马赛替尼用于治疗2019冠状病毒病(COVID-19)的用途

马赛替尼用于治疗2019冠状病毒病(covid-19)的用途
技术领域：
：1.本发明涉及治疗有此需要的受试者的冠状病毒感染。具体而言，本发明涉及治疗有此需要的受试者的sars-cov-2感染，即治疗有此需要的受试者的covid-19、covid-19相关肺炎和/或covid-19相关急性呼吸窘迫综合征(ards)。
背景技术：
：：2.冠状病毒(coronavirus，cov)是冠状病毒科(coronaviridae)的正义单链核糖核酸(rna)病毒(+ssrna病毒)，其特征是异常大的rna基因组、独特的复制策略和电子显微镜下所见的独特形态，即由从其包膜表面突出的棒状突起产生的冠状外观(fehr&perlman,methodsmolbiol.2015；1282:1–23)。冠状病毒是套式病毒(nidovirus)(即它们属于套式病毒目(nidovirales))，感染哺乳动物和禽类并引起广泛的呼吸系统、胃肠道、神经系统和全身性疾病。3.人类冠状病毒于1960年代中期首次被鉴定，最初被认为在大多数情况下只会引起轻微的呼吸系统感染，例如普通感冒。因此，估计四种地方性人类cov(hcov-229e、hcov-nl63、hcov-oc43、hcov-hku1)占成人上呼吸道感染的10％至30％(paulesetal.,jama.2020feb25；323(8):707-708)。然而，近年来，动物宿主中出现了两种引起严重呼吸系统疾病的高致病性冠状病毒：2003年首次鉴定的严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)和2012年首次鉴定的中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)。全世界报告了8096例严重急性呼吸综合征(sars)病例，包括774例死亡，全世界报告了1728例中东呼吸综合征(mers)病例，包括624例死亡(dewitetal.,natrevmicrobiol.2016；14(8):523–534)。4.2019年12月，鉴定了一种不明原因的新型传染性呼吸系统疾病(huangetal.,lancet.2020；395(10223):497–506；wangetal.,lancet.2020；395(10223):470–473；zhuetal.,nengljmed.2020；382(8):727–733)。在一些患者中迅速鉴定出冠状病毒rna，并且在2020年1月，来自上海公共卫生临床中心和公共卫生学院的研究人员及其合作者发布了新鉴定的人类冠状病毒sars-cov-2(先前命名为2019-ncov)的全基因组序列。sars-cov-2的基因组序列与蝙蝠冠状病毒sars样-covzxc21(sars-like-covzxc21)的基因组序列具有89％的核苷酸同一性，并与人类sars-cov的基因组序列具有82％的核苷酸同一性(chanetal.,lancet.2020；395(10223):514–523)。如先前针对sars-cov显示的那样，sars-cov2似乎利用ace2(血管紧张素转换酶2)作为病毒细胞进入的受体(hoffmannetal.,cell.2020apr16；181(2):271-280)。5.sars-cov2感染被认为是无症状的，或者在30％至60％的感染受试者中引起很少的临床表现或没有临床表现。在有症状的感染受试者中，由sars-cov-2引起的疾病现在被称为“2019冠状病毒病”(coronavirusdisease2019，covid-19)。covid-19是一种呼吸系统疾病，通常首先出现包括头痛、肌肉疼痛和/或疲劳/疲倦等在内的症状，然后出现发烧和呼吸系统症状(如干咳、呼吸急促和/或胸闷)。虽然大多数受试者的症状保持轻微，但在其他受试者中，他们可能会进展为肺炎(本文称为covid-19相关肺炎或covid-19肺炎)和/或多器官衰竭。covid-19的并发症包括急性呼吸窘迫综合征(ards)(本文称为covid-19相关ards或covid-19ards)、rna血症(rnaaemia)、急性心脏损伤和继发感染(huangetal.,lancet.2020；395(10223):497–506)。据估计，约有5％的covid-19患者需要住院治疗，其中约25％需要入住重症监护病房(icu)。covid-19导致大量的发病率和死亡率，并可能给许多卫生系统带来前所未有的压力。6.因此，全球加强了评价治疗covid-19的新型抗病毒药物和治疗策略的努力。值得注意的是，已经注册了许多临床试验来评估药物的疗效，例如瑞德西韦(remdesivir，一种正在开发的核苷酸类似物抗病毒药物)、洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir，一种主要用于治疗人类免疫缺陷病毒1(hiv-1)的抗逆转录病毒疗法)和氯喹或羟氯喹(均主要用于预防和治疗疟疾，也用于治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮)。