼻和咽喉，则仅限于这些区域的光疗可以预防呼吸道感染。这种方法也可以以预防性方式用于有发生冠状病毒科感染风险的患者，因为他们曾经或怀疑曾经与冠状病毒感染者接触过。
[0442]
除了以抗菌的波长施用光之外，还可以或替代地以抗炎的波长施用光。这种波长可以抑制鼻道或口中的炎症，这可以进一步帮助预防感染扩散到肺部。抗炎波长，特别在鼻道内，还可以帮助预防继发性感染，例如鼻窦感染，其可导致支气管炎或肺炎，这是由细菌引起的并且经常跟随病毒感染。在某些情况下，将继发感染风险降至最低甚至比治疗潜在的病毒感染更重要。
[0443]
追踪治疗过程可以是重要的，特别是在患者有活动性感染但尚未以足够的方式进入肺部导致肺部感染的情况下。如果预防不成功，患者可能会经历严重的不良后果，因此监测疾病的进展可能很重要。
[0444]
跟踪治疗进展的方法包括使用脉搏血氧仪定期读取读数和定期进行胸部x射线/超声波/ct扫描。还可以检查残留的微生物感染，例如使用elisa测试或其它测试寻找特异于某些微生物感染的抗体，以及分析血液或痰液样本中的残留感染。也可以跟踪患者的体温，特别是在短期内微生物感染的治疗之后。
[0445]
提供安全、可见波长的光可能是一种有效的、与病原体无关的抗病毒治疗对策，它将目前针对sars-cov-2和其它呼吸道病毒感染的干预策略组合扩大超出疫苗、抗体和药物治疗的常规方法。采用led阵列，可以利用特定波长的可见光在各种目标生物表面上进行均匀传输。在本公开的某些方面，证明了原代3d人气管/支气管来源的上皮组织以波长和剂量依赖性方式表现出对光的不同耐受性。原代3d人体气管/支气管组织耐受高剂量的425nm峰值波长蓝光。将这些研究扩展到vero e6细胞，以了解光如何影响通常用于检测sars-cov-2的哺乳动物细胞系的活力。将vero e6细胞的单细胞单层暴露于相似剂量的425nm蓝光下，导致取决于剂量和细胞密度的存活率。vero e6细胞对425nm蓝光剂量的耐受性良好，在感染后24小时内，单次曝光5分钟后，sars-cov-2复制的抑制率也超过99％。625nm的红光对sars-cov复制或细胞活力没有影响，表明对sars-cov-2复制的抑制是蓝光引发的抗病毒环境所特异的。此外，425nm可见光以剂量依赖性方式灭活至多达99.99％的无细胞sars-cov-2。重要的是，显著干扰sars-cov-2感染和复制的425nm光的剂量也能很好地被原代人类3d气管/支气管组织耐受。在这一点上，安全、可递送的可见光剂量可被视为开发sars-cov-2治疗对策以预防冠状病毒病2019(covid-19)的策略组合的一部分。
[0446]
在治疗sars-cov-2感染的其它方法中，有核苷类似物，例如瑞德西韦，和恢复期血浆，这两种方法分别被证明可以缩短covid-19患者的康复时间；并且糖皮质激素地塞米松被证明可以降低单独接受氧气或机械通气支持的个体的死亡率。为了遏制与传统药物疗法临床安全性和有效性试验相关的漫长时间线，研究人员正在积极评估fda批准的针对sars-cov-2的药物疗法。尽管令人鼓舞，但当前的许多策略都是sars-cov-2特异的，并且靶向外部病毒(无细胞病毒)或细胞内部病毒(细胞相关的复制病毒)。将治疗库扩展到传统策略之外，可能会加快具有非特异性抗病毒特性的治疗对策的可用性，这些抗病毒特性可以灭活无细胞病毒和细胞相关病毒。
[0447]
光疗法具有灭活无细胞病毒和细胞相关病毒(包括冠状病毒科和正粘病毒科)的潜力。用光疗法减轻sars-cov-2感染需要了解哪种光波长最有效地干扰病毒感染和复制，同时最小化对宿主组织和细胞的损害。大量文献表明，紫外线(主要是254nm波长的uvc)在灭活表面、雾化或液体中的无细胞冠状病毒方面非常有效。uvc通过rna骨架中的嘧啶吸收uvc光子，导致形成嘧啶二聚体，其阻止冠状病毒基因组的复制，从而灭活冠状病毒以及许
多其它rna和dna病毒。uvc对复制中的哺乳动物细胞也具有高度破坏性，会导致基因组dna发生扰动，从而增加发生诱变事件的风险。因此，用uv光灭活病毒主要限于无细胞环境应用。在本公开中，将使用安全的可见光(例如高于400nm)来灭活冠状病毒科呈现为一种干扰sars-cov-2感染和复制的新方法。
[0448]
光生物调节(pbm)或光疗法是一种减轻哺乳动物(如人类)中病毒感染结果的方法。pbm也可以指本文公开的光疗。pbm是在可见光/近红外光谱(400nm-1050nm)内使用发光二极管(led)或低水平激光疗法(lllt)对细胞和组织进行安全、低功耗的照明。重要的是，治疗效果是由光与生物系统内的光感受器相互作用驱动的，并且不与光动力疗法(pdt)混淆，后者采用外源添加光敏剂或化学物质来诱导活性氧(尽管添加光敏剂或其它化学物质以诱导活性氧物质是本文方法范围内的另一个实施方式)。
[0449]
1960年代后期，安全有效地使用450-490nm范围内的蓝光pbm被主流临床用于治疗高胆红素血症引起的新生儿黄疸，并今天继续在医院用作高胆红素血症的主要治疗方法。根据本公开的方面，基于目标应用改变可见光的波长可以拓宽治疗应用的范围。研究还表明，具有可见光的pbm可能具有在体外灭活rna和dna病毒复制的功能。重要的是，多项研究表明，pbm疗法可以安全地应用于口腔和鼻腔，以治疗一系列疾病。如本文所公开，口腔和鼻腔以及肺或内皮组织中的pbm疗法可能是减轻上呼吸道中sars-cov-2复制的有效手段，只要它可以在不显著影响被治疗组织的活力的剂量下进行。对精确选择光辐照度(例如单位：mw/cm2)与一个或多个可见光单色波长相结合的更深入探索可以拓宽在呼吸内科中治疗应用的范围。
[0450]
在这一点上，提供了本公开的实施方式，其描述了首次在基于细胞的体外检测中以低功率(《100mw/cm2)使用安全、可见波长蓝光灭活无细胞和细胞相关的sars-cov-2。重要的是，有效灭活sars-cov-2的蓝光剂量可被人体原代气管/支气管呼吸组织良好耐受。
[0451]
为了评估可见光对体外细胞和组织的安全性以及sars-cov-2感染性检测中可见光的功效，提供了峰值波长在385nm、405nm、425nm和625nm处的具有窄带发射光谱的led阵列的精心设计并且汇总于图59a和59b中。以这种方式，可以适当校准led阵列以提供可重复且均匀剂量的光，从而可以在许多测定和多个实验室中可靠地发生照明。测量峰值发射波长附近的完整发射光谱对于确认每个led阵列的正确功能和每纳米的光子密度是必要的。在这一点上，建议将此类测量作为重要的表征步骤，以帮助协调文献中发表的结果的可变性。图59a是图表5900，示出了不同示例性led阵列相对于波长的测量光谱通量。每个led阵列通过测量相对于波长(nm)的光谱通量来独立表征，光谱通量可以以w/nm为单位测量。在图59a中，峰值波长为385nm的led阵列明显位于uva光谱(315-400nm)的上限内，而峰值波长为405nm光的led阵列中只有少量(例如约10％)延伸到uva光谱中，并且峰值波长为425nm光的led阵列99％在可见光谱(400-700nm)内。图59b示出了用于将来自一个或多个led阵列5920的光提供给生物测试物品5930的测试装置5910的透视图。除了包括发射光谱的led阵列5920的设计之外，其它的重要实验条件包括led阵列5920与生物测试物品5930的距离d(例如90mm)、照明功率(例如25mw/cm2或50mw/cm2，取决全波长)，并仔细校准指示剂量(j/cm2)以减少温度对生物测试物品5930的任何影响。此外，每个led阵列都经过验证，以确保光线均匀分布在多孔组织培养板中，以便每个重复孔中的生物测试物品接收到均匀剂量的光。
[0452]
了解上呼吸道中的靶组织如何耐受蓝光对于开发针对sars-cov-2的光源性抗病毒方法至关重要。led阵列的初步评估是在从单个供体的支气管/气管区域分离的细胞开发的3d组织模型上进行的。3d epiairway组织模型为3-4层厚的细胞层，包括具有纤毛顶端表面的粘液纤毛上皮层。为了评估这些组织最能耐受的光的波长和剂量，将复制的组织样本暴露在不同剂量的385nm、405nm或425nm光下。在暴露后3小时使用指定的光剂量和波长测定活力，数据表示为+/-标准偏差。使用针对3d epiairway组织模型优化的成熟mtt细胞毒性测定法评估组织的存活百分比。图60a是图表6000，示出了对于剂量在0到120j/cm2范围内的385nm峰值波长的存活百分比。图60b是图表6010，示出了对于图60a的相同剂量，峰值波长为405nm的存活百分比。图60c是图表6020，示出了对于图60a的相同剂量，峰值波长为425nm的存活百分比。如图60a-60c所示，组织的存活百分比明显以波长依赖性和剂量依赖性方式受到影响。用385nm光照明表现出最显著的活性损失，在45j/cm2剂量下降低了近50％(图60a)。在15j/cm2的剂量下，385nm的光实际上显示细胞活性增加。尽管不那么显著，但405nm表现出活性剂量依赖性降低，在60j/cm2下损失超过25％且在120j/cm2下损失约50％(图60b)。值得注意的是，425nm光在至多达120j/cm2的光剂量下具有良好的耐受性(图60c)。使用75％的存活率作为可接受的细胞毒性阈值水平，385nm光可以以至多达30j/cm2的功率水平安全地施用到这些组织，405nm光可以以至多达45j/cm2的功率水平安全地施用到这些组织，并且425nm光可以以至多达120j/cm2的功率水平安全地施用到这些组织，在90和120j/cm2之间，活力损失可以忽略不计，并且至多达约75j/cm2的425nm剂量实际上显示出增加的细胞活力。
[0453]
在这一点上，425nm蓝光对人体上呼吸道衍生的3d组织模型几乎没有影响或没有影响。因此，不会渗入uva光谱的更长波长的可见光(例如425nm或更大)可能会降低对源自上呼吸道的原代人体组织的组织活力的影响。特别是，在具有这种较长波长的较高剂量下，可以实现少于20％的组织损失。基于这些研究，选择425nm的可见蓝光在广泛可用的vero e6细胞系中进行后续评估，该细胞系通常用于评估sars-cov-2感染和复制。
[0454]
vero e6细胞通常用于制备sars-cov-2的储备、执行生长曲线和评估治疗对策。根据所进行的测定类型，可能需要改变接种细胞密度和多孔组织培养板格式。通常，评估细胞活力以确定是否可以从潜在的治疗剂诱导的细胞毒性作用中解析出治疗剂的抗病毒特性。进行实验以确定细胞密度和多孔板格式是否会影响暴露于425nm蓝光时的细胞活力。为有效评估细胞活力，细胞毒性测定经过优化以用于至多达1x106个细胞的vero e6细胞密度。在96孔板上进行的抗病毒测定通常在1x104和2x104个细胞的细胞接种密度下进行评估。
[0455]
图61a是图表6100，示出了在96孔板上以1x104、2x104和4x104个细胞的细胞接种密度进行的抗病毒测定中vero e6细胞的存活百分比。在这些条件下，显示出在30j/cm2和60j/cm2剂量下照明后24小时，425nm蓝光导致细胞活力降低(例如25-50％)，而4x104个细胞的接种密度可耐受高剂量的光照。图61b是图表6110，示出了在48孔板上以2x104、4x104和8x104个细胞的细胞接种密度进行的抗病毒测定中vero e6细胞的存活百分比。出乎意料的是，接种在48孔板上的4x104个细胞耐受性不佳，与8x104个细胞相比，在60j/cm2的剂量下，细胞活力降低了约50％。这些结果表明，相对于培养孔表面积的细胞接种密度会影响对425nm光的易感性。图61c是图表6120，示出了在24孔板上以5x104、1x105和2x105个细胞的细胞接种密度进行的抗病毒测定中vero e6细胞的存活百分比。如图所示，细胞接种密度为
1x105和2x105的图61c的24孔板格式在所有测试剂量下均表现出可接受的活力。相比之下，将vero e6细胞照明到高剂量的625nm光下可能对细胞活力没有影响；因此，表明vero e6细胞对425nm光的细胞密度依赖易感性似乎是较短波长光的特性。较高的vero e6接种密度导致在照明前100％的细胞汇合，表现出类似3d epiairway模型的细胞间接触。因此，高汇合vero e6细胞单层以及3d epiairway组织模型容易耐受425nm蓝光。
[0456]
使用可见光灭活无细胞和细胞相关冠状病毒科是前所未有的。为了评估425nm蓝光灭活sars-cov-2的能力，用感染复数(moi)为0.001的sars-cov-2分离株usa-wa1/2020将vero e6细胞感染1小时。感染后(h.p.i.)1小时，用7.5至60j/cm2剂量的425nm蓝光单次照射细胞相关病毒。图62a是图表6200，示出了对于用moi为0.001的sars-cov-2分离株usa-wa1/2020感染1小时的vero e6细胞，剂量范围为7.5至60j/cm2的425nm光每毫升(ml)的组织培养感染剂量(tcid
50
)。感染后(h.p.i)24时，sars-cov-2tcid
50
/ml有明显的剂量依赖性降低。低剂量的425nm光对于7.5j/cm2足以将sars-cov-2降低至少2log，15j/cm2至少3log，且30j/cm2至少降低5log。在48h.p.i.时观察到了类似的趋势，尽管持续的病毒复制可能解释了在7.5j/cm2和15j/cm2之间的低剂量下观察到的tcid
50
/ml的相似性。该数据表明，425nm蓝光以剂量依赖性方式干扰sars-cov-2复制。提供具体的tcid
50
/ml值以展示数据趋势和数据值彼此之间的关系，而实际值可能因实验室而异并且不意味着限制。图62b是图表6210，示出了sars-cov-2复制减少百分比与图62a所示光剂量下细胞毒性百分比的关系。在对vero e6细胞活力几乎没有影响的光剂量下(例如7.5、15和30j/cm2)，观察到sars-cov-2复制减少至多达99.99％。值得注意的是，在45j/cm2和60j/cm2时，细胞活力略低于图60a-60c中显示的数据；然而，由于sars-cov-2实验是在独立实验室中进行的，细胞接种、细胞传代和细胞培养基存在差异，因此预计细胞毒性测定会略有不同。
[0457]
图63a和63b表示与图62a和62b类似的实验数据，但moi增加到0.01。图63a是图表6300，示出了对于用moi为0.01的sars-cov-2分离株usa-wa1/2020感染了1小时的vero e6细胞，在7.5至60j/cm2剂量下425nm光的tcid
50
/ml。提供具体的tcid
50
/ml值以展示数据趋势和数据值彼此之间的关系，实际值可能因实验室而异且并不意味着限制。图63b是图表6310，示出了sars-cov-2复制百分比降低与图63a所示光剂量的细胞毒性百分比的关系。如图所示，将moi增加到0.01会产生与之前图62a和62b的0.001moi相似的sars-cov-2复制的剂量依赖性减少。尽管输入病毒的数量增加了10倍(例如从moi 0.001到moi 0.01)，但短至2.5分钟剂量为7.5j/cm2的425nm蓝光仍然展示出在24h.p.i.，sars-cov-2复制减少了至少2log。
[0458]
图63c是表格6320，显示了为图63a-63b的tcid
50
测定收集的样品进行逆转录聚合酶链反应(rrt-pcr)的sars-cov-2rna评估。检测的循环数是基本的测试结果，可以称为量化循环(cq)，其中低cq值代表较高的目标初始量。如图所示，sars-cov-2基因组rna呈剂量依赖性减少；进一步证实425nm光对sars-cov-2的影响。使用rrt-pcr测试检测的425nm光剂量之间的倍数减少低于复制型病毒(tcid
50
检测)所观察到的倍数，表明尽管传染性病毒粒子减少，但sars-cov-2病毒rna容易检测到。这些数据表明，相对于病毒颗粒的灭活，425nm蓝光对病毒rna复制和rna包装的影响可能较小。
[0459]
图64a和64b显示类似于图63a和63b的实验数据，其是使用在48h.p.i时感染moi为0.01的vero 76细胞通过第二次独立实验室评估获得的。图64a是图表6400，示出了对于使
用moi为0.01的sars-cov-2感染的vero 76细胞，剂量范围为7.5至60j/cm2的425nm光的tcid
50
/ml。提供具体的tcid
50
/ml值以展示数据趋势和数据值彼此之间的关系，实际值可能因实验室而异且并不意味着限制。图64b是图表6440，示出了sars-cov-2复制减少百分比与图64a所示光剂量下细胞毒性百分比的关系。与图63a和63b一致，在图64a和64b中观察到425nm蓝光对sars-cov-2复制的剂量依赖性影响的类似趋势。重要的是，尽管细胞类型(vero 76)、sars-cov-2病毒原液制备、细胞培养基和活力测定存在差异，但剂量依赖性趋势显示出相似的对数减少。
[0460]
为了了解光对sars-cov-2的抗病毒活性是否特异于425nm蓝光，将感染moi为0.01的vero e6细胞暴露于高剂量红光。在这一点上，图65是图表6500，示出了对于感染moi为0.01的vero e6细胞，tcid
50
/ml与各种剂量625nm红光的关系。提供具体tcid
50
/ml值是为了展示数据趋势和数据值彼此之间的关系，实际值可能因实验室而异并且不意味着限制。剂量范围从15j/cm2到240j/cm2的广泛照射时间显示24h.p.i时tcid
50
/ml没有降低；证明425nm蓝光引发独特的抗病毒环境，导致sars-cov-2失活。在这一点上，425nm光可以以有效的杀病毒剂量施用，该剂量在veroe6细胞系中相对安全(例如低于25％细胞毒性)，并且在内皮细胞中以甚至更高的剂量，如在呼吸道和所有血管中发现的那些内皮细胞。红光可能对sars-cov-2复制几乎没有影响，和/或增加病毒载量，如由tcid
50
在24/48小时内测量的。然而，红光可以减少因暴露于蓝光而引起的炎症，这可能对细胞活力产生积极影响，从而降低细胞毒性。在治疗病毒感染时，炎症的减少可能是有益的，特别是在病毒可以引发细胞因子风暴和/或炎症可能导致继发性细菌感染时。因此，蓝光(例如约425nm的光)和一种或多种抗炎波长的红光的组合可以提供期望的生物效应组合。