然而，仍然缺乏具有经证实的预防和/或治疗covid-19、covid-19相关肺炎或covid-19相关急性呼吸窘迫综合征(ards)疗效的治疗药物。7.因此，针对包括冠状病毒在内的套式病毒感染，以及小rna病毒(picornaviruse)感染仍然需要有效的治疗，小rna病毒是与套式病毒属于同一纲(即，小南嵌套病毒纲(pisoniviricetes))的+ssrna病毒。特别是，针对冠状病毒感染，特别是β冠状病毒感染，仍然需要有效的治疗。目前，迫切需要针对引起covid-19的sars-cov-2感染的有效且安全的治疗，特别是针对covid-19相关肺炎和covid-19相关急性呼吸窘迫综合征(ards)的预防性治疗和/或治疗性治疗。8.本发明涉及一种2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼(masitinib)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选地与异槲皮素(isoquercetin)联合，用于治疗有此需要的受试者的套式病毒或小rna病毒感染，特别是用于治疗冠状病毒感染，例如引起covid-19的sars-cov-2感染。技术实现要素：9.本发明涉及一种2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的冠状病毒感染。10.在一个实施方案中，冠状病毒感染是引起2019冠状病毒病(covid-19)的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)感染。11.在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于与异槲皮素联合施用，优选用于与约0.4g/天至约2g/天剂量范围内的异槲皮素联合施用，更优选与约1g/天剂量的异槲皮素联合施用。12.在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物具有式(ii)：[0013][0014]其中：[0015]-r1独立地选自氢、卤素、(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、增溶基团和和增溶基团取代的(c1-c10)烷基；且[0016]-m为0-5。[0017]在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，马赛替尼的药学上可接受的盐是甲磺酸马赛替尼(masitinibmesilate)。[0018]在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于口服施用。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约1mg/kg/天至约12mg/kg/天(mg/kg体重/天)的剂量范围施用，优选剂量范围为约3mg/kg/天至约6mg/kg/天。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于在至少一周期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，并且此后以约4.5mg/kg/天的剂量施用，对每次剂量增加都进行毒性控制。[0019]在一个实施方案中，受试者表现出至少一种可能导致发展covid-19的风险增加的风险因素。[0020]在一个实施方案中，受试者患有轻度至中度covid-19，优选地患有中度covid-19。在一个实施方案中，受试者患有重度covid-19。在一个实施方案中，受试者患有危重(critical)covid-19。[0021]在一个实施方案中，受试者患有covid-19并且在世界卫生组织(who)covid-1910分制进展量表(如本文表1中所述)上的得分范围为2至9。在一个实施方案中，受试者患有covid-19并且在whocovid-1910分制进展量表(如本文表1中所述)上的得分为2或3。在一个实施方案中，受试者患有covid-19并且在whocovid-1910分制进展量表(如本文表1中所述)上的得分范围为4至6，优选为4或5。在一个实施方案中，受试者患有covid-19并且在改良的whocovid-197分制进展量表(如本文表2中所述)上的得分范围为2至6，优选范围为2至5，更优选为4或5。[0022]在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于与至少一种另外的药物活性剂一起施用。在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂选自抗病毒剂、抗白细胞介素6(抗il6)剂、蛋白酶抑制剂、杰纳斯相关激酶(janus-associatedkinase，jak)抑制剂、bxt-25、brilacidin、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(dehydroandrographolidesuccinate)、apn01、芬戈莫德(fingolimod)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、枸橼酸西地那非(sildenafilcitrate)、干扰素、可利霉素(carrimycin)，及其任何混合物。[0023]定义[0024]在本发明中，下列术语具有以下含义：[0025]数字前的“约”包括所述数字值的正或负10％或更少。应当理解，术语“约”所指的值本身也是具体且优选地公开的。[0026]如本文所用的“基线”是指开始使用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物进行治疗之前的时间。例如，对于给定的受试者，基线时的白细胞介素6(il6)血浆水平是在向该受试者施用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前的白细胞介素6(il6)血浆水平。[0027]“最佳支持治疗(bestsupportivecare)”是指常规向住院和患有呼吸系统疾病，特别是下呼吸道疾病，如肺炎或ards的受试者提供的支持治疗。最佳支持治疗可包括例如以下至少一项：补充氧气(o2)(也称为氧疗)(例如通过面罩或鼻塞(nasalprong))、无创通气(niv)、有创机械通气、体外膜氧合(ecmo)、血管加压药疗法(例如去氧肾上腺素(phenylephrine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)、肾上腺素(epinephrine)、血管加压素(vasopressin)和/或多巴胺)、液体疗法、抗微生物疗法、肾脏支持、镇静。[0028]如本文关于组合物、药物组合物或药物所用的“基本上由…组成”意指如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，是唯一的活性剂(也称为活性成分或活性化合物)，即在所述组合物、药物组合物或药物中表现出生物学或药理学活性的唯一药剂。[0029]如本文所用，“高流量”或“高流量氧气”是指作为呼吸支持形式的高流量氧疗(hfot)。[0030]如本文所用，“实验室确认的sars-cov-2感染”是指通过实验室测试确认的sars-cov-2感染，所述实验室测试如rrt-pcr(实时逆转录聚合酶链反应)测试允许检测受试者样本(例如鼻拭子样本、口咽拭子样本、痰液样本、下呼吸道抽吸物、支气管肺泡灌洗液、鼻咽洗液/抽吸物或鼻抽吸物)中sars-cov-2的存在，或抗体测试(例如酶联免疫吸附测定(elisa))允许检测受试者样本(例如血液样本)中是否存在针对sars-cov-2的抗体。[0031]“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指当施用于哺乳动物、优选人时不产生不利、过敏或其他不良反应的赋形剂或载体。它包括任何和所有溶剂，例如分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。药学上可接受的赋形剂或载体是指任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。对于人类施用，制剂应符合诸如fda(美国食品和药物管理局)或ema(欧洲药品管理局)的监管机构要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。[0032]“受试者”是指哺乳动物，优选人。哺乳动物包括但不限于啮齿目(rodentia)，包括小鼠；兔形目(lagomorpha)，包括兔；食肉目(carnivora)，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)；偶蹄目(artiodactyla)，包括牛科动物(牛)和猪科动物(猪)；奇蹄目(perissodactyla)，包括马科动物(马)；灵长目(primates)，包括猴、猿和人。在一个实施方案中，哺乳动物选自啮齿目、兔形目、食肉目、偶蹄目、奇蹄目和灵长目。在一个实施方案中，哺乳动物选自小鼠、兔、猫、狗、牛、猪、马、猴、猿和人。在一个实施方案中，受试者是灵长目动物，优选是人。根据一个实施方案，受试者是哺乳动物，优选人，其接触过、怀疑接触过或预期接触套式病毒或小rna病毒，特别是冠状病毒如sars-cov-2。根据一个实施方案，受试者是哺乳动物，优选人，其患有套式病毒感染或小rna病毒感染，优选患有冠状病毒感染，特别是患有引起covid-19的sars-cov-2感染。在一个实施方案中，受试者可以是“患者”，即哺乳动物，特别是温血哺乳动物，优选是人，他/其正在等待接受或正在接受医疗护理或曾经/正在/将成为医疗程序的对象，或被监测是否出现套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染。[0033]“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，任选与异槲皮素或槲皮素联合，足以在待治疗的受试者、细胞或组织中诱导有意义的益处的量或剂量或浓度。