[0461]
425nm蓝光对抗细胞相关sars-cov-2的功效可能是蓝光在细胞中引发抗病毒环境和灭活无细胞病毒粒子的组合。为了区分这些，图66a和66b代表由两个独立实验室评估的无细胞sars-cov-2灭活。用指定剂量的425nm蓝光照射含有相当于～105和～106tcid
50
/ml两种不同的病毒悬浮液。光照后，在第一实验室对vero e6细胞进行tcid
50
测定，如图66a的图表6600所示，并且在第二实验室对vero 76细胞进行tcid
50
测定，如图66b的图表6610所示。如图66a所示，在第一实验室，低剂量的425nm光足以灭活106tcid50/ml sars-cov-2，在7.5j/cm2下减少至少1log(或大于90％)，在15j/cm2下减少至少2log(或大于99％)，在30j/cm2下减少至少3log(或大于99.9％)，并且在60j/cm2下减少至少4log(或大于99.99％)。在第二实验室中观察到vero 76细胞的数据类似趋势，如图66b所示。尽管sars-cov-2灭活的减少较不显著，在60j/cm2仍然观察到减少至少2log(或至少99％)。实验室之间的技术差异(包括sars-cov-2病毒储液制备、细胞培养基和用于检测病毒的细胞类型)可能是影响易感性大小的因素。总体而言，两个独立实验室的结果表明，低剂量的425nm蓝光(例如≤15j/cm2)有效抑制了无细胞和细胞相关sars-cov-2的感染和复制，对细胞活力的影响最小。提供具体tcid
50
/ml值是为了展示数据趋势和数据值彼此之间的关系，实际值可能因实验室而异并且不意味着限制。
[0462]
为了收集到的数据的完整性，提供了图67a和67b，以表明vero e6细胞在暴露于绿光剂量或红光剂量时不会表现出存活百分比下降。在图67a和67b中，提供的细胞数目为2x105个细胞、1x105个细胞和5x104个细胞。图67a是图表6700，表明vero e6细胞在0-180j/cm2的剂量范围内的530nm光下没有显示出活力下降。图67b是图表6710，表明vero e6细胞
在0-240j/cm2剂量范围内的625nm光下没有显示出活力下降。
[0463]
对对抗sars-cov-2和其它呼吸道病毒病原体的治疗对策的快速需求促使新方法的快速发展，以补充现有的公共卫生措施。如本文所述，led阵列经过精心设计，首次证明安全、可见的蓝色425nm光可以以剂量依赖性方式抑制无细胞和细胞相关的sars-cov-2感染和复制。来自两个独立实验室的结果表明，低剂量的425nm蓝光(例如≤15j/cm2)可有效抑制sars-cov-2的感染和复制(例如》99％)，对vero e6细胞活力的影响最小。重要的是，在从人体气管/支气管组织建立的3d epiairway组织模型中，对剂量≤60j/cm2425nm的光具有良好的耐受性。
[0464]
epiairway模型是在空气/液体界面培养的人类黏液纤毛气道上皮的市售体外器官型模型，以提供具有屏障特性和代谢功能的分化的体内样上皮结构。用相关的体外人源测试系统代替动物模型测试以减少临床前测试中使用的动物数量的全球势头强劲。目前由经济合作与发展组织(oecd)制定的吸入毒性测试指南(tg403、tg433和tg436)概述了使用动物来确定lc
50
(例如导致试验动物50％死亡所需的浓度)。epiairway体外组织模型可用于确定测试物品的ic
25
值(相对于载体对照处理组织，将组织活力降低25％的所需的浓度)。在暴露3小时后，该模型已被证明可以使用全球统一系统(ghs)急性吸入毒性类别1和2以及环境保护署(epa)急性吸入毒性类别i-ii分类的化学品来预测呼吸道组织的活力。延长接触有毒化学品的时间(例如24和72小时)也反映了体内反应，证明了epiairway模型对人类呼吸道毒素的预测价值。此外，这种均匀的体外模型非常适合评估应用于固定表面区域的光的安全剂量(例如单位：j/cm2)，而不是试图将光的光学递送缩放到适当的小型啮齿动物解剖结构。
[0465]
如前图60a-60c所示，将epiairway模型暴露于各种剂量范围的385nm、405nm和425nm波长的光下。暴露于385nm的uva光时，在大于45j/cm2的情况下，活力损失超过25％，确定了超出epiairway模型中为急性细胞毒性确定的ic
25
阈值的剂量。相比之下，更高剂量的425nm蓝光剂量达到了经验证的急性气道刺激的ic
25
阈值。用60j/cm2的抗病毒剂(例如sars-cov-2减少》99.99％)425nm蓝光剂量照射后，观察到大于100％的组织活力。在385nm、405nm和425nm下观察到的不同活力曲线表明，3d epiairway组织模型适用于以剂量和波长依赖性方式识别与光疗法相关的急性呼吸效应。在425nm处，120j/cm2的活力损失最小表明3d人体呼吸组织模型对该波长具有高度耐受性。在图61a至61c中，2d vero e6细胞培养物对大于或等于15j/cm2的425nm剂量表现出细胞密度依赖性活力响应，其中每表面积的低接种密度更容易受到光诱导的细胞毒性作用。与2d vero e6细胞培养物相比，3d epiairway组织模型对425nm蓝光的耐受性增强并不令人惊讶，因为3d培养物中的细胞通常对药物治疗更具抗性，药物代谢更有效，并且对药物诱导的细胞凋亡的抵抗力增加。3d组织模型的特性更密切地反映了在体内组织环境中观察到的细胞属性。在3d呼吸道组织模型中为sars-cov-2感染和复制开发最佳条件将有助于阐明控制425nm蓝光灭活sars-cov-2能力的机制。
[0466]
425nm蓝光灭活sars-cov-2的潜在机制仍在开发中；然而，对推定的分子贡献者的简要介绍是相关的。控制蓝光对非色素细胞影响的分子机制才刚刚开始被揭示。蓝光的影响应该遵循光化学第一定律，即光必须被吸收才能产生影响。已在非色素细胞中识别出少数蓝光光感受器，包括细胞色素c氧化酶、黄素、卟啉、视蛋白和亚硝化蛋白。光感受器的光吸收可导致活性氧(ros)和/或一氧化氮(no)的释放，它们在无细胞或细胞相关环境中可能
one溶液(promega)测定细胞毒性。在初步实验中优化了celltiterglo one溶液(“ctg”)的量。24孔板使用100μl溶液，48和96孔板使用60μl溶液。将细胞置于定轨振荡器上2分钟，使化学发光信号稳定10分钟，然后将50μl溶液添加到黑色孔、黑色底96孔板中，并在glomax(promega)上使用celltiterglo程序读取。将celltiterglo one溶液用作空白，并相对于未照明的板计算细胞存活率。
[0470]
在光照后48小时进行细胞毒性分析。用0.01％中性红处理细胞2小时以检测细胞毒性。用pbs从细胞中冲洗掉多余的染料。用50％ sorensen柠檬酸盐缓冲液/50％乙醇从细胞中洗脱吸收的染料30分钟。每次重复将缓冲液添加到10个孔中。在560nm下测量光密度，并相对于未照明的细胞计算细胞存活率。
[0471]
抗病毒测定在单独的实验室中进行，并进行了修改。在mri global，细胞以0.01和0.001的感染复数(moi)感染sars-cov-2，一式三份。在感染后一小时，用425nm光以指定剂量照射受感染的细胞。在感染后24小时和48小时，收集细胞培养上清液，用于tcid
50
测定和qpcr分析。包括无光照对照和无病毒对照分别作为病毒生长和细胞毒性的阳性对照。如上在照射后24小时进行细胞毒性分析。
[0472]
vero 76细胞以0.01和0.001的moi感染sars-cov-2。在感染后1小时，用425nm光以指定剂量照射受感染的细胞。在感染后48小时收集细胞培养上清液用于tcid
50
测定。包括无光照对照和无病毒对照分别用作病毒生长和细胞毒性的阳性对照。在光照后48小时进行细胞毒性分析。
[0473]
在不同的实验室平行进行杀病毒测定。在一个实验室，用不同剂量的光照射含有105和106tcid
50
/ml的1ml溶液。然后通过tcid
50
测定在vero e6细胞上滴定病毒，一式三份。将无光照对照作为病毒生长的阳性对照。
[0474]
在第二个实验室，用不同剂量的光照射含有105和106tcid
50
/ml的1ml溶液。然后通过tcid
50
测定在vero 76细胞上滴定病毒，一式三份。将无光照对照用作病毒生长的阳性对照。
[0475]
使用cdc n1测定法通过定量rt-pcr测定sars-cov-2样本的病毒rna水平。用于rt-pcr反应的样品是未提取核酸的培养上清液中的活病毒。n1核衣壳基因靶区的引物和探针来自integrated dna technologies(2019-ncov cdc ruo套件，no.10006713)。taqpath 1-步rt-qpcr master mix，cg源自thermofisher(no.a15299)。反应体积和热循环参数遵循cdc 2019-新型冠状病毒(2019-ncov)实时rt-pcr诊断面板：使用说明中公布的那些。对于rt-pcr反应，每孔加入15ml制备好的预混液，然后每孔加入5ml样品，最终每个反应孔的总体积为20ml。反应在bio-rad cfx实时pcr仪器上运行。
[0476]
tcid
50
测定在两个实验室进行如下，稍作修改。在一个实施室，将vero e6细胞以10,000个细胞/孔接种在96孔板中的0.1ml/孔完全培养基(具有10％胎牛血清和1x青霉素/链霉素的dmem/f12)中，并且在37℃，5％co2加湿培养箱中温育过夜。第二天，通过将0.1ml病毒添加到0.9ml稀释剂中，将病毒样品以1:10稀释度连续稀释到未补充的dmem/f12培养基中，短暂涡旋并重复直到达到所需的稀释次数。从96孔板中倒出培养基，并将0.1ml每种病毒稀释液等分到5或8个孔中。在37℃、5％ co2下温育4天后，对板进行细胞病变效应的评分。使用reed&muench方法制得tcid
50
/ml。在第二实验室，将细胞培养样品连续稀释并一式四份接种在新鲜的vero 76细胞上。在感染后6天目视检查板的cpe。孔被指示为阳性或阴
性，并使用reed-muench终点稀释法计算病毒滴度。
[0477]
图68a是图表6800，显示了不同接种的vero e6细胞密度和各种光剂量(j/cm2)的原始发光值(rlu)。图68b是图表6810，显示了不同接种的vero e6细胞密度和图68a的各种光剂量的存活百分比。图68b表明在细胞密度高于106个细胞之前，vero e6细胞的活力可能不会达到饱和。基于不同光剂量的rlu和存活率百分比表明，在接种不同的vero e6细胞密度后，100μl和200μl的celltiter-glo(ctg)都是测量细胞存活率的有效体积。对于图68a和68b，示出了细胞密度为2x105个细胞与100μl ctg、1x105个细胞与100μl ctg、5x104个细胞与100μl ctg、2x105个细胞与200μl ctg、1x105个细胞与200μl ctg和5x104个细胞与200μlctg。图68c是比较rlu与总细胞数的图表6820，以显示ctg是用于测量高于106个vero e6细胞的细胞密度的有效试剂。提供了500μl ctg、250μl ctg和100μl ctg的rlu值与总细胞数的关系，数据表示为+/-标准偏差。
[0478]
图69a是感染了sars-cov-2的calu-3细胞在感染后24小时和48小时时，tcid
50
/ml相对于剂量的图表6900。图69b是图表6910，显示与图69a的calu-3细胞的细胞毒性百分比相比，sars-cov-2的减少百分比。提供具体tcid
50
/ml值是为了展示数据趋势和数据值彼此之间的关系，实际值可能因实验室而异并且不意味着限制。对于图69b，基于图69a中所示的剂量，以非线性回归曲线的形式提供了sars-cov-2减少百分比和细胞毒性百分比的图表线。如图所示，425nm的可见光抑制sars-cov-2在人类呼吸道细胞系calu-3中的病毒复制。calu-3细胞以0.1的moi感染sars-cov-2，并在感染后1小时暴露于指定剂量的425nm光。在感染后24小时和48小时收集sars-cov-2样本用于tcid
50
测定。以15j/cm2的剂量进行单次处理后，观察到病毒减少大于99％。计算了每个剂量和时间点的sars-cov-2病毒减少百分比，如图69b所示。如前，si(即选择性指数)可定义为处理细胞的cc
50
与ec
50
的比值。如图69b所示，在相对较低的剂量值下，指示了感染后24小时和48小时sars-cov-2减少了50％。在这一点上，抑制病毒复制的光剂量具有期望的选择性指数(si)值，在感染后24小时大于100，并且在考虑未感染病毒的calu-3细胞的细胞活力时大于25。
[0479]
图70a是图表7000，示出了感染moi为0.01的vero e6细胞的sars-cov-2复制减少百分比与细胞毒性百分比。图70b是图表7010，示出了感染moi为0.001的vero e6细胞的sars-cov-2复制减少百分比与细胞毒性百分比。在图70a和70b中，在感染后1小时施加指定剂量的光，并在感染后24小时确定剂量反应。通过应用辐照度为50mw/cm2的425nm光时长2.5分钟(对于7.5j/cm2)、5分钟(对于15j/cm2)、10分钟(对于30j/cm2)、15分钟(对于45j/cm2)和20分钟(对于60j/cm2)来施用剂量。与先前提供的图表一致，对于两个moi值，对于425nm蓝光对sars-cov-2复制的剂量依赖性影响，观察到了类似的趋势。细胞毒性曲线表明cc
50
为约30.2。在图70a中，对于低至7.5j/cm2的剂量，sars-cov-2的减少百分比接近100％，并且相应的非线性回归曲线在或接近0j/cm2剂量时急剧下降。出于si计算的目的，为ec
50
值选择了保守值1，以给出约30的si值(例如cc
50
/ec
50
)。在图70b中，对于7.5j/cm2剂量，sars-cov-2的减少百分比远离100％，从而提供了相应的非线性回归曲线，在略高于0j/cm2剂量的剂量下向0％下降。以这种方式，ec
50
值可以指示为约3.4的值，以给出约9的si值(例如cc
50
/ec
50
)。由于实验的可变性，数据集可能会略有不同。在这一点上，图70a和70b中所示的结果可以认为是相似的，并且在正常的实验变化范围内。
[0480]
虽然图70a和70b提供了sars-cov-2在细胞水平上的百分比降低以确定ec
50
值，但
需要靶组织的ic
25
值来确定合适的lti治疗值。图70c是图表7020，表示来自单个供体的原代人气管/支气管组织在425nm光下在不同剂量下的存活百分比。通过mtt测定法在暴露后3小时确定组织活力，mtt测定法是一种通过评估nad(p)h依赖性细胞氧化还原酶将mtt染料还原为甲臜(formazan)的能力的酶活性来测量细胞活力的方法。从图表7020，ic
25
值对应于活力曲线为75％的剂量(例如组织活力降低25％)。在图70c中，ic
25
值约为157，如叠加虚线所示。结合图70a和70b的ec
50
值，对应的lti值可确定为图70a为约157且图70b为约46。
[0481]
图71a-71c重复了图70a-70c的实验，但使用峰值波长为450nm的光。图71a是图表7100，示出了感染0.01moi的vero e6细胞的sars-cov-2复制减少百分比与细胞毒性百分比。图71b是图表7110，示出了感染0.001moi的vero e6细胞的sars-cov-2复制减少百分比与细胞毒性百分比。与先前提供的图表一致，对于两个moi值，对于450nm蓝光对sars-cov-2复制的剂量依赖性影响，观察到了类似的趋势。细胞毒性曲线表明cc
50
大于60，因为该曲线未延伸至50％的细胞毒性。反过来，基于大于60的cc
50
值的si值也可以被认为大于特定的si值。在图71a中，可以指示ec50值为约7.2的值以给出大于8的si值(例如cc
50
/ec
50
)。在图71b中，可经指示ec
50
值为约4.1的值以给出约大于15的si值(例如cc
50
/ec
50
)。和以前一样，由于实验的可变性，可以预期数据集会略有不同。在这一点上，图71a和71b中所示的结果可以被认为是相似的，并且在正常的实验变化范围内。
[0482]
图71c是图表7120，示出了来自单个供体的原代人气管/支气管组织在450nm下的不同剂量下的存活百分比。与图70c相同，通过mtt测定在暴露后3小时确定组织活力。根据图表7120，ic
25
值可确定为约330。结合图71a和71b的ec
50
值，相应的lti值可确定为图71a为约46且图71b为约80。虽然图71c显示在360j/cm2剂量下约63％的存活率，在这个剂量下，生物学重复之间的变异性很高。在这一点上，ic
25
值甚至可能大于330的近似值，表明在观察到显著毒性之前可以施用非常高的剂量。
[0483]
图72是总结图70a-70c和71a-71c实验的表格7200。450nm光的较高si和lti值主要是相对于425nm光的较低细胞毒性的结果。较低的ec
50
值在425nm下表现出更有效的病毒抑制作用，但这可能与在450nm下相比，与在较低光剂量下更高的细胞毒性值有关。理想情况下，光疗可能包括较低的ec
50
值和尽可能高的cc
50
值。不同的目标病原体和组织类型可能会提供不同的lti值。在这一点上，取决于应用，根据本公开的lti值可以提供为大于或等于2、或在2至100,000的范围内、或在2至1000的范围内、或在2至250范围内的值。考虑到实验差异，为使用425nm至450nm范围内的光治疗sars-cov-2提供的示例性数据表明，可以实现上述任何范围内的lti值。
[0484]
使用与上述用来测量425至450nm光对sars-cov-2的抗病毒活性的技术相似的技术，研究了425nm光对野生型(wt)和达菲抗性甲型流感病毒的抗病毒活性。图73a是图表7300，显示wt甲型流感病毒的滴度，其基于用不同剂量的425nm光处理后不同初始病毒剂量的剩余病毒载量。将初始病毒剂量设定为1x104和1x105，并且显示了用425nm光以0j/cm2、60j/cm2和120j/cm2剂量处理后的剩余病毒载量(例如拷贝数)。数据表明，当施用60j/cm2或120j/cm2剂量时，野生型甲型流感病毒载量显著降低，在较高剂量下观察到病毒载量额外降低约0.5-log。
[0485]
图73b是图表7310，显示了在不同剂量的425nm光处理后，基于单个初始病毒剂量的剩余病毒载量的达菲抗性甲型流感病毒的滴度。将初始病毒剂量设置为1x104，显示了用
425nm光以0j/cm2、60j/cm2和120j/cm2剂量处理后的剩余病毒载量(例如拷贝数)。以约1x104提供初始剂量，并且显示了使用425nm光以0j/cm2、30j/cm2、60j/cm2、120j/cm2、180j/cm2和240j/cm2剂量处理后的剩余病毒载量(例如拷贝数)。数据显示当没有施用光时病毒载量增加，并且病毒载量以剂量依赖性减少至多达约180j/cm2，病毒载量总共减少约2-log。
[0486]
图74a是图表7400，显示了用各种剂量的425nm光处理的wt甲型流感病毒的tcid
50
/ml与能量剂量的关系。wt甲型流感的moi为0.01。以0j/cm2、3j/cm2、7.5j/cm2、15j/cm2、30j/cm2、45j/cm2、60j/cm2和90j/cm2提供选定的剂量。在24小时和48小时后收集结果。当没有施用光时(例如剂量为0j/cm2)，病毒载量在24小时增加到103个拷贝，并且在48小时增加到105个拷贝。在约7.5j/cm2和60j/cm2之间的剂量下，在24小时观察到病毒载量呈剂量依赖性降低，但病毒在48小时后显著反弹。然而，在90j/cm2的剂量下，病毒载量在24小时内显著降低，并且在48小时内没有显著增加。提供具体tcid
50
/ml值是为了展示数据趋势和数据值彼此之间的关系，实际值可能因实验室而异并且不意味着限制。
[0487]
图74b是图表7410，显示了当甲型流感病毒感染的madin-darby犬肾(mdck)细胞暴露于不同剂量的425nm光时，wt甲型流感病毒的病毒载量减少百分比和对处理细胞的细胞毒性百分比。wt甲型流感的moi为0.01。如图所示，以0j/cm2、7.5j/cm2、15j/cm2、30j/cm2、45j/cm2、60j/cm2和90j/cm2提供剂量。在照射后24和48小时监测病毒载量和细胞毒性的降低。对于任何剂量，在任何时间段几乎没有观察到细胞毒性。病毒载量的减少是剂量依赖性的，剂量45j/cm2、60j/cm2和90j/cm2展示病毒载量几乎完全降低。
[0488]
图74c是类似于图74a的图表7420，但起始moi为0.1。在这一点上，图74c显示了用wt甲型流感感染并且用0j/cm2、3j/cm2、7.5j/cm2、15j/cm2、30j/cm2、45j/cm2、60j/cm2和90j/cm2剂量的425nm光处理的细胞的tcid
50
。在24小时和48小时后收集结果。对于0到15j/cm2的剂量，病毒载量在24小时内保持相当恒定，并且随着剂量增加到90j/cm2，病毒载量以剂量依赖性方式下降。在接下来的24小时内(即暴露后总共48小时)，病毒载量在除90j/cm2以外的所有剂量下均显着反弹。
[0489]
图74d是类似于图74b的图表7430，但起始moi为0.1。在这一点上，图74d示出了当甲型流感感染的madin-darby犬肾(mdck)细胞暴露于不同剂量的425nm光时，wt甲型流感病毒载量的减少百分比和对处理细胞的细胞毒性百分比。wt甲型流感的moi为0.1。如图所示，以0j/cm2、7.5j/cm2、15j/cm2、30j/cm2、45j/cm2、60j/cm2和90j/cm2提供剂量。在照射后24和48小时监测病毒载量和细胞毒性的降低。正如图74b，对于任何剂量，在任何时间段几乎都没有观察到细胞毒性，并且病毒载量的降低是剂量依赖性的，其中剂量45j/cm2、60j/cm2和90j/cm2展示出病毒载量高度或几乎完全降低。提供具体tcid
50
/ml值是为了展示数据趋势和数据值彼此之间的关系，实际值可能因实验室而异并不意味着限制。
[0490]
作为研究结果的总结，治疗性光治疗可以从最佳剂量中选择，包括如上文针对各种病毒(包括sars-cov-2和流感等)所讨论的波长、辐照度和治疗时间的各种组合。理想情况下，光疗可以诱导对病毒的双重作用机制，包括使用单一氧气和/或一氧化氮破坏脂质膜。这些治疗证明了在感染前不存在细胞的细胞外以及在感染后存在细胞的细胞内均具有功效。抗病毒效果可以非常快。例如，与临床上观察到的病毒载量减少过程相比，sars-cov-2病毒的灭活在24到48小时内得到了证实，因为sars-cov-2病毒会清除未经治疗的患者甚至接受瑞德西韦治疗的患者的身体。
[0491]
重要的是要考虑“光治疗指数”或“lti”，即用在细胞和组织上的光的ic
25
和ec
50
值的比率。理想情况下，光治疗在没有过度细胞毒性的功率水平下将有效杀死一种或多种靶病毒。优选地，ic
25
/ec
50
的比例尽可能高，包括大于2。每种病毒的细胞系统都有许多变量(例如细胞密度、用于生产性感染的不同细胞类型、培养基等)，这使得很难为所有细胞类型提供单一的lti。用于评估所有病毒(尤其是呼吸道病毒)的细胞系lti的重要方面包括评估这些病毒可能感染的人体组织类型，例如来自大气道(air-100)和鼻腔(nas-100)组织的epiairway。epiairway是一种即用型3d粘液纤毛组织模型，由正常的人源气管/支气管上皮细胞组成，也可作为与正常人基质成纤维细胞共培养的系统(epiairwayft)。在50mw/cm2剂量下的2.5分钟处理后观察到至多达75倍的减少。光疗法在感染后显示出显著的抗病毒活性，抑制约50％的病毒复制。此外，该处理显示在剂量大于8.5j/cm2时对wt-甲型流感病毒的完全log灭活。8.5j/cm2的剂量是在感染后提供对抗流感的ic
50
的剂量。在这一点上，小于10j/cm2的剂量可以提供多病原体治疗，可以通过一种或多种不同的机制消除不同的病毒。在特定的示例中，425nm光进行5分钟的多病原体治疗和50mw/cm2的辐照度可有效于治疗sars-cov-2和甲型流感。此外，在约60j/cm2的剂量下，使用425nm光在50mw/cm2下暴露20分钟，观察到杀病毒活性降低超过2-log。
[0492]
考虑到sars-cov-2和流感特异性组织的抗病毒分析中仅在425nm处的lti计算(例如ic
25
/ec
50
的比率)，观察到可以施用的安全有效剂量的光。由于其它呼吸道病毒的病毒膜相似，因此认为(基于sars-cov-2和甲型流感的成功结果)此类治疗可有效对抗所有呼吸道病毒。当将425nm光的结果与405nm或385nm的结果进行比较时，lti可能更小，但预计会因组织类型而异。外推本文获得的数据，过去用于消毒表面的相对高功率的光(例如剂量为数百j/cm2)不能安全地用于体内。重要的是，光的剂量(j/cm2)必须足够无细胞毒性(即在导致ec
50
的剂量下，不会将存活率降低到超过25％)。由此产生的lti预计会因暴露于光疗的细胞类型而异，但对于给定的细胞类型，理想情况下存在有效的治疗窗口，例如至少2、或在2至100,000的范围内、或在2至1000的范围内、或在2至250的范围内的lti，这取决于应用。由于sars-cov-2、流感和其它病毒具有脂质膜，并且光杀死病毒的部分方法被认为是对这些膜的氧化损伤，因此相信这种治疗对其它呼吸道病毒也将同样有效。另外，本文的治疗方法也可能对没有脂质膜的病毒(例如导致最常见的感冒的鼻病毒)起作用。
[0493]
如本文所公开的光疗法可与常规药剂组合，例如抗病毒剂、抗凝剂、抗炎剂等，并且抗病毒波长可以与抗炎波长组合以减少由病毒、由病毒引发的细胞因子风暴、和/或在抗病毒no产生/no释放/单线态氧产生波长下的光疗法引起的炎症损伤。
[0494]
尽管在病毒应用的背景下提供了上述示例，但本公开的原理也可适用于细菌感染的治疗。在治疗细菌性呼吸道感染时存在一个当前问题，即amr和顽固性肺部感染。抗生素耐药性导致许多患者的肺部感染了对许多常见抗生素有耐药性的细菌。随着新抗生素的开发，很快就会出现细菌耐药性。该问题的一个潜在解决方案是使用如本文的可见光，其具有有效的抗微生物波长和剂量，可单独使用或与常规抗生素疗法组合使用。虽然细菌可以对抗生素产生耐药性，但它们更难对使用可见光的抗菌治疗产生耐药性。潜在用途是深远的；只要以安全的治疗剂量递送光，就可以有效治疗患者的多种呼吸道微生物感染，如结核病、鸟分枝杆菌复合体等，并且特别包括由孢子形成细菌引起的那些。由孢子形成细菌引起的细菌感染可能特别难以用常规抗生素治疗，因为抗生素仅能杀死不呈孢子形式的细菌。如
本文所公开的，某些波长的光可有效杀死孢子形成微生物，无论微生物是处于其活性形式，还是处于其孢子形式。
[0495]
如下讨论的，并非所有蓝色波长的光都是等效的。有的对感染组织具有较高的细胞毒性，而有的具有较高的抗菌功效。考虑光治疗指数(lti)是有用的，其是抗菌活性和暴露组织的安全性的结合。因此，进行了一系列实验以确定合适的波长和剂量水平，以提供安全有效的抗菌治疗。
[0496]
对于实验，在1x磷酸盐缓冲盐水(pbs)或camhb中以106cfu/ml制备了细菌培养物，并将200μl等分到96孔微量滴定板的孔中。将带盖的板旋转在白色照明盒下，顶部放置led阵列，使光线照射到细菌上。风扇通过照明盒中的通风口吹过装置，以最大限度地减少led灯产生的热量。所有设置均在ii级生物安全柜内完成。将灯打开给定的时间，然后对细菌进行取样，连续稀释，并铺在mha上进行计数。
[0497]
本研究中使用的菌株获自american type culture collection(atcc)、cdc-fda的antimicrobial resistance bank(ar-bank)、来自university of michigan的burkholderia cepacia research laboratory and repository(bcrlr)的john lipuma博士、或来自university of north carolina chapel hill的mark schoenfisch博士的实验室。bcrlr菌株经16s测序证实为铜绿假单胞菌，并且其它菌株在假单胞菌分离琼脂上生长证实为铜绿假单胞菌。将菌株在-80℃下储存在20％甘油储液中。将菌株在胰蛋白酶大豆琼脂(tsa)上于30℃或37℃下培养1-2天，或在阳离子调节的mueller-hinton肉汤中培养。在装有5％ co2包的腔室中使用脑心输液来生长化脓性链球菌和流感嗜血杆菌生长。所有细菌均在37℃下温育。如上文关于抗病毒数据测量细胞毒性。
[0498]
图75a是图表7500，显示了以58.5j/cm2剂量施用的405、425、450和470nm光杀死铜绿假单胞菌(cfu/ml)(以暴露后的小时数计)的有效性。数据显示，在405nm或425nm波长下，几乎瞬间观察到浓度降低了5-log，并且该效果在曝光后保持了四小时。
[0499]
图75b是图表7510，显示了以58.5j/cm2剂量施用的405、425、450和470nm光杀死金黄色葡萄球菌(cfu/ml)(以暴露后小时数计)的有效性。数据显示，在405nm波长下，在曝光后半小时内观察到降低了3-log，并且在曝光后2小时内增加至4-log降低。在425nm处，在两小时内观察到浓度降低了2-log，并且在曝光后4小时内降低了4-log。在450nm处，在3小时内观察到浓度降低了2-log，并且在曝光后4小时增加到4-log降低。470nm的光几乎无效。
[0500]
图76a是图表7600，显示了以1至1000j/cm2剂量施用的425nm光杀死铜绿假单胞菌(cfu/ml)的有效性。数据显示，在425nm波长下，在约60j/cm2的剂量下，观察到浓度降低了4-log，而在100j/cm2或更高剂量下，观察到降低了5-log。
[0501]
图76b是图表7610，显示了以1至1000j/cm2剂量施用的425nm光杀死金黄色葡萄球菌(cfu/ml)的有效性。数据表明，在425nm波长下，在约100j/cm2或更高的剂量下，观察到浓度降低了4-log或甚至5-log。
[0502]
图77a是图表7700，显示了以1至1000j/cm2剂量施用的405nm光杀死铜绿假单胞菌(cfu/ml)的有效性。数据显示，在405nm波长下，在约60j/cm2的剂量下，观察到浓度降低了4-log，而在100j/cm2或更高的剂量下，观察到降低了5-log。
[0503]
图77b是图表7710，显示了以1至1000j/cm2剂量施用405nm光杀死金黄色葡萄球菌(cfu/ml)的有效性。数据表明，在405nm波长下，在约100j/cm2或更高的剂量下，观察到浓度
降低了5-log。
[0504]
图78是图表7800，显示了405nm和425nm光对原代人主动脉内皮细胞(haec)的毒性。提供的数据显示了各种指示剂量的405nm和425nm光的效应。即使在至多达99j/cm2的剂量下，细胞的活力也从未降低至低于75％，这是确定治疗安全性的有用阈值。
[0505]
图79a是图表7900，显示了细菌log
10
减少和感染的air-100组织在405nm下暴露于4至512j/cm2的光剂量后的活力损失％。图79b是图表7910，显示了细菌log
10
减少和感染的air-100组织在425nm下暴露于4至512j/cm2的光剂量后的活力损失％。在两种波长(405nm和425nm)下，在剂量水平达到组织活力损失25％之前，实现了细菌log
10
显著降低。
[0506]
以类似的方式，收集并提供了上述针对图79a和79b的附加数据，如图79c-79f所示。该数据显示了类似的结果，从而确认了安全有效的操作窗口的识别。图79c是图表7920，显示了细菌log
10
减少和感染了革兰氏阴性菌(例如铜绿假单胞菌)的air-100组织在暴露于405nm的4至512j/cm2光剂量后的活力损失％。图79d是图表7930，显示了细菌log
10
减少和感染了革兰氏阴性菌(例如铜绿假单胞菌)的air-100组织在暴露于425nm的4至512j/cm2光剂量后的活力损失％。图79e是图表7940，显示了细菌log
10
减少和感染了革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌)的air-100组织在暴露于405nm的4至512j/cm2光剂量后的活力损失％，方式与图79a和79c相似。图79f是图表7950，显示了细胞log
10
减少和感染了革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌)的air-100组织暴露于425nm的4至512j/cm2光剂量后的活力损失％，其方式类似于图79b和79d。
[0507]
大多数针对细菌的体外测定都是在无细胞系统中进行的。抗菌活性有两种经典的或行业标准的测量方法。第一个与生长抑制有关，并且可以用最小抑制浓度(mic)来量化。mic是指在肉汤/生长培养基中24小时内完全抑制细菌生长所需的剂量。鉴于细菌的快速分裂性质，任何生长都会导致高浓度的微生物。换句话说，减少50％不足以应对细菌感染。第二个标准与杀菌结果有关，并且可以用最低杀菌浓度(mbc)来量化。mbc是指导致细菌减少3log(例如99.9％)所需的剂量。测定可以在pbs或肉汤/生长培养基中进行，并且导致不同的结果，且时间也是一个变量。一般来说，对于上述细菌实验，给定生物体的mic剂量通常大于在磷酸盐缓冲盐水中测定的mbc。
[0508]
图80a-80j是一系列图表，以细菌存活率(cfu/ml)对剂量(j/cm2)显示了不同剂量水平的405nm和425nm光的效应。提供了铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的数据。如图所示，405nm光在杀死这些细菌方面特别有效，并且425nm光也有效，尽管不是同样有效，或者在较高剂量下较不有效。在图80a-80j的图表中指示了mbc值以显示细菌减少了3-log。
[0509]
出于本细菌实验的目的，可以从上述参考数据中实现lti计算，以提供安全有效的光疗治疗。如前，可根据病毒背景下ic
25
除以ec
50
的关系来确定lti。对于图79a-80j中呈现的细胞数据，可以用mbc替换或取代ec
50
值，如图80a-80j所示。可以通过图79a-79d中指示25％组织活力损失的水平虚线来确定ic
25
值。
[0510]
图81是总结图79a-80所示细菌实验的lti计算和相应杀菌剂量的表格8100。值得注意的是，作为通常与细菌肺炎有关的病原体，选择了细菌病原体。如图所示，根据该实验针对革兰氏阴性铜绿假单胞菌菌株的安全有效的光疗治疗可能具有在1.5至2.5范围内的lti值，从而指示此类菌株的lti值可以提供至少1.5或更高的值。对于革兰氏阳性金黄色葡萄球菌菌株，对于某些剂量，该实验的lti值低于铜绿假单胞菌菌株。
[0511]
图82是图表8200，显示了各种剂量的425nm光在0小时、2小时、4小时和22.5小时的时段内杀死铜绿假单胞菌(cfu/ml)的效应。在更高剂量的光下，例如120j/cm2，细菌浓度实际上会随着时间的推移而降低。重要的是，只要在细菌反弹之前施用相同量的光，是一次剂量还是以较小剂量的组合施用全部光剂量(j/cm2)在很大程度上是无关紧要的。
[0512]
图83是图表8300，显示无论所有光(j/cm2)以一次剂量还是以一系列较小剂量施用，抗微生物效应(平均cfu/ml)与剂量(j/cm
2 x次治疗)在施用后8小时和48小时大体相同。
[0513]
图84a是图表8400，显示了暴露后24小时，各种耐药细菌的治疗(平均cfu/ml)与剂量(j/cm2)的关系。在80-120j/cm2的剂量下(40、50或60j/cm2的两种治疗的组合)，所有不同的耐药菌株均被有效杀死。在这一点上，本文的治疗提供了优于抗生素治疗的优势，因为a)在治疗后未观察到耐药性，和b)治疗可以有效对抗耐药细菌。如图84a所示，当治疗应用于多种耐药细菌时，在以40、50或60j/cm2的两种治疗组合的80-120j/cm2的剂量下，所有不同的耐药菌株被有效杀死。