有意义的益处包括例如可检测地治疗、缓解或减轻由套式病毒或小rna病毒(例如，炎症、积液)、特别是由冠状病毒引起的疾病的一种或多种症状；抑制、阻止发展、预防或停止由套式病毒或小rna病毒、特别是冠状病毒引起的病毒感染或疾病的进一步发展；减少由套式病毒或小rna病毒、特别是由冠状病毒引起的疾病的发病率；预防由套式病毒或小rna病毒、特别是由冠状病毒引起的疾病在有患病风险但尚未被诊断患病的受试者、细胞或组织中发生；和/或可检测地抑制受试者、细胞或组织中病毒蛋白的一个或多个活性位点。在待治疗的受试者、细胞或组织中观察到的有意义的益处可以达到任何合适的程度(10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)。在一个实施方案中，治疗有效剂量是本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量或剂量或浓度，任选地与异槲皮素或槲皮素组合，所述量或剂量或浓度旨在在不对需要治疗的受试者造成显著的负面或不良副作用的情况下预防、减少、缓解或减缓(减轻)所述受试者的套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染、特别是引起covid-19的sars-cov-2感染的一种或多种症状或表现。[0034]“治疗”是指治疗性治疗、预防性(或防止性)治疗、或治疗性治疗和预防性(或防止性)治疗，其中目的是预防、减少、缓解和/或减缓(减轻)有此需要的受试者的套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染、特别是引起covid-19的sars-cov-2感染的一种或多种症状或表现。冠状病毒感染、特别是导致covid-19的sars-cov-2感染的症状，包括但不限于发烧和呼吸系统症状，例如干咳和/或可能需要呼吸支持(例如补充氧气、无创通气、有创机械通气、体外膜氧合(ecmo))的呼吸困难。冠状病毒感染、特别是sars-cov-2感染的表现包括但不限于在受试者样本中检测到的病毒载量(也称为病毒负荷或病毒滴度)。在一个实施方案中，“治疗”是指治疗性治疗。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防性或防止性治疗。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防性(或防止性)治疗和治疗性治疗二者。在一个实施方案中，根据本技术的治疗的目的是实现以下至少一项：[0035]ο减少在受试者样本中检测到的病毒载量；[0036]ο减少对呼吸支持的需求，例如减少ecmo、有创机械通气、无创通气或补充氧气(包括高流量氧疗)的使用；和/或减少对血管加压药疗法的需求；[0037]ο从重症监护病房转出；[0038]ο出院。[0039]发明详述[0040]本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的套式病毒感染。套式病毒(即，属于套式病毒目的病毒)的实例包括冠状病毒、凸隆病毒(torovirus)、动脉炎病毒(arterivirus)和头甲病毒(okavirus)。由套式病毒引起的疾病包括但不限于2019冠状病毒病(covid-19)、严重急性呼吸综合征(sars)、中东呼吸综合征(mers)、呼吸系统疾病(例如肺炎、支气管炎、胸腔积液))、炎症性疾病(例如炎症、covid-19诱发的炎症、小儿多系统炎症综合征(pediatricmultisysteminflammatorysyndrome，pmis))、猪繁殖与呼吸综合征(porcinereproductiveandrespiratorysyndrome)、马病毒性动脉炎(equineviralarteritis)和胃肠炎)。[0041]在一个实施方案中，套式病毒是冠状病毒、动脉炎病毒或凸隆病毒。在一个实施方案中，套式病毒是冠状病毒。[0042]因此，根据一个实施方案，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的冠状病毒感染。[0043]在一个实施方案中，冠状病毒是α冠状病毒或β冠状病毒，优选β冠状病毒，包括βa冠状病毒、βb冠状病毒、βc冠状病毒和βd冠状病毒。因此，在一个实施方案中，冠状病毒是β冠状病毒。在一个实施方案中，β冠状病毒是βa、βb、βc或βd冠状病毒。[0044]α冠状病毒的实例包括但不限于人类冠状病毒229e(hcov-229e)和人类冠状病毒nl63(hcov-nl63)(有时也称为hcov-nh或纽黑文人类冠状病毒(newhavenhumancoronavirus))。β冠状病毒的实例包括但不限于人类冠状病毒oc43(hcov-oc43)、人类冠状病毒hku1(hcov-hku1)、中东呼吸综合征相关冠状病毒(mers-cov)(先前称为新型冠状病毒2012或hcov-emc)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)(也称为sars-cov-1或经典sars(sars-classic))，以及严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov-2)(也称为2019-ncov或新型冠状病毒2019)。