[0514]
图84b是表格8410，总结了测试的细菌种类和菌株。atcc指american type culture collection。bcrlr指由university of michigan的john lipuma博士提供的burkholderia cepacia research laboratory and repository。mdr是指多重耐药，例如对≥3类抗生素耐药。xdr是指极度耐药，例如对≥5类抗生素耐药，如阿米卡星(amk)、氨曲南(atm)、头孢吡肟(fep)、头孢他啶(caz)、头孢他啶-阿维巴坦(cza)、头孢唑烷-他唑巴坦(c/t)、环丙沙星(cip)、粘菌素(cst)、多利培南(dor)、庆大霉素(gen)、亚胺培南(ipm)、左氧氟沙星(lvx)、美罗培南(mem)、哌拉西林-他唑巴坦(tzp)或妥布霉素(tob)。
[0515]
图84c是表格8420，总结了每天两次施用425nm光对难以治疗的临床肺部病原体的疗效。杀菌剂量在pbs中，并且相对于深色对照样品减少了3-log。mic剂量在肉汤中，相对于起始cfu/ml，cfu/ml没有变化。mbc剂量在肉汤中，并且相对于深色对照样品，cfu/ml减少了3-log。因此，人们可以使用本文的治疗来对许多不同的细菌感染(包括由耐药细菌引起的那些感染)提供安全有效的抗菌治疗。此外，本文公开的照明装置和治疗可通过单波长和/或多波长光治疗提供多种致病益处(例如病毒、细菌和真菌)。
[0516]
尽管已经提供了上述装置的各种细节和用于诱导一种或多种生物效应的相应光照射，但示例性装置可以包括其它元件和特性。在某些实施方式中，本文描述和/或说明的装置和系统广泛地表示能够执行计算机可读指令的任何类型或形式的计算设备或系统，例如包括在本文描述的模块中的那些。在它们最基本的配置中，这些计算设备可以各自包括至少一个存储器设备和至少一个物理处理器。
[0517]
在一些示例中，术语“存储器设备”通常是指能够存储数据和/或计算机可读指令的任何类型或形式的易失性或非易失性存储设备或介质。在一个例子中，存储器设备可以存储、加载和/或维护本文描述的一个或多个模块。存储器设备的示例包括但不限于随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、闪存、硬盘驱动器(hdd)、固态驱动器(ssd)、光盘驱动器、高速缓存、它们的一个或多个的变型或组合、或任何其它合适的存储存储器。
[0518]
在一些示例中，术语“物理处理器”通常是指能够解释和/或执行计算机可读指令的任何类型或形式的硬件实现的处理单元。在一个示例中，物理处理器可以访问和/或修改存储在上述存储器设备中的一种或多种模块。物理处理器的示例包括但不限于微处理器、
微控制器、中央处理单元(cpu)、实现软核处理器的现场可编程门阵列(fpga)、专用集成电路(asic)、它们的一个或多个的部分、它们的一个或多个的变型或组合、或任何其它适合的物理处理器。
[0519]
尽管各种模块可以作为单独的元件提供，但本文描述和/或说明的模块可以代表单个模块或应用程序的部分。此外，在某些实施方式中，当由计算设备执行时，一个或多个软件应用或程序可以使计算设备执行一项或多项任务。例如，本文描述和/或说明的一个或多个模块可以表示存储和配置为在本文描述和/或说明的一个或多个计算设备或系统上运行的模块。这些模块中的一种或多种还可以代表配置为执行一项或多项任务的一台或多台专用计算机的全部或部分。
[0520]
此外，本文所述的一个或多个模块可以将数据、物理设备和/或物理设备的表示从一种形式转换为另一种形式。例如，本文所述的一个或多个模块可以接收要转换的传感器数据、转换传感器数据、输出转换结果以控制光照射到活组织上、使用转换结果来控制一氧化氮调制光照射到活组织、和/或存储转换结果来控制一氧化氮调制光照射到活组织。附加地或替代地，本文的一个或多个模块可以通过在计算设备上执行、在计算设备上存储数据和/或以其它方式与计算设备交互，来将处理器、易失性存储器、非易失性存储器和/或物理计算设备的任何其它部分从一种形式转换为另一种形式。
[0521]
在一些实施方式中，术语“计算机可读介质”通常指能够存储或承载计算机可读指令的任何形式的设备、载体或介质。计算机可读介质的示例包括但不限于传输型介质，例如载波，以及非瞬态型介质，如磁存储介质(例如硬盘驱动器、磁带驱动器和软盘)、光存储介质(例如压缩磁盘(cd)、数字视频磁盘(dvd)和blu-ray磁盘)、电子存储介质(例如固态驱动器和闪存介质)，以及其它分配系统。
[0522]
如前面在图39和40中描述和说明的，根据本公开的照明装置可以作为更大系统3900的一部分并入，该系统为光疗治疗提供控制和/或管理。在这点上，光疗装置102可以代表任何形状因数，包括本文公开的任何光疗装置，其可以至少部分地由图39中所示的示例性系统3900的全部或部分控制或管理。与其它实施方式一样，光疗装置3900可以配置为提供对光疗治疗的控制和/或管理。系统3900可以配置为基于通过网络3904提供给服务器3902的靶向身体组织104的一个或多个特性，为照明装置102提供的光疗治疗提供控制和/或管理。一个或多个特性可以包括靶向身体组织104的捕获图像和/或可以测量的其它特性，例如靶向身体组织104的温度。服务器3902和服务器端应用程序3908可以进一步基于从多个其它照明装置收集的数据为光疗装置102提供控制和/或管理。
[0523]
图85是用于提供类似于图39的系统3900的光疗治疗的系统8500的示意图，并且其包括用于提供定制的光疗治疗以在身体组织104上诱导任意数量的生物效应的更多细节。服务器3902可以包括填充有合适数据的人工智能库8510，包括但不限于在实践中由其它照明装置捕获的临床试验数据和数据(例如图像和其它传感器数据)，其允许服务器端应用程序3908接收特定于靶向身体组织104的数据，将数据与人工智能库8510进行比较，并为身体组织104制定量身定制的光疗治疗。人工智能库8510可以基于填充的数据不断更新和完善，以不断提高服务器端应用程序3908的能力，以提供疾病检测和相应的增加疗效的定制光疗治疗。如本文所使用的，人工智能库8510可以指与先前识别的身体组织的特性相对应的数据(例如图像和/或传感器数据)的集合，包括但不限于存在的病原体、疾病、癌性或癌前病
变、肿瘤或息肉、积液和炎症以及其它组织特性和状况。以这种方式，人工智能库8510可以被服务器端应用程序3908和客户端应用程序3910中的一种或多种用于识别从靶向身体组织104收集的图像和/或传感器数据中的模式，以推断身体组织104的一种或多种特性和/或状况。因此，系统8500可以配置为提供定制的光疗治疗，其可以由光疗装置102施用以响应于推断的状况在身体组织104上诱导任意数量的生物效应。在这一点上，系统8500和服务器3902可以提供一种方法的示例性实施方式，该方法包括访问与身体组织104相关的数据、基于与身体组织104相关的数据生成至少一个参数、以及将参数发送到照明装置(例如光疗装置102)，该照明装置能够基于至少一种参数照射身体组织104以诱导至少一种生物效应。这种方法可以用图85的系统8500提供的示例性实施方式之外的任何系统和/或装置配置来实现。如前，生物效应可以包括以下中的至少一种：灭活无细胞环境中的一种或多种病原体，抑制细胞相关环境中一种或多种病原体的复制，上调局部免疫反应，刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存，从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮，诱导抗炎作用，和它们的任何组合。
[0524]
如前所述，光疗装置102可以包括一个或多个光发射器120和发射器驱动电路110。此外，光疗装置102还可以包括如前的照相机1010和传感器115中的一种或多种，用于捕获身体组织104的图像或其它诊断信息，其可以被中继回服务器3902进行分析。光疗装置102可以进一步包括通信模块8520，其便于与客户端设备3906和客户端应用程序3910的通信。或者，通信模块8520可以配置为直接与网络3904和服务器3902通信，而不需要客户端设备3906。通信模块8520可以通过多种方式提供向客户端设备3906和网络3904中的一种或多种的通信，包括蓝牙、有线和/或无线互联网连接、蜂窝网络、模拟通信(例如光疗装置102的一个或多个预编程按钮)或任何其它形式的模拟或数字通信。
[0525]
光疗装置102可以包括电源8530，其包括任何类型的内部电源和/或到外部电源的连接。例如，电源8530可以体现为提供在光疗装置102内的便携式电源和/或能量存储设备，例如可更换电池和/或可充电电池。对于可充电实施方式，光疗装置102可以包括用于提供与外部电源或另一设备(例如客户端设备3906)的连接的端口(例如通用串行总线端口、电源插头等)，用于充电。在某些实施方式中，端口还可以通过通信模块8520促进数据传输和通信。电源8530可以配置用于直接连接到具有或不具有再充电能力的外部电源，包括到外部电源的有线和/或插头直接构造。如本文所用，外部电源可包括硬接线电连接，例如壁式插头或任何类型的有线或便携式外部能量存储设备。在又进一步的实施方式中，连接到光疗装置102的电源8530的外部电源可以体现在客户端的人为因素电源，其提供响应于人类运动(例如用户的步行和/或咀嚼)的电力。外部电源可以进一步体现为可再生能源，包括太阳能和/或风能，其为电源8530提供电力和/或再充电。在某些应用中，系统8500可包括可由光疗装置102的用户佩戴的太阳能元件或面板，例如太阳能帽、太阳能套筒或任何其它形式的太阳能衣服。
[0526]
如本文所述，光疗装置102可以包括存储器设备8540，其基于从服务器3902接收的数据存储用于发射器驱动电路110的各种驱动算法和/或控制方案。存储器设备8540还可配置为存储在靶向身体组织104处收集的数据和诊断信息，用于与服务器3902通信。如上，存储器设备8540可以包括任何类型或形式的易失性和/或非易失性存储设备或能够存储数据和/或计算机可读指令的任何介质。例如，存储器设备8540可以包括但不限于ram、rom、闪
存、hdd、ssd、光盘驱动器、高速缓存以及它们中的一种或多种的变型或组合，或任何其它合适的存储存储器。
[0527]
虽然发射器驱动电路110、通信模块8520和存储器8540在图85的示意图中被示为单独的块或元件，但发射器驱动电路110、通信模块8520和存储器8540中的每一个还可以表示用于光疗装置102的组合的整体控制电路模块内的元件。
[0528]
如上所述，光疗装置102可以配置为通过任何数量的相机1010和传感器115捕获身体组织104的图像和/或其它诊断信息，以进行分析。捕获的图像可以包括一幅或多幅可见光图像、一幅或多幅红外图像、一幅或多幅紫外图像、测量预定波长范围内的光的一幅或多幅图像、测量两个或更多不同预定波长范围内的光的一幅或多幅图像、反射共振图像、反射波图像和超声图像。传感器115可以包括温度传感器、光传感器、图像传感器、接近传感器、血压或其它压力传感器、化学传感器、生物传感器(例如心率传感器、体温传感器、检测化学或生物种类的存在或浓度或其它状况的传感器)、加速度计、湿度传感器、血氧计例如脉搏血氧计、电流传感器、电压传感器等中的一种或多种。相机1010和传感器115可以根据需要一起工作以执行各种功能，包括识别发射透镜或平面相对于身体组织104的疾病位置的位置，包括但不限于各种组织、悬浮的粘液、硬化的脓袋、器官和骨骼。相机1010还可基于相机像素化测量和全球定位系统(gps)数据等提供身体组织104的精确位置信息。
[0529]
结合或代替可由光疗装置102收集的图像和/或其它诊断信息，系统8500还可配置为接收与光疗装置102分开收集的其它组织诊断8550。其它组织诊断8550可以包括与传感器115和相机1010的任何上述实施方式类似的外部相机和传感器。另外，其它组织诊断8550可以由任何数量的其它医疗设备收集，包括超声、x射线、磁共振成像等。在进一步的实施方式中，其它组织诊断8550可以包括由用户和/或医学专家基于对身体组织104和相应用户施用的身体检查和/或诊断测试提供的信息。
[0530]
从光疗装置102获得的和/或由其它组织诊断8550提供的捕获的图像和/或传感器数据可以通过网络3904中继到客户端设备3906和/或服务器3902中的一种或多种以进行分析。因此，可以将捕获的图像和/或传感器数据与存储在人工智能库8510中的大量已知患病组织的照片和相应的传感器数据进行比较。在这一点上，系统8500可以确定身体组织104的特征，包括但不限于存在的一种或多种病原体的名称和菌株、身体组织104的受影响区域的大小、任何癌性或癌前病变、肿瘤或息肉、积液和炎症。人工智能库8510最初可以填充尽可能多的图像，然后与每个后续的新患者数据一起添加。这为系统8500提供了扩展和发展以改进疾病识别的能力，从而可以将适当和最新的治疗递送到身体组织104。系统8500可以进一步提供包括确定相应的治疗费用以提供实时计费、适当的保险索赔和付款交换的功能。在某些实施方式中，系统8500还可用于监测身体组织104并根据疾病的消退推荐随后的抗炎治疗。
[0531]
以这种方式，服务器3902可以基于由多个光疗装置102跨大量不同身体组织接收的集体信息不断优化患者结果。优化可指最佳可用或持续改善的医疗结果，例如针对可能存在的一种或多种病症的预防、治疗、治愈和后续治疗中的一种或多种。服务器3902可进一步识别可与光疗装置102结合实施的针对身体组织104的其它推荐治疗，例如可施用以进一步改善或优化医疗结果的一种或多种药物。
[0532]
服务器3902提供的治疗算法可以包括用于光疗装置102的任何数量的可变属性，
例如可以由光发射器120提供给身体组织104的一个或多个峰值波长、辐射通量、辐照度、曝光时间和相应剂量。如前，可以在任何时间范围内进行治疗，包括例如每次治疗或剂量的光疗装置102的总操作时间为0.05至360秒的范围。剂量可以由一系列能源或相同能源的替代物(例如光的不同峰值波长)提供，其可以根据任何前述实施方式以单一或多重方式部署。如本文，可以提供具有适当安全性、功效和每次治疗时间的治疗和/或剂量，以实现对抗一种或多种靶向病原体、疾病或其它病况的最佳可能结果。
[0533]
在某些实施方式中，一个或多个光发射器120可以提供来自可见光源的可变属性，如led、oled、白炽光源、荧光光源、液晶显示器、激光器、卤素源、卤钨源、钠蒸汽源、气体激光源、微波光子、生物源如甲藻、以及从阳光中利用的光(包括过滤和未过滤的阳光)中的一种或多种。在某些实施方式中，一个或多个光发射器120可以包括除了可见光之外的光源，包括但不限于紫外(uv)光源、快速闪光的uv-c光或来自任何合适的uv光源的其px快速uv发射，以及红外(ir)来源。尽管已经在各种光源的背景下提供了先前描述的实施方式，但是本公开的原理也适用于一种或多种其它类型的定向能量源。如本文所用，定向能量源可以包括任何前述的各种光源，和/或能够提供可被引导至身体组织104的热、ir加热、电阻加热、无线电波、微波、声波、超声波、电磁干扰和电磁辐射中的一种或多种的能量源。在某些实施方式中，服务器3902提供的可变属性可以包括用于将上面列出的任何定向能量源施用到身体组织104的协议。例如，光疗装置102可以包括光源和能够向身体组织104提供超出可见光和uv光的定向能量的另一个定向能量源。在其它实施方式中，能够提供超出可见光和uv光的定向能量的其它定向能量源可以与光疗装置102分开提供，同时仍以与针对光疗装置102描述的方式相似的方式与服务器3902通信。可变属性还可以包括光学器件、定位器、光源定位器和光导定位器的一个或多个组合的标识，这些器件可以由光疗装置102附接或以其它方式使用以将识别剂量的光递送到不同类型的身体组织104，如上呼吸道、耳道、鼻腔、口腔、口咽区域、喉咙、喉、咽、口咽、气管、食道等的一种或多种组织，以刺激粘膜上皮细胞。在进一步的实施方式中，身体组织104还可以包括肺和内皮组织中的一种或多种的组织。在又进一步实施方式中，身体组织104还可以包括与呼吸系统疾病相关的任何从属区域，包括处理粘液的胃肠组织。
[0534]
根据进一步实施方式，系统8500的上述元件和功能中的任何一个都可以提供自动化程度较低的配置。例如，系统8500的更简化版本可以包括其中用户可以点击菜单或简单地按下光疗装置102和/或客户端设备3906上的预配置按钮以选择特定治疗程序的配置。在另一个例子中，用户可以通过光疗装置102和/或客户端设备3906上的一个或多个步骤进行，以通过光疗装置102或通过现成的测试套件或其它办公室程序提供图像或其它诊断信息。在某些实施方式中，客户端设备3906和光疗装置102中的一种或多种还可以包括本地人工智能库，从而可以提供治疗算法而不必与外部服务器3902通信。在此类实施方式中，本地人工智能库可以根据例程间隔与服务器3902的人工智能库8510周期性地同步。
[0535]
在某些应用中，如本文所公开的光疗装置可以根据各种尺寸的各种形状因子提供，包括但不限于较大的医疗办公设备、手持和/或便携式设备、以及可以单独使用或作为至少图39和85中系统的一部分使用的可穿戴设备。用于此类用途的示例性光疗装置先前已至少在图14-21e和图43-54e中进行了描述和说明。如本文所公开的示例性光疗装置还可以包括任何数量的小型化形状因子，它们可以单独使用或作为先前描述的图39和85的系统的
一部分使用。在这一点上，图86a-89d示出了进一步小型化的光疗装置的各种示例。
[0536]
图86a是光疗装置8600的透视图，其包括用于在操作期间定位在用户口腔内的吹嘴的形状因子。光疗装置8600可以包括壳体8602，其包括外部8604和内部8606，两者都限定了根据用户牙齿的形状弯曲的形状。可以在壳体8602内提供电器模块8608。电器模块8608可包括如前的光发射器、传感器、相机、发射器驱动电路、电源、通信模块和存储器中的一种或多种。在某些实施方式中，提供壳体8602以在定位在用户嘴内时完全包封电器模块8608。
[0537]
如图所示，壳体8602可以进一步包括一个或多个光学端口8610，其配置为将来自电器模块8608的光发射器的光传递到靶向组织，如叠加箭头所示。此外，光学端口8610还可配置为捕获图像和/或接收来自电器模块8608中存在的任何相机和/或传感器的其它传感器信息。光学端口8610可以体现为壳体8602的连续部分，其可以包括用于促进光通过的不同形状和/或材料。例如，光学端口8610和壳体8602可以包括连续模制的硅树脂，其中光学端口8610的形状限定透镜。在某些实施方式中，光学端口8610包括具有不同光学特性的材料的壳体8602的部分。例如，光学端口8610可以包括配置为对由光疗装置8600提供的光的波长光学透射和/或透光的材料，而壳体8602的其实部分可以包括对由光疗装置8600提供的光的波长更不透光、更吸光或遮光的添加剂或涂层。在又进一步实施方式中，光学端口8610可以包括与壳体8602压配合或以其它方式附接的不连续元件。取决于应用，光学端口8610可布置在沿壳体8602在多个内部8606和外部8604中的一种或多种的多个位置，用于提供光发射和/或接收图像或传感器数据。在某些实施方式中，沿壳体8602的内部8606定位的光学端口8610可以被布置为靶向口腔后部处或附近的靶组织，包括喉咙、咽和口咽，以靶向上呼吸道病况。如图所示，其中内部8606和外部8604终止的壳体8602的末端部分8615还可以包括一个或多个光学端口8610，用于靶向口腔后部或附近的组织，包括喉咙、咽部和口咽。
[0538]
当光疗装置8600插入口腔时，壳体8602的外部8604配置为沿着用户牙齿的远离舌头的外周长定位，并且壳体8602的内部8606配置为沿着面向舌头的用户牙齿的内周边定位。在外部8604和内部8606之间连续的壳体8602的较窄部分形成壳体8602的上表面8612和下表面8614。上表面8612配置为接收用户的上排牙齿，而下表面8614配置为接收用户的下排牙齿，从而形成事实上的护齿器，具有用于光疗装置8600定位的偏移量。在某些实施方式中，壳体8602可以包括一个或多个标准尺寸，或者壳体8602可以根据特定用户的嘴巴和牙齿的扫描或压印进行成型。壳体8602可以包括任何数量的材料，包括但不限于硅树脂和各种塑料材料。
[0539]
图86b是图86a的光疗装置8600的俯视图。如图所示，光疗装置8600可以包括电器端口8616，其电连接到电器模块8608。电器端口8616可以配置为当电源结合在电器模块8608中时为光疗装置8600充电或从外部电源为光疗装置8600供电。在某些实施方式中，电器端口8616可以配置为访问或更新存储在电器模块8608的存储器内的数据。在又进一步实施方式中，电器端口8616可以配置为促进与图39和85中描述的任何系统级层次结构之间的通信，例如客户端设备3906、网络3904和服务器3902的一个或多个组合。电器端口8616可以体现为usb端口、usb-c端口或用于电源和/或通信连接的任何其它类型的端口。在某些实施方式中，总线8618可以将电器端口8616与电器模块8608电连接。如前，电器模块8608可被进一步配置为与图39和85中描述的任何系统级层次结构进行无线通信，例如客户端设备
3906、网络3904和服务器3902的一个或多个组合。
[0540]
图86c是图86a的光疗装置8600的壳体8602的末端部分8615之一的端视图。如图所示，连接在内部8606和外部8604之间的壳体8602的上表面8612和下表面8614形成厚度t。厚度t为用户的上下牙齿提供了放置间隙或护齿器。此外，厚度t可以为口腔处或附近的靶组织提供适当的开口。在某些实施方式中，根据用户的嘴和靶向组织的大小，厚度t可以设置在1mm至50mm或更大的范围内。在进一步的实施方式中，厚度t可以设置在1mm至25mm的范围内、或在1mm to 15mm的范围内、或在5mm to 25mm的范围内、或在5mm至15mm的范围内。
[0541]
图87a-87d是表示图86a的子模块8608和光学端口8610的不同构造的各种横截面，用于向靶组织提供发射和/或从靶组织捕获图像和其它传感器数据。图87a是可以在图86a的光疗装置8600的全部或一部分中实施的装置部分8700的横截面。如图所示，壳体8602配置为围绕或以其它方式封装电器模块8608的部分。电器模块8608可包括一个或多个与光学端口8610配准的光发射器120。以这种方式，来自如图87a中的虚线箭头所表示的光发射器120的光可以穿过光学端口8610并朝向靶组织。在图87a中，每个光学端口8610的外表面8610’都设有一个平面，该平面可以与壳体8602的其它部分共面。如前，光学端口8610可以体现为与壳体8602连续且整体形成的材料或体现为附接到壳体8602的单独形成的材料。图87b是可以在图86a的光疗装置8600的全部或一部分中实施的替代装置部分8710的横截面。如图所示，一个或多个光学端口8610的外表面8610’可以设置有相对于一个或多个光发射器120向外弯曲的形状，例如形成透镜的部分圆顶或凸弯月面，用于塑造比如图87a所示平面表面更宽的发射角的光。图87c是可以在图86a的光疗装置8600的全部或一部分中实施的另一替代装置部分8720的横截面。如图所示，一个或多个光学端口8610的外表面8610’可以设置有相对于一个或多个光发射器120向内弯曲的形状，例如形成透镜的反向部分圆顶或凹弯月面，用于塑造具有比如图87a所示平面表面更窄的发射角的光。图87d是可以在图86a的光疗装置8600的全部或一部分中实施的又一替代装置部分8730的横截面。除了一个或多个光发射器120之外，电器模块8608可以进一步包括一个或多个相机和/或传感器(在图87d中统标为8732)，它们与一个或多个光学端口8610配准，用于从靶组织接收图像和其它传感器数据。在某些实施方式中，图87a-87d中所示的任何构造都可以在图86a的光疗装置8600中的一个中相互组合提供。替代地，取决于实施方式，图86a的光疗装置8600可以根据图87a-87d中所示的构造中的一种布置。
[0542]
图88a是类似于图86a的光疗装置8600的光疗装置8800的透视图，其用于将电器模块8810附接到壳体8602而不是并入壳体8602内的布置。图88b是图88a的光疗装置8800的俯视图。如图所示，电器模块8810可以连接到电器端口8616。在这一点上，当如前将光疗装置8800的壳体8602定位在用户嘴内时，则电器模块8810可位于用户嘴外。在某些实施方式中，一个或多个光发射器可以设置在电器模块8810中，例如在发射器板8820上。因此，在操作期间，一个或多个光发射器可以定位在用户的嘴外。在某些实施方式中，这可以为光发射器在运行期间产生的热量提供更多的冷却。如图88所示，电器模块8810可以包括一种或多种形状8810’，如翅片等，其提供增加的表面积以在运行期间改进光疗装置8800的热管理。光疗装置8800可以进一步包括设置在壳体8602内的光导8830以将来自电器壳体8810的光连接到光学端口8610。以这种方式，光导8830可以将来自电器模块8810的一个或多个光发射器的光传播通过壳体8602到光学端口8610。在某些实施方式中，光导8830可以包括直接连接
到电器端口8616的部分8830’。
[0543]
图89a-89d是表示图88a的光导8830和光学端口8610的不同构造的各种横截面，其用于向靶组织提供发射和/或从靶组织捕获图像和其它传感器数据。图89a是可以在图88a的光疗装置8800的全部或一部分中实施的装置部分8900的横截面。如图所示，壳体8602配置为围绕或以其它方式封装光导8830的部分，并且在光导8830内传播的光可以配置为在朝向靶向组织的方向上通过虚线箭头表示的光学端口8610逸出。图89b是可以在图88a的光疗装置8800的全部或一部分中实施的替代装置部分8910的横截面。如图所示，一个或多个光学端口8610的外表面8610’可以设置有相对于光导8830向外弯曲的形状，例如形成透镜的部分圆顶或凸弯月面，用于塑造具有比如图89a所示平面表面更宽的发射角的光。图89c是可以在图88a的光疗装置8800的全部或一部分中实施的另一个替代装置部分8920的横截面。如图所示，一个或多个光学端口8610的外表面8610’可以设置有相对于光导8830向内弯曲的形状，例如形成透镜的反向部分圆顶或凹弯月面，用于塑造具有比如图88a所示平面表面更窄的发射角的光。图88d是可以在图88a的光疗装置8800的全部或一部分中实施的又一替代装置部分8830的横截面。如图所示，一个或多个相机和/或传感器(在图88d中统标为8732)可以与一个或多个光学端口8610配准，用于接收来自靶向组织的图像和其它传感器数据。在某些实施方式中，一个或多个相机和/或传感器8732可能能够通过电连接8940以有线方式与图88a的电器模块8810通信，电连接8940设置在壳体8602和光导8830中的一种或多种内。在某些实施方式中，图89a-89d中所示的任何构造都可以在图88a的光疗装置8800的一个中彼此组合地提供。替代地，图88a的光疗装置8800可以取决于实施方式根据图89a-89d中所示的构造中的一种来布置。
[0544]
除了上述照明装置外，本公开的原理可适用于其它装置，以及包括这些装置的套件，用于治疗、预防或减少口腔和/或耳道(即嘴、鼻子和耳朵)以及咽喉、喉、咽、口咽、气管和食道中或附近存在的微生物的生物活性。
[0545]
还公开了用于治疗或预防口腔、鼻腔和/或耳朵(耳道)以及咽喉、喉、咽、口咽和食道中存在的微生物感染的相应方法。如果微生物是在从口腔(包括鼻腔)和/或耳道行进到肺部时会导致呼吸道感染的微生物，则装置和套件可用于预防此类呼吸道感染。
[0546]
方法涉及施用一种或多种波长的光，所述光被选择用于a)治疗实际微生物，b)降低炎症和/或c)改善脉管系统/血流。可以使用波长组合，例如，其可以通过一种机制或两种或多种不同机制抑制微生物病原体，或提供抗微生物和抗炎作用的组合。抗炎作用对于治疗或预防鼻塞和降低口腔及其他部位中抗炎细胞因子的产生特别有用。
[0547]
公开了在给定持续时间内的阈值时间的可见光特定波长的光的辐照度(mw/cm2)，以产生有效于灭活病毒或治疗病毒感染同时保持上皮组织活力的的治疗剂量(j/cm2)。这些治疗可以针对被治疗的特定组织以及介质中的各种流体(例如血液、痰液、唾液、宫颈液和粘液)进行定制。治疗感染的总剂量(j/cm2)可以以治疗感染同时最大限度地减少对特定组织的损害的单个剂量分多次施用，每次施用数秒或数分钟，并且在数天或数周内多次施用。
[0548]
参考以下定义将更好地理解本发明。如本文所用，口腔包括牙龈和牙齿后面的口部分，其上方为硬腭和软腭，下方为舌头和将其与下颌骨内部连接的粘膜。如本文所用，鼻腔是高等脊椎动物颅底和口腔顶部之间的拱形腔室，从外鼻孔延伸到咽部，被骨头或软骨
包围并且通常被鼻中隔不完全地分成两半，其壁内衬有富含静脉丛的粘膜且下部有纤毛，形成呼吸道的开始，加热和过滤吸入的空气，并在上嗅觉部分被修饰为感觉上皮。如本文所用，耳道是连接耳廓或耳朵的肉质外部可见部分与鼓膜或耳膜的管。
[0549]
虽然本文的方法和装置被描述为将光施用至口腔，但在某些实施方式中，也旨在将光施用至喉咙、食道、喉、咽、口咽和/或气管。口腔如图55所示。如图所示，口咽位于喉咙的中部，并且可包括软腭的一部分和连接到口腔的部分。口咽可能是最初感染病原体(包括细菌、病毒和真菌)的位置。特别是，口咽可能是在暴露后和感染后几天内冠状病毒(包括sars-cov-2病毒)定位的位置。在这一点上，包括上述照明装置的本公开的各个方面可以配置为将治疗光剂量提供至口咽，以便灭活口嗯和周围组织处无细胞环境中的冠状病毒，和/或抑制口咽和周围组织处细胞相关环境中冠状病毒的复制。关于所有微生物，本公开的原理可以应用于灭活无细胞环境中的微生物、抑制细胞相关环境中微生物的复制、上调局部免疫反应、刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮的内源性储存、从一氧化氮的内源性储存中释放一氧化氮和诱导抗炎作用。
[0550]
在某些实施方式中，光的波长可以激活先天和/或适应性免疫反应的免疫细胞，包括巨噬细胞。
[0551]
如上所述，no是哺乳动物组织中针对入侵病原体的先天免疫反应的自然组成部分并且在上皮组织中由诱导型一氧化氮合酶(inos)以高摩尔浓度生产。活性氧和/或生物活性no可能引发参与免疫信号传导的转录因子的激活，这可能导致先天和炎症免疫反应分子的转录激活，这些分子可干扰入侵病原体例如sars-cov-2的复制。如前，光疗剂量的光可以刺激细胞产生一氧化氮并诱导各种生物效应，包括炎症免疫反应分子的表达。
[0552]
炎症免疫反应分子可包括各种细胞因子，它们在激活对各种感染、疾病和/或入侵病原体的炎症反应中起重要作用。示例性促炎细胞因子可以包括各种白细胞介素家族，例如白细胞介素1α(il-1α)分子、白细胞介素1β(il-1β)分子和白细胞介素6(il-6)分子。虽然先天性炎症免疫反应对于抵御入侵病原体和对抗相应的疾病和/或感染很重要，但免疫反应有时会引发细胞因子的过度活化，这可能被称为细胞因子释放综合征和/或细胞因子风暴。例如，covid-19患者的负面结果可能与细胞因子风暴引起的严重肺炎、急性呼吸窘迫和/或多器官衰竭有关。covid-19患者中il-6水平升高与细胞因子风暴有关，因此il-6被认为是预测严重结果的相关标志物。在这一点上，正在评估包括抑制il-6活性的治疗性治疗，以提供减少细胞因子风暴发生的治疗方案。根据本公开的方面，为哺乳动物组织提供光的光源和方法包括诱导一种或多种生物效应，例如上调某些炎症免疫反应分子以增强局部免疫反应，同时下调可能导致负面患者结果的其它炎症免疫反应分子。在特定实例中，生物效应可包括上调il-1α和/或il-1β分子中的一种或多种并同时下调il-6分子。
[0553]
图90a-90h是各种图表，示出了在用各种波长和剂量的光照射的air-100组织中il-1α、il-1β、il-6、乳酸脱氢酶b(ldh-b)和半胱天冬酶-3分子的诱导表达。在air-100组织上进行的多次实验中，选定的波长包括385nm、425nm和625nm，并且选定的剂量包括15j/cm2、30j/cm2、60j/cm2和120j/cm2的单剂量，如图90a-90h所示。照射后，在照蛝后的不同时间，使用基于荧光的检测系统在根尖组织表面量化各种分子的浓度，以皮克/毫升(pg/ml)为单位。值得注意的是，这些实验中的每一个都是在来自单个供体的air-100组织上收集的，并且由于供体之间的环境和/或遗传差异，不同的供体可能会表现出不同的反应。然而，
单一组织结果在上调il-1α和/或il-1β分子中一种或多种同时下调il-6分子的组织反应中表现出统计学上的显著差异，并且在其它供体中可以预期会出现类似的趋势。
[0554]
图90a是图表9000，示出了与未辐照的对照组织样品相比，air-100组织中il-1α响应于385nm、425nm和625nm波长的光的诱导表达。图90b是图表9010，示出了与对照组织样本相比，仅来自图90a的385nm波长光的诱导的il-1α表达。图90c是图表9020，示出了与对照组织样品相比，仅来自图90a的425nm波长光的诱导的il-1α表达。图90d是图表9030，示出了与对照组织样本相比，仅来自图90a的625nm波长光的诱导的il-1α表达。如图90a-90d所示，425nm光显示在24小时的光照后时间在不同剂量下的il-1α浓度增加，385nm光显示在30j/cm2下显示il-1α浓度增加，并且625nm光似乎对il-1α浓度没有影响。在这一点上，具有较短峰值波长的某些剂量的光可能有益地提供增加的il-1α表达。特别地，可以施用使用较短可见峰值波长(如425nm，或在410nm至440nm的范围内、或在415nm至435nm范围内)的光治疗协议，以安全地增加il-1α浓度，同时减少与低于可见光谱的较短峰值波长相关的细胞毒性问题。在某些实施方式中，用于安全地增加il-1α浓度并降低细胞毒性的本公开的原理可包括使用在385nm至450nm范围内峰值波长的光治疗协议，其中根据使用的特定峰值波长施用不同剂量。例如，与峰值波长为425nm或450nm的光相比，峰值波长接近385nm的光可以以较小的相对剂量施用。
[0555]
图90e是图表9040，示出了与未照射的对照组织样品相比，air-100组织中il-1β响应于385nm、425nm和625nm波长光的诱导表达。如图所示，425nm光显示il-1β浓度增加，而385nm和625nm光似乎没有影响。在这一点上，可以施用使用较短可见峰值波长(如425nm、或在410nm至440nm的范围内、或在415nm至435nm的范围内)的光治疗协议，以安全地增加il-1α(例如图90c)和il-1β浓度。如上，用于安全地增加il-1α和il-1β浓度并降低细胞毒性的本公开的原理可包括使用峰值波长在385nm至450nm范围内的光治疗协议，其中基于所使用的特定峰值波长施用不同的剂量。
[0556]
图90f是图表9050，示出了与未辐照的对照组织样品相比，air-100组织中il-6响应于385nm、425nm和625nm波长光的诱导表达。值得注意的是，与对照组织和用其它波长光照射的组织相比，用425nm光照射的组织在照射后的所有时间段内都表现出较低浓度的il-6。例如，在照射后3小时，用425nm光照射的组织显示il-6浓度低于500pg/ml，而所有其它样品(包括对照)测量的il-6浓度接近或高于1000pg/ml。在照射后24小时，用425nm和385nm照射的组织中的il-6浓度继续降低，而对照和625nm样品开始增加。在这一点上，可以施用使用较短可见峰值波长(如425nm、或在410nm至440nm的范围内、或在415nm至435nm的范围内、或在385nm至450nm的范围内)的光治疗协议，以安全地增加il-1α(例如图90c)和il-1β(例如图90e)浓度，同时还降低可能与患者负面结果发生率增加相关的浓度il-6。