在一个实施方案中，β冠状病毒是hcov-oc43、mers-cov、sars-cov(也称为sars-cov-1)或sars-cov-2。在一个实施方案中，β冠状病毒是hcov-soc43或sars-cov-2。[0045]在一个实施方案中，冠状病毒选自包含以下或由以下组成的组：hcov-229e、hcov-nl63、hcov-oc43、hcov-hku1、mers-cov、sars-cov-1和sars-cov-2。[0046]在一个实施方案中，冠状病毒选自包含以下或由以下组成的组：mers-cov、sars-cov-1和sars-cov-2。因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的引起mers的mers-cov冠状病毒感染，引起sars的sars-cov-1感染或引起covid-19的sars-cov-2感染。[0047]在一个实施方案中，冠状病毒是mers冠状病毒。在一个实施方案中，冠状病毒是引起中东呼吸综合征(mers)的mers-cov。[0048]在一个实施方案中，冠状病毒是sars冠状病毒。[0049]在一个实施方案中，冠状病毒是sars-cov-1或sars-cov-2。因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的引起sars的sars-cov-1感染或引起covid-19的sars-cov-2感染。[0050]在一个实施方案中，冠状病毒是引起严重急性呼吸综合征(sars)的sars-cov(也称为sars-cov-1)。[0051]根据一个实施方案，冠状病毒是引起covid-19的sars-cov-2。因此，根据一个实施方案，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的引起covid-19的sars-cov-2感染。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的covid-19。[0052]本发明还涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的小rna病毒感染。小rna病毒的实例包括脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、肠道病毒(enterovirus)和柯萨奇病毒(coxsackievirus)。由小rna病毒引起的疾病包括但不限于急性弛缓性脊髓炎(acuteflaccidmyelitis，afm)、呼吸系统疾病和胃肠道疾病。[0053]在一个实施方案中，小rna病毒是脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、肠道病毒或柯萨奇病毒。在一个实施方案中，小rna病毒是鼻病毒或柯萨奇病毒。[0054]因此，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的套式病毒感染或小rna病毒感染。换句话说，因此，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗小南嵌套病毒纲的病毒造成的感染，其中所述小南嵌套病毒纲的病毒是套式病毒或小rna病毒。[0055]在一个实施方案中，根据中国国家卫生健康委员会发布的sars-cov-2诊断和治疗指南评估covid-19的严重程度(chenetal.,detectableserumsars-cov-2viralload(rnaaemia)iscloselyassociatedwithdrasticallyelevatedinterleukin6(il-6)levelincriticallyillcovid-19patients.medrxiv2020.02.29.20029520；liuetal.,thepotentialroleofil-6inmonitoringseverecaseofcoronavirusdisease2019.medrxiv2020.03.01.20029769；zhangetal.,allergy.2020jul；75(7):1730-1741)。[0056]在一个实施方案中，根据比利时国家公共卫生研究所(belgiumnationalpublichealthinstitute)(sciensano)(比利时疑似/确诊covid-19患者的临时临床指南(interimclinicalguidanceforpatientssuspectedof/confirmedwithcovid-19inbelgium)(2020年3月19日；第4版)，检索于https://epidemio.wiv-isp.be/id/documents/covid19/covid-19_interimguidelines_treatment_eng.pdf)评估covid-19的严重程度。[0057]在一个实施方案中，根据世界卫生组织(who)严重程度标准评估covid-19的严重程度。