[0557]
图90g是图表9060，示出了与未照射的对照组织样品相比，air-100组织中ldh-b蛋白响应于385nm和425nm波长光的诱导表达。已知ldh-b在细胞代谢过程中介导丙酮酸和乳酸的产生。细胞外ldh-b也可作为细胞应激的指标，并且细胞内ldh-b可作为细胞凋亡的抑制因子。如图90g所示，用30j/cm2剂量的425nm光照射的组织在8小时时表现出与对照组织相似的ldh-b浓度，而同等剂量的385nm光和更高剂量的425nm光表现出更高的ldh-b浓度。在光照后24小时，升高的ldh-b浓度对于所有光波长都显得稳定。以这种方式，结果表明较高剂量的425nm光和所选剂量的385nm光可导致更高的ldh-b表达，这可能表明更高的细胞
的构造，靶向组织处(例如口咽9110)的辐照度可以少于70mw/cm2或小于60mw/cm2，这取决于用户口腔的尺寸和深度。在某些实施方式中，光导4332的形状和尺寸、多个光发射器120之间的相对间距、和/或透镜4324的形状可以配置为向靶组织提供具有改进光束均匀性的光。例如，可以定义光9120的30mm直径中心光束，其中为靶组织提供最高强度的光9120。在直径为30mm的中心光束内，可由公式(最大辐照度-最小辐照度)/平均辐照度定义光束均匀度指数。在某些实施方式中，光导4332的构造和/或光发射器120的间距可提供小于0.5、或小于0.4、或在0.15至0.35范围内、或在0.2至0.3范围内的光束均匀度指数。在某些实施方式中，各种构造中相邻的光发射器120之间的间距可以小于2mm、或在0.5mm至1.5mm范围嵴、或不超过1mm。在某些实施方式中，光导4332可以布置成为圆形，其横截面内径在20mm至30mm范围内，并且从照明装置102的头部开始测量的光导4332的长度可以在与内径相似和/或重叠的范围提供。压舌器4900的长度可以在35mm到55mm的范围内，或者在40mm到50mm的范围内。可以选择上述尺寸以定位照明装置102，以便基于95％的普通用户群的解剖结构对口咽和周围组织进行安全和可重复的照射。所公开的原理可以放大到其它尺寸(更小和更大)以适应其它尺寸的用户。
[0564]
结合吹嘴4334和压舌器4900，光导4332可以布置在口腔内可重复地靶向解剖特征，例如图91示例中的口咽9110。在某些实施方式中，光导4332的至少80％、或至少90％、或至少95％可以配置为插入用户口腔内。光导4332/或压舌器900可以包括适用于哺乳动物身体组织和/或腔上和/或内的任何数量的医疗级器械材料。在某些实施方式中，光导4332和/或压舌器4900可以包括可机加工或模制的聚苯砜热塑性塑料。如前，光导4332、压舌器4900和吹嘴4334的任一个可以使用间从照明装置102拆卸，以使清洁和/或将不同构造和/或尺寸的一个或多个光导、压舌器和具有不同形状的吹嘴附接至照明装置102。对于i期和i/ii期临床试验，照明装置102可以配置为在从用户门牙至口咽9110后壁测量的83mm距离处，以47-57mw/cm2的辐照度向组织提供峰值波长在415nm至435nm范围内的光。83mm距离代表70mm到96mm范围的中点，该范围可能包括95％的用户群体。光的uva含量小于2％，且uvb/uvc含量检测不到。每次治疗的相应剂量设定为16j/cm2+/-3j/cm2。
[0565]
图92描绘了表格9200，其总结了一项首次人体i期研究，以评估使用如图91所示照明装置102进行光治疗的急性安全性和耐受性(例如局部反应原性)。对于i期研究，在连续14天的评估期间，25名18至45岁的健康志愿者接受了9.2j/cm2的能量密度，剂量方案为每次3分钟，每天两次，每次间隔至少4小时。通过受试者填写的每日日记卡收集数据，在基线、第7天和第14天以及中间非临床访问日积极评估安全性和耐受性。在筛选和第14天进行了全面的代谢检测以及带有分类、尿液分析和妊娠试验的全血细胞计数。在所有门诊就诊时都进行了高铁血红蛋白水平的评估。受试者在照射后在诊所内观察至少60分钟。检查照明部位，进行使用后反应原性评估，并记录任何治疗紧急不良事件(teae)和/或严重不良事件(sae)。在第7和14天检测口咽和周围组织。总计，受试者接受了128j/cm2的每周剂量。在研究期间，未观察到sae，未观察到基于实验室结果的teae，并且未观察到高铁血红蛋白显着高于基线水平。本研究征求的反应原性和teae包括照明部位疼痛、红斑、水肿/硬结、头痛、吞咽困难、恶心、发烧和寒战。
[0566]
如表9200所示，14名研究受试者报告了总共35个teae。在报告的35个teae中，29个被归类为轻度或1级，6个被归类为中度或2级，没有报告严重或3级teae。此外，没有任何
teae需要医疗干预或改变研究受试者参与试验的情况，并且没有研究受试者因teae退出试验。所有teae的持续时间都很短，通常在同一天或24小时内消退。由于研究受试者在连续14天内大约每十二小时使用一次照明装置102，在研究过程中，照明装置102的使用和所有teae存在持续的时间关联。根据定义，所有局部部位反应均归因于照明装置102；所有都是短暂的，没有证据表明随重复、累积剂量的增加频率。在确定装置归因时考虑了基于人群的头痛流行病学数据。大约40％的普通成年人每周都会出现头痛。鉴于该研究报告的头痛频率低于基于人群的流行病学研究报告的频率，因此无法确定其与照明装置102的关系。总之，图92中总结的i期试验表明，照明装置102可以安全使用，如在家庭环境中所预期的那样。
[0567]
图93a-93g描绘了总结了i/ii期试验的数据，用以评估使用如图91所示照明装置102进行的光治疗对于门诊covid-19的sars-cov-2感染者的安全性和有效性。在给药方案或队列中提供光照治疗，以评估与假手术对照组相比，每个剂量组症状消退的时间和sars-cov-2病毒载量的相应降低。假装置被设计为在外观和用户体验上与图91的照明装置102(本文称为活性装置)相同，但发射具有更长峰值波长和更低能量密度《1j/cm2的蓝光，其先前已被测试对sars-cov-2无效。较长波长的物理特性允许假装置发出的光在外观上与活性装置(例如照明装置102)发出的光相似，以保持研究的双盲性质。经fda批准的sars-cov-2抗原测试诊断出感染sars-cov-2的个体，在症状发作后不到3天出现症状，将其招募并随机分到队列中的两个治疗臂中。在第一臂中，受感染的个体接受了由活性装置施用的128j/cm2总剂量(例如活性剂量)，而在第二臂中，受感染的个体接受了假剂量。接受活性剂量的个体与接受假剂量的个体的比率约为2:1。活性剂量涉及5分钟/治疗，每次治疗提供16j/cm2，每天两次，持续四天。选择地点来招募目标人群，这些人群反映了具有简单的轻度至中度covid-19的潜在高危人群。完成后进行有计划的非盲中期分析，并由根据smc章程运作的安全监督委员会(smc)审查安全性数据。
[0568]
该项研究的纳入标准包括年龄在18至65岁之间的男性或未怀孕的女性受试者，在使用fda授权的sars-cov-2抗原测试检测到的筛查访视时或过去24小时内，通过鼻拭子检测出sars-cov-2抗原呈阳性，并且在不超过过去3天内出现covid-19的体征和症状(由cdc定义)。入选标准要求受试者具有以下任一情况：a)在筛选时发烧至少100
°
f，或至少有两种中度或重度症状(咳嗽、喉咙痛、鼻塞、头痛、寒战/出汗、肌肉或关节疼痛、疲劳和恶心)。受试者还必须同意按照协议收集鼻咽拭子、口咽拭子、口腔唾液样本和静脉血样本。排除标准包括bmi≥36或covid-19体征和症状表明急性呼吸窘迫或即将发生严重医疗后果的受试者。出现以下与covid-19相关的任何更严重的下呼吸道、心脏或神经系统体征的潜在研究受试者将被转诊立即就医，并且不符合研究条件：发烧》104
°
f，咳痰，罗音和/或干音，定义为呼吸频率≥30/分钟的呼吸困难或呼吸窘迫，心率≥125/分钟，在海平面的室内空气中spo2≤93％或pao2/fio2《300，胸部持续疼痛或压力，以及意识模糊。此外，排除在筛查时在过去30天内报告有全身抗病毒治疗史或者乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体或hiv-1抗体最近(过去6个月内)检测结果呈阳性的受试者。在研究访问第1、2、3、5和8天评估安全性和耐受性(例如局部反应原性)。在筛查和第8天或提前终止诊所访问(可能在计划外)时进行代谢、肝脏和肾脏安全实验室评估以及尿液分析。通过分析在研究第1、3、5和8天或提前终止时收集的生物样本(例如唾液和口咽拭子)，对通过定量病毒载量测量的治疗反应进
行评估。此外，还指示受试者每天两次填写一份记录其自我评估的covid-19体征和症状的日记卡。八种症状(咳嗽、喉咙痛、鼻塞、头痛、发冷/出汗、肌肉或关节疼痛、疲劳和恶心)中的每一种都按照从无(0)到严重(3)的4点量表进行评分。31名志愿者参加了队列研究，并且20名志愿者接受了活性剂量，11名志愿者接受了假剂量。图93a是表格9300，示出了i/ii期临床试验的研究人群的人口统计数据以及基线时的平均sars-cov-2病毒载量和covid-19严重性评分。
[0569]
利用各种功效评估来探索活性治疗对covid-19体征和症状的临床减少以及log
10 sars-cov-2病毒载量的相应减少的影响。评估了症状消退终点以及covid-19严重性评分相对于基线的变化。covid-19严重性评分定义为所有个体症状严重性评分的总和除以评估的症状总数(8)。病毒学功效评估包括从第1天到第8天通过rt-qpcr测量唾液病毒载量相对于基线的时间加权平均变化、每次访问时通过rt-qpcr检测唾液中的几何平均病毒载量、和每次访问时通过rt-qpcr检测展示病毒载量减少≥95％的受试者的比例。还进行了通过口咽拭子量化病毒载量的探索性功效终点，和滴定喉咙培养物检测活复制能力病毒。实施了复杂的生物样本采样计划，并且通过单独的唾液和口咽拭子采集技术，以评估上呼吸道中多个位置的病毒载量的时间变化。在筛查时收集鼻咽拭子，通过快速抗原检测验证sars-cov-2。测试呈阳性并符合i/e标准的受试者在第1、3、5和8天提供了唾液样本以通过rt-qpcr检测功效，并且相应的口咽拭子以通过tcid
50
和rt-qpcr进行探索性终点评估。唾液收集技术在评估口腔中sars-cov-2病毒载量方面的最新进展提供了一种非侵入性方法来评估活性装置的功效。唾液是使用dna genotek的omnigene口用采集装置(ome-505)采集的，该装置最近获得了fda的eua地位。sars-cov-2rna是从唾液中制备的，并在clia认证的实验室中使用符合cdc指南的经过验证的协议通过rt-qpcr进行分析。使用cdc定义的n1和n2引物/探针组执行实时rt-qpcr，以靶向sars-cov-2核衣壳基因。为确保从每位患者成功收集/纯化生物材料，包括一组cdc定义的用于检测rnase p的引物/探针作为内部对照。报告为拷贝/ml的sars-cov-2数据是基于使用从美国典型培养物保藏中心(atcc)获得的合成rna在rt-qpcr期间生成的标准曲线确定的。31名受试者中有28名的基线sars-cov-2病毒载量范围为102至108mrna拷贝/ml，随机化后通过唾液rt-qpcr确认阳性。
[0570]
图93b是图表9310，示出了i/ii期临床试验期间唾液中的sars-cov-2病毒载量。结果涉及sars-cov-2n1拷贝/ml的rt-qpcr分析，所有受试者均为平均值+/-sem。从第1天的基线访问收集结果，并在第3、5和8天再次收集结果。如图所示，在第1天的基线访问和第8天之间，从接受来自活性装置的活性剂量的个体的唾液中sars-cov-2病毒载量平均减少了约99.9％。根据算术平均值的比较，假治疗的受试者与基线相比几乎没有变化。
[0571]
图93c是图表9320，示出了所有具有正基线值的受试者的log
10
sars-cov-2病毒载量相对于基线的平均变化。活性剂量治疗组从基线到第8天的平均变化为-3.29，而假治疗组为-1.81，delta(δ)为-1.48log
10
病毒载量。为了确认有利的分离主要不是由病毒载量较低的受试者驱动的，仅对在基线时≥105的受试者的病毒载量平均变化进行了评估，并证明在接受活性剂量治疗的受试者中观察到的减少实际上更高，与该人群中的假治疗受试者相比，分离增加(δ为-3.1)。预先指定的主要疗效终点定义为从基线到第8天，通过rt-qpcr检测的log
10-转化病毒载量的时间加权平均(twa)变化，其中twa是使用梯形规则得出的，并且使用协方差分析(ancova)模型将来自活性装置的每个活性剂量与假的进行比较，其中以
log
10
量表上的基本病毒载量作为协变量且治疗组作为自变量。活性治疗臂和假治疗臂之间的最小二乘均值差显示了-0.48的有利治疗益处(p＝0.294)。通过tcid
50
测定评估活具有复制能力的sars-cov-2的探索性终点显示了少量阳性样品，其仅存在于来自唾液与口咽拭子集合(例如七个活性和三个假)的组合中具有高ct值(《25)的样本中。考虑到这两种采样技术，接受活性治疗的受试者有一个可观察到的趋势，其表现出在感染后第3天和第5天的平均tcid
50
/ml值下降，与之相比，在相似时间点接受假装置的受试者几乎没有下降或没有下降。
[0572]
还通过rt-qpcr评估了口咽样本以测量sars-cov-2rna。图93d是表格9330，汇总了i/ii期临床试验按天计算的log
10 sars-cov-2病毒载量功效数据(平均值+/-se)。使用n2引物-探针组获得的数据与n1唾液数据密切相关(皮尔逊r为0.992)。接受活性剂量的受试者到第8天与基线的平均变化表现出约3log的降低，与接受假剂量的受试者相比，改善了1log。
[0573]
总体而言，通过不同的采样技术和不同的技术测定评估病毒载量显示了一种功效趋势，与使用假装置的受试者相比，使用活性装置的受试者的病毒载量持续下降。为了准确评估活性装置的临床益处，试验进入标准包括covid-19相关症状的最低基线严重程度评分，其中至少有两种症状评分为中度(2)或更高。在为期一周的研究期间，受试者每天两次在日记卡中记录他们的症状。
[0574]
为了评估清除或几乎清除的时间，将评估缓解患者报告症状所需的中位时间的次要功效终点定义为在受试者将所有八种症状(咳嗽、喉咙痛、鼻塞、头痛、发冷/出汗、肌肉或关节疼痛、疲劳和恶心)评估为无(0)或轻度(1)的时间。研究结束时，活性治疗组中85.0％的患者获得清除或几乎清除的反应，相比之下，假治疗组为81.8％的患者。从kaplan-meier分析来看，活性治疗组展现出清除或几乎清除所需时间的中位值为76.0小时(95％置信区间[49.5，117.7])，相比之下，假治疗组为95.5小时(95％置信区间[38.7，167.3])。这对应于与假治疗受试者相比，在清除或几乎清除所需中位时间上，活性治疗减少了19.5小时。对数秩检验显示治疗组之间在该终点上的差异不显著。
[0575]
另一个分析指标是持续临床恢复所需的时间，其中持续恢复可定义为在有临床意义的时间段内没有任何与covid-19相关的关键症状得分高于预先指定阈值的发生。图93e是图表9340，示出了用于i/ii期临床试验的症状持续消退的kaplan-meier时间到事件分析。症状持续消退，定义为症状缓解所需中位时间，由通过在所有八种症状都被受试者评估为无(0)或轻度(1)并且没有单一症状再次出现高于轻度(1)的水平时的时间来测量。在i/ii期临床试验结束时，活性治疗组中85.0％的患者获得完全消退，相比之下，假治疗组为54.6％的患者。从活性治疗组的kaplan-meier分析，完全消退所需的时间中位值为104.2小时(95％置信区间[69.3，131.4])，相比之下，假治疗组为161.4小时(95％置信区间[38.7，无法估计])，对应于活性治疗组实现完全消退所需的中位时间减少了57小时。
[0576]
虽然这项31名患者的研究无法进行组间显著性检验，但在对数秩检验下表明，与假治疗组相比，活性治疗组的持续消退所需时间显著缩短(p-值＝0.046)。当包括治疗和基线症状严重程度评分时，使用cox比例风险模型，估计的风险比为0.363(95％置信区间[0.137，0.958])，并且活性治疗组的持续消退所需时间显著短于假治疗组(p-值＝0.041)。
[0577]
图93f是表格9350，总结了在i/ii期临床试验中活性和假治疗组之间的其它关键
功效观察。如图所示，许多功效评估独立地证明了使用如图91所示照明装置102进行活性治疗的益处。例如，完全清除所有症状的受试者数量和疾病恶化的受试者数量均明显偏向活性装置，其中持续症状消退所需时间具有统计学显著性。
[0578]
i/ii期临床试验的主要安全措施是不存在与装置相关的sae或严重程度为2级或更高级别的装置相关teae的系统顺序分类聚类模式。teae包括口咽和/或口腔粘膜反应(疼痛、发红、肿胀)。根据需要，通过审查潜在的teae和有针对性的体格检查，在每次访问时积极评估安全性和耐受性(局部反应原性)。代谢、肝脏、肾脏和血液学实验室评估在基线和第8天或提前终止(可能在计划外)诊所访问时进行。在基线和第8天进行高铁血红蛋白评估。关键安全性观察包括在整个治疗过程中没有报告或观察到任何研究受试者的局部口咽或口腔粘膜反应。装置被良好耐受，并且志愿者没有报告装置使用困难和装置故障。没有超出实验室标准范围的实验室值，包括高铁血红蛋白。没有临床观察表明teae。没有住院或需要紧急医疗干预，并且研究中也没有退出。
[0579]
研究期间出现或恶化的covid-19体征和/或症状被记录为功效终点(例如疾病严重程度)与teae。符合与covid-19体征和症状相关的入组标准的研究受试者仍处于covid-19疾病发病机制阶段，在该阶段，极有可能出现筛查时不存在的其它covid-19体征和症状。因此，直至研究第三天(包括第三天)的时间范围被记录为新的covid-19相关体征和症状，并记录在疾病严重程度源文件中。在研究第4天或之后首次出现的新的或恶化的体征和症状被记录为teae。图93g是表格9360，显示了在i/ii期临床试验的第4天或之后出现的任何日记症状评分达到高于基线的严重度水平的发生率和严重程度。除表格9360中的数据外，在研究过程中未观察到其它teae，包括局部应用部位反应。
[0580]
在本公开的进一步实施方式中，光疗光治疗可以包括以uva(320-400nm)、uvb(280-320nm)和/或uvc(200-280nm)波长施用的光。其中，据信uvc(波长为200-280nm)可能是最杀菌的。uvc被微生物中的rna和dna碱基吸收，可导致两个相邻的嘧啶光化学融合成共价连接的二聚体，然后成为非配对碱基。uvb也可以引起嘧啶二聚体的诱导，但效率低于uvc。uva被dna和rna吸收较弱，并且在诱导嘧啶二聚体方面远不如uvc和uvb有效，但据信会通过产生活性氧引起额外的遗传损伤，从而导致碱基氧化和链断裂。
[0581]
还已知一氧化氮具有抗菌作用。一氧化氮(no)杀死或抑制多种细胞内病原体复制的确切机制尚不完全清楚。然而，似乎是靶向半胱氨酸蛋白酶。no s-亚硝基化某些病毒蛋白酶活性位点中的半胱氨酸残基，抑制蛋白酶活性并中断病毒生命周期。由于半胱氨酸蛋白酶对许多病毒、细菌和寄生虫的毒力或复制至关重要，因此no的产生和释放可用于治疗微生物感染。因此，在一些实施方式中，以有效增强内源性no产生和/或释放的波长施用光。下文更详细地讨论了这些波长。
[0582]
在其它实施方式中，以减轻炎症的波长施用光。病毒感染后，如果病毒进入肺部，受试者通常容易受到细菌性呼吸道感染，包括支气管炎和肺炎。当通常栖息在鼻子和喉咙的细菌沿着病毒破坏支气管和肺内衬细胞时产生的途径侵入肺部时，可能会引起继发性细菌感染。病毒感染还会引起―细胞因子风暴”，其中身体的免疫系统反应过度并迅速释放免疫细胞和炎症分子。这可能导致严重的炎症。肺部积液，尤其是支气管中积液，会增加继发感染的机会。
[0583]
一氧化氮内源地储存在各种亚硝化生化结构上。在接收到所需的激发能量后，亚
硝基和亚硝基化合物都会发生s-n、n-n或m-n键的溶血裂解，从而产生自由基一氧化氮。亚硝基硫醇和亚硝胺具有光活性，并且可以通过特定波长的激发来光触发释放一氧化氮。
[0584]
据报道，no可以在哺乳动物组织中扩散长达约500微米的距离。在某些实施方式中，可以将第一能量hv1的光子提供给组织以刺激no的酶促生成，从而增加no在第一扩散区1中的内源性储存。可以将第二能量hv2的光子提供给位于第一扩散区1内或与其重叠的区域中的组织，以触发从内源性储存中释放no，从而产生第二扩散区2。替代地或附加地，可以提供第二能量hv2的光子以刺激no的酶促生成，从而增加no在第二扩散区2中的内源性储存。可以将第三能量hv3的光子提供给在第二扩散区2内或与其重叠的区域中的组织，以触发内源性储存的释放，从而产生第三扩散区3。替代地或附加地，可以提供第三能量hv3的光子以刺激no的酶促生成，从而增加no在第三扩散区3中的内源性储存。在某些实施方式中，第一、第二和第三扩散区1-3相对于外表皮表面可具有不同的平均深度。在某些实施方式中，可以以不同的峰值波长提供第一光子能量hv1、第二光子能量hv2和第三光子能量hv3，其中不同的峰值波长可以穿透哺乳动物皮肤到不同深度——因为更长的波长通常提供更大的穿透深度。在某些实施方式中，不断增加波长的光的顺序或同时照射，与通过使用单一(例如长)波长的光在哺乳动物组织内获得的深度相比，可用于将一氧化氮扩散区“推动”更深。
[0585]
具有刺激一氧化氮的酶促生成以增加一氧化氮内源性储存的具有第一峰值波长和第一辐射通量的光在本文中可以称为内源性储存增加光或es增加光。具有第一峰值波长和第一辐射通量以从内源性储存中释放一氧化氮的光在本文中可以称为内源性储存释放光或es释放光。具有抗炎作用的光在本文中可以称为抗炎光。
[0586]
在某些实施方式中，使用具有两个或三个峰值波长的光，包括用以提供抗炎作用的一个峰值波长，结合es释放光的峰值波长和/或es增加光的峰值波长。在其它实施方式中，替代或除了es增加光或es释放光之外，还使用在uva、uvb或uvc范围内的一种或多种波长的光。
[0587]
本公开的实施方式可用于治疗多种病毒感染。代表性病毒包括β冠状病毒(sars-cov-2和mers-cov)、冠状病毒、小核糖核酸病毒、流感病毒(a和b)、普通感冒、呼吸道合胞病毒(rsv)、腺病毒、副流感病毒、退伍军人症、鼻病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)(也称为人类疱疹病毒4)和sars。除了与呼吸道感染相关、导致支气管炎、鼻窦炎和/或肺炎的病毒之外，人乳头瘤病毒(hpv)与某些喉癌和喉乳头状瘤有关。以下是一病毒列表，当病毒颗粒通过口、鼻或耳进入人体并传播到呼吸系统或胃肠道时，其中一种或多种可能导致感染，或者当它们位于口、鼻或耳朵中时会导致感染：披膜病毒科，包括甲病毒属，其例子包括基孔肯雅热、塞姆利基森林、东方马脑炎、委内瑞拉马脑炎和西方马脑炎；呼肠孤病毒科，包括心脏病毒属和呼肠孤病毒属，其例子包括呼肠孤病毒和轮状病毒；痘病毒科，包括正痘病毒属，其例子包括牛痘和牛痘苗；小核糖核酸病毒科，包括肠病毒属、心脏病毒属和鼻病毒属，其例子包括肠道病毒71、脊髓灰质炎病毒1型、脊髓灰质炎病毒3型、脑心肌炎和echo 12；白细病毒科(phenuiviridae)，包括白蛉病毒属，其例子包括白蛉热、heartland、punta tory、zh501和mp-12病毒；副粘病毒科，包括麻疹病毒属、呼吸道病毒属和肺病毒属，其例子包括麻疹、副流感病毒和rsv；正粘病毒科，包括甲型流感病毒属和乙型流感病毒属，其例子包括甲型流感和乙型流感；疱疹病毒科，包括单纯病毒属，其例子是疱疹；汉坦病毒科，包括正汉
坦病毒属，其例子是多布拉伐病毒、汉坦病毒、辛农布雷病毒、andes病毒和maporal病毒；冠状病毒科，包括冠状病毒属和β冠状病毒，其例子包括中东呼吸综合征(mers-cov)、corona、突发急性呼吸系统综合症(sars-cov)、突发急性呼吸系统综合症冠状病毒2(sars-cov-2)和covid-19；杯状病毒科，包括诺如病毒属；沙粒病毒科，包括沙粒病毒属，其例子包括朱宁出血热(junin)、塔卡里伯(tacaribe)病毒、皮钦德(pichinde)病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎；和腺病毒科，包括乳腺腺病毒属，其例子是腺病毒。本文的方法还包括治疗或预防上面列出的各个病毒感染。
[0588]
目前，rna病毒有5个公认的目和47科，还有许多未指定的种和属。与rna病毒相关但不同于rna病毒的是类病毒和rna卫星病毒。
[0589]
有几个主要的分类群：莱维病毒和相关病毒、小核糖核酸病毒、甲病毒、黄病毒、dsrna病毒和-ve链病毒。
[0590]
正链rna病毒是最大的单一rna病毒群，有30个科。其中，有三个公认的群体。小核糖核酸组(picornavirata)包括大麦黄花叶病毒(bymovirus)、豇豆花叶病毒、线虫传多面体病毒、野田村病毒、小核糖核酸病毒、马铃薯y病毒、obemovirus以及黄矮病毒组的子集(甜菜西黄病毒和马铃薯卷叶病毒)。flavi-样组(flavivirata)包括香石竹斑驳病毒、香石竹病毒、黄病毒属、瘟病毒、statovirus、番茄丛矮病毒、单链rna噬菌体、丙型肝炎病毒和黄体病毒子集(大麦黄矮病毒)。α样组(rubivirata)包括甲病毒、香石竹潜病毒、真菌传杆状病毒、大麦病毒、马铃薯x病毒、风疹病毒、烟草脆裂病毒、tricornavirus、芜菁黄花叶病毒、苹果褪绿叶斑病毒、甜菜黄化病毒和戊型肝炎病毒。
[0591]
已经提出了α样(辛德比斯样)超组的划分，其中有两个提议的组。―阿尔托病毒”组包括甲病毒、真菌传杆状病毒、戊型肝炎病毒、大麦病毒、烟草花叶病毒、烟草脆裂病毒、tricornavirus和风疹病毒，并且“typovirus”组包括苹果褪绿叶斑病毒、香石竹潜病毒、马铃薯x病毒、芜菁黄花叶病毒。有五组正链rna病毒，分别含有四、三、三、三、一目。这十四目含有31个病毒科(包括17个植物病毒科)和48属(包括30个植物病毒属)。甲病毒和黄病毒可以分为两个科，披膜病毒科和黄病毒科。该分析还表明dsrna病毒彼此之间并不密切相关，而是属于另外四个类别，双rna病毒科、囊病毒科、分体病毒科和呼肠孤病毒科，和与正链rna病毒属于同一亚门的一类正ssrna病毒的一个附加目(整体病毒科)。有两个大的分支：一个包括杯状病毒科、黄病毒科和小核糖核酸病毒科，且第二个包括α四病毒科、双rna病毒科，囊病毒科，野田村病毒科和permutotretraviridae。卫星病毒包括albetovirus、aumaivirus、papanivirus、virtovirus和sarthroviridae，它们包括宏诺病毒属。双链rna病毒(dsrna病毒)包括12个科和一些在该组中识别的未指定属和种。科包括混合病毒科(amalgaviridae)、双rna病毒科、金色病毒科、囊病毒科、内源核糖核酸病毒科、低毒性病毒科、巨大双rna病毒科、分体病毒科、小双rna病毒科、呼肠孤病毒科(其包括轮状病毒)、整体病毒科、quadriviridae。botybirnavirus是一个属，并且未指定的物种包括大蒜盲种葡萄孢rna病毒1、circulifer tenellus病毒1、茶花炭疽菌丝状丝状病毒1、葫芦黄相关病毒、核盘菌衰弱相关病毒、和spissistilus festinus病毒1。正义ssrna病毒(正义单链rna病毒)包括三个目和34个科，以及一些未分类的物种和属。巢病毒目(nidovirales)包括动脉炎病毒科、冠状病毒科(包括冠状病毒，如sars-cov和sars-cov-2)、海洋病毒科和杆状套病毒科。小核糖核酸目包括二顺反子病毒科、传染性软化病毒科，海洋rna病毒科，微小核糖核酸
病毒科(包括脊髓灰质炎病毒、鼻病毒(普通感冒病毒)和甲型肝炎病毒)、伴生豇豆病毒科(包括子科科莫病毒科以及bacillariornavirus属和海带蝇病毒种)。tymovirales目包括α线形病毒科和β线形病毒科、γ线形病毒科和芜菁发黄镶嵌病毒科。许多科没有被分配到任何这些目，并且这些包括α四病毒科、alvernaviridae、星状病毒科、杆菌状核糖核酸病毒科、甜菜坏死黄脉病毒科、葡萄孢欧尔密病毒科(botourmiaviridae)、雀麦花叶病毒科、杯状病毒科(包括诺沃克病毒(即诺如病毒))、carmotetraviridae、修道院病毒科、黄病毒科(包括黄热病病毒、西尼罗河病毒、丙型肝炎病毒、登革热病毒和寨卡病毒)、镰孢病毒科(fusariviridae)、肝炎病毒科、低毒性病毒科、光滑病毒科、黄症病毒科(包括大麦黄矮病毒)、polycipiviridae、裸露核糖核酸病毒、野田村病毒科、permutotetraviridae、马铃薯y病毒科、sarthroviridae、statovirus、披膜病毒科(包括风疹病毒、罗斯河病毒、辛德比斯病毒和基孔肯雅热病毒)、番茄丛矮病毒科和帚状病毒科。未指定的的属包括blunervirus、cilevirus、higrevirus、悬钩子病毒属、negevirus、欧尔密病毒属、一品红潜隐病毒属、sinaiviru和南方菜豆花叶病毒属。未指定的物种包括豌豆酸杆菌病毒、巴氏杆菌病毒、布莱克福德病毒、蓝莓坏死环斑病毒、cadicistrovirus、chara australis病毒、超小型病毒、枸杞萎黄病病毒、异色瓢虫病毒1、hepelivirus、荆门蜱病毒、勒布朗病毒、nedicistrovirus、nesidiocoris tenuis病毒1、尼弗拉病毒、尼兰德里亚富瓦病毒1、奥赛病毒、osedax japonicus rna病毒1、picalivirus、涡虫分泌细胞巢病毒、哈氏疟原虫病毒、rosellinia necatrix fusarivirus 1、桑特伊病毒、塞卡利病毒、红火蚁病毒3和武汉大猪蛔虫病毒。
[0592]
卫星病毒包括科sarthroviridae和属albetovirus、aumaivirus、papanivirus、virtovirus和慢性蜜蜂麻痹病毒。该组目前认可六类七目二十四科。许多未指定的物种和属尚未分类。
[0593]
除了丁型肝炎病毒外的负义ssrna病毒(负义单链rna病毒)属于一个门-负核糖病毒门(negarnaviricota)，有两个亚门-简单病毒亚门(haploviricotina)和复杂病毒亚门(polyploviricotina)，具有四纲-春秋病毒纲(chunqiuviricetes)、米恩病毒纲(milneviricetes)、单荆病毒纲(monjiviricetes)和允常病毒纲(yunchangviricetes)。复杂病毒亚门有两纲-艾略特病毒纲(ellioviricetes)和泛流感病毒纲(insthoviricetes)。
[0594]
还有一些未指定的种和属。负核糖病毒门包括简单病毒亚门，春秋病毒纲，muvirales目，秦病毒科。米恩病毒纲包括蛇形病毒目和aspiviridae科。单荆病毒纲包括荆楚病毒目和楚病毒科。单股负链病毒目包括博尔纳病毒科(包括博尔纳病病毒)、丝状病毒科(包括埃博拉病毒和马尔堡病毒)、mymonaviridae、尼亚米病毒科、副粘病毒科(包括麻疹、腮腺炎、尼帕、亨德拉和ndv)、肺病毒科(包括rsv和偏肺病毒)、弹状病毒科(包括狂犬病病毒)和太阳病毒科以及anphevirus属、arlivirus属、chengtivirus属、甲壳病毒(crustavirus)属和瓦斯特里病毒(wastrivirus)属。允常病毒纲包括勾健病毒目和岳病毒科。复杂病毒亚门包括艾略特病毒纲，布尼亚病毒目和沙粒病毒科(包括拉沙病毒)、克鲁维病毒科，费拉病毒科，无花果花叶病毒科，汉坦病毒科，米卡多病毒科(jonviridae)，内罗病毒科，泛布尼亚病毒科(peribunyaviridae)，幻影病毒科(phasmaviridae)，白纤病毒科(phenuiviridae)，蕃茄斑点病毒以及罗非鱼病毒属。
[0595]
泛流感病毒纲包括目关节病毒目和家庭氨农病毒科(包括塔斯楚普病毒)和正粘
病毒科(包括流感病毒)。δ病毒属包括丁型肝炎病毒。
[0596]
具体的病毒包括与呼吸道粘膜表面的感染有关的那些，包括β冠状病毒(sars-cov-2和mers-cov)、鼻病毒、流感病毒(包括甲型和乙型流感)、副流感病毒。通常，可以治疗正粘病毒和副粘病毒。
[0597]
dna病毒是一种以dna为遗传物质并使用dna依赖性dna聚合酶进行复制的病毒。核酸通常是双链dna(dsdna)，但也可能是单链dna(ssdna)。dna病毒属于巴尔的摩病毒分类系统的i组或ii组。单链dna通常在受感染的细胞中扩展为双链。尽管vii组病毒(如乙型肝炎)含有dna基因组，但根据巴尔的摩分类，它们不被视为dna病毒，而是逆转录病毒，因为它们通过rna中间体进行复制。天花、疱疹和水痘等著名疾病都是由此类dna病毒引起的。
[0598]
一些具有环状基因组(杆状病毒科、乳多空病毒科和多去氧核糖核酸病毒科)，而另一些具有线性基因组(腺病毒科、疱疹病毒科和一些噬菌体)。一些科具有循环排列的线性基因组(噬菌体t4和一些虹彩病毒科)。其它具有带共价闭合端的线性基因组(痘病毒科和藻类病毒科)。
[0599]
十五个科有包膜，包括疱疹病毒目中的所有三个科和以下科：蛔虫科、壶腹病毒科、阿斯法病毒科、杆状病毒科、小纺锤形噬菌体科、globuloviridae、滴状病毒科、hytrosaviridae、虹彩病毒科、脂毛噬菌体科、线头病毒科和痘病毒科。
[0600]
这些之中，疱疹病毒目的物种(包括异疱疹病毒科，疱疹病毒科(包括人类疱疹病毒和水痘带状疱疹)和腺病毒科(包括导致人类腺病毒感染的病毒)和马拉科疱疹病毒科)感染脊椎动物。
[0601]
阿斯法病毒科(包括非洲猪瘟病毒)，虹彩病毒科，乳头瘤病毒科，多瘤病毒科(包括猿猴病毒40、jc病毒和bk病毒)和痘病毒科(包括牛痘病毒和天花)感染脊椎动物。指环病毒科和环状病毒科也感染动物(分别为哺乳动物和鸟类)。
[0602]
smacoviridae科包括从各种哺乳动物的粪便中分离的许多单链dna病毒，并且在该科中包括43个物种(包括六个属，即bovismacovirus、cosmacovirus、dragsmacovirus、drosmacovirus、huchismacovirus和porprismacovirus)。也已从人类粪便中分离出来类圆环病毒巴西hs1和hs2。一组不相关的ssdna病毒包括物种牛粪便相关环状病毒和黑猩猩粪便相关环状病毒。
[0603]
动物病毒包括细小病毒样病毒，它们具有线性单链dna基因组，但与细小病毒不同，其基因组是两部分的。该组包括肝胰腺细小样病毒和淋巴细小样病毒。细小病毒经常侵入包括哺乳动物在内的多种动物物种的生殖系。
[0604]
已从呼吸道中分离出来人类呼吸道相关pscv-5样病毒。
[0605]
本公开的实施方式可用于治疗多种细菌感染。可以治疗的病原体的例子包括流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、路邓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、米氏链球菌/心绞痛链球菌、酿脓链球菌、耐万古霉素肠球菌、非结核分枝杆菌、结核分枝杆菌、伯克霍尔德氏菌属、木糖氧化无色杆菌、痰潘多拉菌、嗜麦芽窄食单胞菌、木糖氧化产碱菌、pittmaniae嗜血杆菌、粘质沙雷氏菌、白色念珠菌、耐药性白色念珠菌、光滑念珠菌、克氏念珠菌、吉利蒙念珠菌、耳念珠菌、热带念珠菌、黑曲霉、土曲霉、烟曲霉、黄曲霉、摩氏摩根菌、inquilinus limosus、溶甘露醇罗尔斯顿菌、apista潘多拉菌、pnomenusa潘多拉菌、痰潘多拉菌、噬菌蛭弧菌、支气管败血博德特氏菌、小球藻吸血弧菌、