who的covid-19严重程度标准如下：[0058]-轻度：临床症状轻微，影像学无肺炎征象的病例。[0059]-中度：出现发热和呼吸系统症状伴肺炎放射学发现并需要氧气(o2)：3l/min《o2《5l/min的病例；[0060]-重度：符合以下任一标准的病例：[0061]o呼吸窘迫(呼吸频率(rr)≧30次呼吸/min)；[0062]o环境空气中静息时氧饱和度(spo2)≤93％；或spo2≤97％伴o2》5l/min；[0063]o动脉血氧分压/吸入气氧浓度的比值(pao2/fio2)≦300mmhg(1mmhg＝0.133kpa)，高海拔地区(海拔高度为海平面1000米以上)的pao2/fio2须按以下公式修正：pao2/fio2[乘以][大气压(mmhg)/760]；和/或[0064]o胸部影像学显示24-48小时内明显病变进展＞50％；[0065]-危重：符合以下任一标准的病例：[0066]o呼吸衰竭并需要机械通气；[0067]o休克；和/或[0068]o其他需要icu护理的器官衰竭。[0069]在一个实施方案中，covid-19的严重程度和/或进展是用如下表1所示的who10分制进展量表评估的(who关于covid-19感染的临床表征和管理工作组(whoworkinggroupontheclinicalcharacterisationandmanagementofcovid-19infection)。用于covid-19临床研究的最小共同结果测量集(aminimalcommonoutcomemeasuresetforcovid-19clinicalresearch)。lancetinfectdis.2020aug；20(8):e192-e197.doi:10.1016/s1473-3099(20)30483-7)。[0070]表1：whocovid-19的10分制进展量表[0071][0072][0073]在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者患有covid-19，并且在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分范围为2至9。在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者患有covid-19，并且在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分范围为2至5。在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者患有covid-19，并且在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为2、3、4、或5。在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者患有covid-19，并且在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为2或3。在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者患有covid-19，并且whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分范围为4至9，优选地范围为4至6，更优选地为4或5。在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者患有covid-19，并且在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为4、5或6。[0074]在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者患有covid-19并住院，但入院时不需要icu，并且：[0075]-在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为5；并且[0076]-需要超过3l/min的氧气，但不需要无创通气(niv)或高流量。[0077]在一个实施方案中，covid-19的严重程度和/或进展是采用如下表2所示的改良的who7分制进展量表进行评估的。[0078]表2：改良的whocovid-197分制进展量表[0079]描述符分数不住院，活动不受限制1不住院，活动受限2住院，不需要补充氧气3住院，需要补充氧气4住院，接受无创通气(niv)或高流量氧气设备5住院，接受有创机械通气或体外膜氧合(ecmo)6死亡7[0080]在一个实施方案中，根据本发明要治疗的受试者患有covid-19，并且在whocovid-197分制进展量表(如表2中所述)上得分范围为2至6，优选范围为2至5。在一个实施方案中，根据本发明要治疗的受试者患有covid-19，并且在whocovid-197分制进展量表(如表2中所述))上得分范围为3至6，优选范围为3至5。在一个实施方案中，根据本发明要治疗的受试者患有covid-19，并且在改良的whocovid-197分制进展量表(如表2中所述)上得分为3、4或5，优选4或5。