鲍氏放线杆菌、cupriadidus metallidurans、cupriavidus pauculus、呼吸系统贪铜菌、食酸代尔夫特菌(delftia acidivordans)、exophilia dermatitidis、弗赖森草螺菌、织片草螺菌、肺炎克雷伯菌、纽伦堡潘多拉菌、pulmonicola潘多拉菌、门多纳假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、施氏假单胞菌、猪丹毒罗尔斯顿菌、皮氏罗尔斯顿菌、淋球菌、ndm-1阳性大肠杆菌、阴沟肠杆菌、耐万古霉素屎肠球菌、耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、耐克林霉素无乳链球菌、无乳链球菌、脆弱拟杆菌、艰难梭菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、溶血性嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、阿托波菌、鞘氨醇单胞菌、糖杆菌、纤毛菌、嗜二氧化碳噬细胞菌、oribacterium、水杆菌属、于默奥毛绒厌氧杆菌、弯曲杆菌、不动杆菌、农杆菌；博代氏杆菌属；短链单胞菌；金黄杆菌属；代尔夫特菌；肠杆菌；克雷伯氏菌；潘多拉菌属；假单胞菌属；罗尔斯通菌属和普氏菌属。代表性的非结核分枝杆菌包括脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、偶然分枝杆菌、戈登分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体、海分枝杆菌、陆地分枝杆菌和龟分枝杆菌。代表性的伯克霍尔德氏菌属包括洋葱伯克霍尔德菌、洋葱伯克霍尔德菌复合体、多食性伯克霍尔德菌、新洋葱伯克霍尔德菌、稳定伯克霍尔德氏菌、越南伯克霍尔德菌、多沙伯克霍尔德菌、双向伯克霍尔德菌、anthina伯克霍尔德菌、吡咯伯克霍尔德菌、剑兰伯克霍尔德菌、ubonensis伯克霍尔德菌、油桐枯萎病拮抗菌伯克霍尔德菌、latens伯克霍尔德菌、拉塔伯克霍尔德菌、金属伯克霍尔德菌、seminalis伯克霍尔德菌、contaminans伯克霍尔德菌和广布伯克霍尔德菌(burkholderia diffusa)。在一些实施方式中，细菌可以是耐药的，并且在这些实施方式的一些方面，细菌可以是多重耐药的。例如，细菌可能对抗生素如阿米卡星、氨曲南、甲氧西林、万古霉素、萘夫西林、庆大霉素、氨苄青霉素、氯霉素、强力霉素、粘菌素、德拉马尼、普瑞玛尼、氯法齐明、贝达喹啉和/或妥布霉素等具有耐药性。虽然这些细菌可能对这些药物产生耐药性，但是它们不能轻易地对本文的基于光疗的方法产生抗性。
[0606]
本公开的实施方式可用于治疗各种真菌感染。可以被治疗的代表性真菌感染包括白色念珠菌、耐药性白色念珠菌、光滑念珠菌、克氏念珠菌、吉利蒙念珠菌、耳念珠菌、热带念珠菌、黑曲霉、土曲霉、烟曲霉和/或黄曲霉。
[0607]
本文的光递送方法可用来治疗、预防、控制或减少口腔、耳道、咽喉、喉、咽、口咽、气管和/或食道中的与一种或多种感染相关的症状和感染的严重程度，和/或预防受试者的肺部感染。
[0608]
在一些实施方式中，方法可以使用光来治疗现有的微生物感染，其中感染发生在口腔(包括鼻腔)的粘膜表面，并且尚未进展到肺部。在这一方面，虽然在这些区域对微生物感染进行了局部治疗，但它也是肺部感染的感染后预防措施。
[0609]
在一些方面，这种治疗(或感染后预防)通过一氧化氮依赖性机制进行，并且在其他实施方式中，它通过不依赖一氧化氮的机制进行。在又其它方面，使用波长的组合，使得治疗涉及两种类型的机制。
[0610]
在又其它实施方式中，通过使用光来增强受试者对微生物病原体的先天免疫反应，暴露在光下可以防止感染的发生。
[0611]
在一些方面，这种免疫系统的增强是通过一氧化氮依赖机制运行的，并且在其它实施方式中，其通过不依赖一氧化氮的机制运行。在又其它方面，使用多种波长的组合，使得治疗涉及两种类型的机制。
[0612]
在一些实施方式中，所公开的方法涉及通过用光直接杀死微生物病原体来预防感染。在这些实施方式中，光可以作用于微生物而不仅仅是宿主。
[0613]
在又其它实施方式中，如上文所述，将光疗法与抗微生物剂组合使用。取决于微生物感染的类型，这可能需要将光疗法与抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂结合使用。在一些实施方式中，组合疗法是协同的，而不仅仅是相加的，因为光疗方法可能使微生物对抗微生物化合物更敏感。
[0614]
在一些方面，使用合理设计的光敏剂与可见光结合，任选地还使用无机盐如碘化钾的增强作用，进行抗微生物光动力灭活。代表性的光敏剂包括阳离子卟啉、二氢卟吩、菌绿素、酞菁、吩噻嗪染料、富勒烯、bodipy-染料以及一些天然产品。具体实例包括内消旋四(n-甲基-4-吡啶基)卟啉四甲苯磺酸盐(tmp)、甲苯胺蓝o、光卟啉和亚甲蓝(mb)。例如hamblin and a brahamse，drug dev res.2019；80:48
–
67中公开了代表性波长、光敏剂和盐。
[0615]
在其它方面，已经存在于微生物细胞内的卟啉被蓝光或紫光激活，这些内源性光活性卟啉的激活可有效消除微生物细胞。
[0616]
在其它方面，使用处于200nm和230nm之间的波长的uvc光，其可以杀死微生物细胞而不损害宿主哺乳动物细胞。这些波长可以有效对抗多重耐药细菌，并且光化学途径不会引起耐药性。此外，可以通过非侵入性生物发光成像监测局部感染。
[0617]
在其它实施方式中，，光疗用于减少与感染相关的炎症。在这些实施方式的一些方面，除了或代替治疗微生物感染的根本原因，治疗还提供症状缓解。在这些实施方式的其它方面，光疗可以减少病毒引起的炎症，炎症是病毒繁殖和分裂过程的一部分。例如，这可以涉及抑制冠状病毒为扩增传播所使用的nf-kb和/或半胱天冬酶。
[0618]
在一些实施方式中，术语“预防”涉及完全防止感染发生。在其它实施方式中，预防涉及暴露后预防，也称为暴露后预防(pep)，是指在暴露于病原体后开始的预防性医学治疗，以防止感染发生。在呼吸道感染的情况下，暴露后预防是指在口腔、耳道、咽喉、喉、咽、气管和/或食道感染后防止呼吸道感染。
[0619]
方法涉及向受试者、向口腔、耳道、咽喉、喉、咽、口咽、气管,和/或食道施用一种或多种波长的光。在一些实施方式中，波长是抗菌的。在其它实施方式中，波长减少炎症或增加血管化。可以使用多个波长的组合，并且可以连续或同时施用波长。
[0620]
光可以施用至耳道、口腔(包括嘴和鼻道)和/或施用于喉咙、食道、喉、咽、口咽和气管以及它们的组合。
[0621]
在一些实施方式中，使用uvc光来治疗或预防微生物感染，包括由如冠状病毒等病毒引起的那些感染。从200到400nm的整个范围都可能是有效的。在其它实施方式中，使用uvb和/或uva光。约400至约430nm的波长对病毒和细菌也有效。此外，如本文所讨论的，可以使用促进内源性一氧化氮产生或释放的光波长。这些波长可以通过与uva/uvb/uvc波长不同的途径而具有抗菌作用，并且这些波长的组合可用于通过组合途径提供抗菌效果。
[0622]
某些细菌感染和所有真菌感染都与孢子有关。由于大多数药物仅在对抗不是孢子形式时的细菌或真菌才具有活性，因此治疗必须在很长一段时间内进行，以便孢子可以成为活性细菌/真菌，然后可以用抗微生剂进行处理。
[0623]
某些波长的光不仅可以有效杀死活性细菌/真菌，还可以对抗孢子。因此，使用本
文的方法，可以缩短治疗的持续时间。例如，结核病或ntm(非结核分枝杆菌感染)等感染的治疗需要大约1年的时间才能得到有效治疗，这主要是因为孢子的持续存在。治疗持续时间往往导致患者依从性差。本文的方法可用于在这些感染传播到肺部之前将其杀死，从而最大限度地减少治疗时间和长期接触抗生素。
[0624]
可以预防的肺部感染的例子包括支气管扩张感染、肺炎、谷热、过敏性支气管肺曲霉病(abpa)、呼吸机获得性肺炎、医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、呼吸机相关性气管支气管炎、下呼吸道感染、非结核分枝杆菌、炭疽、军团病、百日咳、支气管炎、细支气管炎、copd相关感染和肺移植后。在某些情况下，预防的肺部感染可能是由一种或多种细菌或真菌病原体感染引起的。
[0625]
在肺部感染是cf相关肺部感染的情况下，本文的方法可用于预防、控制或减轻cf相关肺部感染的严重性。
[0626]
细菌病原体可以是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌并且可以包括细菌生物膜和浮游细菌中的一种或多种。
[0627]
光可以穿透并破坏生物膜，因此在存在细菌生物膜的实施方式中，方法可以涉及(1)减少细菌生物膜，(2)削弱细菌生物膜的生长，以及(3)防止细菌生物膜的重新形成。
[0628]
在又其它实施方式中，存在真菌病原体，其可以包括浮游真菌和/或生物膜真菌。
[0629]
本文的方法可以通过以下中的一者或两者，用来预防、控制或减轻肺部感染的严重程度：预防细菌或真菌病原体感染或者在细菌或真菌病原体进入肺系统之前减少细菌或真菌病原体，或者通过杀灭口腔、耳道等组织中的微生物来治疗或预防口腔、耳道等中的感染。
[0630]
可以使用本文的光疗方法杀死的代表性病原体包括流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、沃氏葡萄球菌路邓葡萄球菌、表皮葡萄球菌、米氏链球菌/心绞痛链球菌,酿脓链球菌、非结核分枝杆菌、结核分枝杆菌、伯克霍尔德氏菌属、木糖氧化无色杆菌、痰潘多拉菌、嗜麦芽窄食单胞菌、木糖氧化产碱菌、pittmaniae嗜血杆菌、粘质沙雷氏菌、白色念珠菌、近平滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、摩氏摩根菌、inquilinus limosus、溶甘露醇罗尔斯顿菌、apista潘多拉菌、pnomenusa潘多拉菌、痰潘多拉菌、噬菌蛭弧菌、支气管败血博德特氏菌、小球藻吸血弧菌、鲍氏放线杆菌、cupriadidus metallidurans、cupriavidus pauculus、呼吸系统贪铜菌、食酸代尔夫特菌、exophilia dermatitidis、弗赖森草螺菌、织片草螺菌、pneumonia克雷伯菌、纽伦堡潘多拉菌、pulmonicola潘多拉菌、门多纳假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、施氏假单胞菌、猪丹毒罗尔斯顿菌、皮氏罗尔斯顿菌、淋球菌、ndm-1阳性大肠杆菌、阴沟肠杆菌、耐万古霉素屎肠球菌、耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、耐克林霉素无乳链球菌、无乳链球菌、脆弱拟杆菌、艰难梭菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、溶血性嗜血杆菌,副流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、阿托波菌、鞘氨醇单胞菌、糖杆菌、纤毛菌、嗜二氧化碳噬细胞菌、oribacterium、水杆菌属、于默奥毛绒厌氧杆菌、弯曲杆菌、不动杆菌；农杆菌；博代氏杆菌属,；短链单胞菌；金黄杆菌属、代尔夫特菌；肠杆菌；克雷伯氏菌；潘多拉菌属；假单胞菌属；罗尔斯通菌属和普氏菌属。
[0631]
常见的肺部感染包括吸入性炭疽、百日咳(也称为百日咳，并且由由百日咳博德特氏菌引起)、链球菌(肺炎球菌，肺炎链球菌)、分枝杆菌包括结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌(ntm)肺部疾病(鸟分枝杆菌复合体(mac)、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、马尔默分枝
杆菌、楚尔盖分枝杆菌和非洲爪蟾分枝杆菌)。
[0632]
本文的光疗方法可以与传统的抗微生物疗法相结合。例如，除了将呼吸道的部分暴露在光波长下足够长的时间和足够的能量以治疗或预防感染外，还可以给患者施用常规的抗微生物剂。常规抗生素剂的例子包括但不限于阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、哌拉西林、美洛西林、替卡西林、亚胺培南、环丙沙星、头孢他啶、氨曲南、替卡西林-克拉维酸、双氯西林、阿莫西林、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、头孢氨苄、哌拉西林-他唑巴坦、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、甲硝唑、克林霉素、粘菌素、四环素、左氧氟沙星、阿莫西林和克拉维酸、奥格门汀、氯唑西林、双氯西林、头孢地尼、头孢丙烯、头孢克洛、头孢呋辛、红霉素/磺胺异恶唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、强力霉素、米诺环素、替加环素、亚胺培南、美罗培南、甲磺酸粘菌素/粘菌素、甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、羧苄青霉素、阿洛西林、哌拉西林和他唑巴坦/zosyn、头孢吡肟、乙胺丁醇、利福平和美罗培南。
[0633]
这些抗生素还可以与结合或吸附细菌毒素的化合物组合使用，这在细菌毒素导致组织损伤的情况下特别有用。例如，铜绿假单胞菌产生多种毒素，导致宿主细胞溶解和组织损伤。ii型毒素包括外毒素u(exo u)，它会降解真核细胞的质膜，导致溶胞；磷脂酶c(plc)，它会破坏细胞磷脂，导致组织损伤并刺激炎症；碱性蛋白酶，其导致组织损伤；细胞毒素，它会破坏白细胞的细胞膜并导致微血管损伤；弹性蛋白酶，它破坏弹性蛋白，弹性蛋白是肺组织的组成部分的蛋白；和绿脓素，一种绿色至蓝色的水溶性色素，可催化形成破坏组织的有毒氧自由基，损害纤毛功能，并刺激炎症。结合这些毒素的化合物的例子包括多酚和聚阴离子聚合物。
[0634]
在微生物是真菌的情况下，也可以共同施用抗真菌剂。可以使用的代表性抗真菌剂包括氟康唑、泊沙康唑、维罗康唑、伊曲康唑、棘白菌素、两性霉素和氟胞嘧啶。可以由主治医师选择合适的抗真菌剂，以下是真菌性肺部感染及其治疗方法的总结。
[0635]
组织胞浆菌病是由真菌荚膜组织胞浆菌引起的，常规治疗包括伊曲康唑用于轻度和慢性肺部疾病，并且两性霉素b(amb)联合伊曲康唑用于中重度组织胞浆菌病。
[0636]
芽生菌病是由皮炎芽生菌引起的，常规治疗包括伊曲康唑用于轻中度疾病，并且脂质体amb(l-amb)、然后伊曲康唑用于危及生命的肺部感染。
[0637]
孢子丝菌病是由申克孢子丝菌引起的，轻至中度肺部疾病的常规治疗需要伊曲康唑，而对于严重疾病，建议使用amb，然后使用伊曲康唑。
[0638]
球孢子菌病是由粗球孢子菌和波萨达斯球孢子菌引起的。免疫功能正常的感染宿主可能不需要治疗，但免疫功能低下的患者使用氟康唑或伊曲康唑进行治疗，并且在严重的情况下使用amb，然后使用唑类。机会性真菌感染主要在倾向于通过先天性或获得性疾病过程导致免疫功能低下的患者中导致感染。下面讨论了代表性的机会性感染。
[0639]
曲霉病是由曲霉引起的，相关病症包括侵袭性肺曲霉病(ipa)、慢性坏死性曲霉病、曲霉肿和过敏性支气管肺曲霉病。ipa的常规治疗包括伏立康唑、基于脂质的amb制剂、棘白菌素和泊沙康唑。
[0640]
隐球菌病是一种机会性感染，见于免疫功能低下的个体，包括hiv或艾滋病患者和器官移植受者。常规治疗包括amb，加或不加氟胞嘧啶，然后口服氟康唑。对于表现出轻度至中度症状的免疫抑制或免疫功能正常的患者，建议使用氟康唑治疗。
[0641]
当肺实质被念珠菌定植时，可能会引起念珠菌病。许多重症患者接受广谱抗生素
的经验性治疗。这些病例的进一步临床恶化和缺乏改善建议启动经验性抗真菌治疗。三唑类抗真菌剂和棘白菌素具有出色的肺渗透性，因此除了amb制剂外，其也可用于治疗肺部念珠菌病。
[0642]
毛霉菌病常发生在患有糖尿病、器官或造血干细胞移植、中性粒细胞减少症或恶性肿瘤的患者身上。肺毛霉菌病主要见于易患中性粒细胞减少症病况或使用皮质类固醇的患者。由于真菌对内皮细胞的粘附和损伤、真菌性血管侵袭、血管血栓形成和连续的组织坏死，常规抗真菌剂难以穿透肺组织。出于此原因，常规治疗包括坏死组织清创和使用amb制剂、泊沙康唑和铁螯合疗法的抗真菌治疗。
[0643]
耶氏肺孢子肺炎(pcp)发生在患有hiv/艾滋病、血液系统和实体恶性肿瘤、器官移植和需要免疫抑制剂的疾病患者中。pcp对常见的抗真菌治疗(包括amb制剂和三唑类抗真菌药)具有极强的耐药性，但可以用甲氧苄啶/磺胺甲恶唑治疗。二线药剂伯氨喹加克林霉素、阿托伐醌、iv戊烷脒或氨苯砜。
[0644]
本文确定的抗真菌剂可与本文的光疗方法共同给药。然而，使用光疗可以缩短此类抗真菌治疗的持续时间和/或提高此类抗真菌治疗的功效。当患者患有病毒性肺部感染时，可施用用于此类病毒的常规抗病毒剂。抗病毒药物的选择通常取决于所治疗的病毒感染。流感病毒通常使用奥司他韦(达菲)、扎那米韦(瑞乐砂)或帕拉米韦(rapivab)来治疗，并且rsv使用利巴韦林(维拉唑)治疗。也使用达菲、利巴韦林、某些抗hiv化合物和某些干扰素(包括贝他费隆、阿尔费隆、multiferon和wellferon来治疗冠状病毒。
[0645]
本文描述和/或图示的工艺参数和步骤顺序仅作为示例给出并且可以根据需要改变。例如，虽然本文图示和/或描述的步骤可能以特定顺序显示或讨论，但这些步骤不一定需要按照图示或讨论的顺序执行。本文描述和/或图示的各种示例性方法也可以省略本文描述或图示的一个或多个步骤，或者包括除了公开的那些之外的额外步骤。
[0646]
预期任何前述方面和/或如本文的各种单独的方面和特征，可被组合以获得额外的优点。任何如本文所公开的各种实施方式可以与一个或多个其它公开的实施方式组合，除非本文另有相反说明。
[0647]
本领域技术人员将认识到对本公开的优选实施方式的改进和修改。所有这些改进和修改都被认为在本文公开的构思和所附权利要求的范围内。