[0081]在一个实施方案中，covid-19是轻度至中度covid-19。因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗有此需要的受试者的轻度至中度covid-19。[0082]在一个实施方案中，轻度至中度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分范围为1至5。在一个实施方案中，轻度至中度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为1、2、3、4或5。[0083]在一个实施方案中，轻度至中度covid-19被定义为与至少一种以下临床症状相关的实验室确认的sars-cov-2感染：发烧、呼吸系统症状(例如咳嗽、呼吸急促和/或胸闷)以及肺炎的影像学发现。[0084]在一个实施方案中，患有轻度至中度covid-19的受试者没有住院。在一个实施方案中，患有轻度至中度covid-19的受试者住院。在一个实施方案中，患有轻度至中度covid-19的受试者住院但不需要入住重症监护病房(icu)。[0085]在一个实施方案中，患有如上文所述的轻度至中度covid-19的受试者需要氧疗。在一个实施方案中，患有如上文所述的轻度至中度covid-19的受试者需要无创通气(niv)。[0086]在一个实施方案中，轻度covid-19被定义为不需要氧气(o2)或没有肺炎证据的实验室确认的sars-cov-2感染。[0087]在一个实施方案中，患有轻度covid-19的受试者没有住院。在一个实施方案中，患有轻度covid-19的受试者住院。在一个实施方案中，患有轻度covid-19的受试者住院但不需要入住icu。[0088]在一个实施方案中，轻度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分范围为1到3。在一个实施方案中，轻度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为1、2或3。在一个实施方案中，轻度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为4或5。[0089]在一个实施方案中，轻度covid-19被定义为需要住院治疗但不需要氧疗的covid-19。在一个实施方案中，轻度covid-19被定义为需要住院治疗且需要通过面罩或鼻塞进行氧疗的covid-19。[0090]在一个实施方案中，中度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为4或5。在一个实施方案中，中度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为5，需要超过3l/min的氧气，但不需要无创通气(niv)或高流量。[0091]在一个实施方案中，中度covid-19被定义为与以下临床症状相关的实验室确认的sars-cov-2感染：发烧、呼吸系统症状(例如干咳、呼吸急促和/或胸闷)和肺炎的影像学发现。[0092]在一个实施方案中，患有中度covid-19的受试者没有住院。在一个实施方案中，患有中度covid-19的受试者住院。在一个实施方案中，患有中度covid-19的受试者住院但不需要入住icu。[0093]在一个实施方案中，患有中度covid-19的受试者住院但不需要入住icu，所述中度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为5，并且需要超过3l/min的氧气但不需要无创通气(niv)或高流量。[0094]在一个实施方案中，患有如上文所述的中度covid-19的受试者需要氧疗。在一个实施方案中，患有如上文所述的中度covid-19的受试者需要niv。[0095]在一个实施方案中，covid-19是重度covid-19。因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗有此需要的受试者的重度covid-19。[0096]在一个实施方案中，重度covid-19被定义为伴有以下至少一项的实验室确认的sars-cov-2感染：[0097]-呼吸频率(或呼吸速率(rr))≥30/min的呼吸窘迫；[0098]-静息时脉搏血氧饱和度≤93％；和/或[0099]-氧合指数(动脉血氧分压/吸入气氧浓度的比值(pao2/fio2))≤300mmhg。[0100]在一个实施方案中，重度covid-19被定义为伴有以下至少一项的实验室确认的sars-cov-2感染：[0101]-呼吸急促，呼吸频率(rr)≥30次/min；[0102]-静息状态下血氧饱和度小于93％；[0103]-pao2/fio2≤300mmhg；和/或[0104]-放射学评估证明肺部病变在24至48小时内进展超过50％。[0105]在一个实施方案中，重度covid-19被定义为伴有以下至少一项的实验室确认的sars-cov-2感染：[0106]-呼吸频率≥30/min(成人)；≥40/min(《5岁的儿童)；[0107]-血氧饱和度≤93％：[0108]-pao2/fio2≤300mmhg；和/或[0109]-在24-48小时内肺部浸润》肺野的50％。[0110]在一个实施方案中，重度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分范围为6到9。在一个实施方案中，重度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为6、7、8或9。在一个实施方案中，重度covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为6。[0111]在一个实施方案中，重症covid-19被定义为需要住院治疗和niv或高流量氧疗的covid-19。[0112]在一个实施方案中，患有重度covid-19的受试者住院。在一个实施方案中，患有重度covid-19的受试者住院但不需要入住icu。在一个实施方案中，患有重度covid-19的受试者需要入住icu。[0113]在一个实施方案中，患有如上文所述的重度covid-19的受试者需要氧疗。在一个实施方案中，患有如上文所述的重度covid-19的受试者需要niv。[0114]在一个实施方案中，covid-19是危重covid-19。因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗有此需要的受试者的危重covid-19。[0115]在一个实施方案中，危重covid-19被定义为除了重度covid-19中存在的标准/标准外还伴有以下至少一项的实验室确认的sars-cov-2感染：[0116]-需要机械通气的呼吸衰竭；[0117]-休克(脓毒症休克)；和/或[0118]-需要入住重症监护病房(icu)的多器官衰竭(肺外器官衰竭)。[0119]在一个实施方案中，危重covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分在7到9的范围内。在一个实施方案中，危重covid-19被定义为在whocovid-1910分制进展量表(如表1中所述)上的得分为7、8或9。[0120]在一个实施方案中，危重covid-19被定义为需要住院、插管和机械通气、pao2/fio2≥150mmhg或spo2/fio2)≥200mmhg的covid-19。[0121]在一个实施方案中，危重covid-19被定义为需要住院治疗和以下情况之一的covid-19：[0122]-机械通气(pao2/fio2《150mmhg或spo2/fio2《200mmhg)；或者[0123]-血管加压药(去甲肾上腺素》0.3μg/kg/min)。[0124]在一个实施方案中，危重covid-19被定义为需要住院治疗和以下情况之一的covid-19：[0125]-机械通气(pao2/fio2《150mmhg)和血管加压药(去甲肾上腺素》0.3μg/kg/min)；[0126]-透析；或者[0127]-ecmo。[0128]在一个实施方案中，患有危重covid-19的受试者住院。在一个实施方案中，患有危重covid-19的受试者需要入住icu。[0129]在一个实施方案中，患有如上文所述的危重covid-19的受试者需要氧疗。在一个实施方案中，患有如上文所述的危重covid-19的受试者需要niv。在一个实施方案中，患有如上文所述的危重covid-19的受试者需要有创通气，例如插管和机械通气。在一个实施方案中，患有如上文所述的危重covid-19的受试者需要血管升压药治疗(例如去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素和/或多巴胺)。[0130]在一个实施方案中，covid-19可导致covid-19相关肺炎(也称为covid-19肺炎)。因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗有此需要的受试者的covid-19相关肺炎。[0131]在一个实施方案中，covid-19相关肺炎影响双肺。在一个实施方案中，covid-19相关肺炎在肺部扫描(例如计算机断层(ct)扫描)时表现为模糊斑块，特别是聚集在肺部外侧边缘的模糊斑块。在一个实施方案中，covid-19相关肺炎在肺部扫描时表现为磨玻璃影异常的放射学发现或混合模式的放射学发现(在结构扭曲的存在下实变、磨玻璃影和网格状改变(reticularopacity)的组合)。[0132]在一个实施方案中，covid-19可导致covid-19相关的急性呼吸窘迫综合征(ards)(也称为covid-19ards)。因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防和/或治疗有此需要的受试者的covid-19相关的ards。[0133]在一个实施方案中，ards被定义为一种急性肺损伤(ali)形式并且作为严重肺损伤的结果而发生，在整个肺部引起不均匀的肺泡损伤。[0134]在一个实施方案中，受试者是男性。在一个实施方案中，受试者是女性。[0135]在一个实施方案中，受试者的年龄小于80、75、70、65或60岁。在一个实施方案中，受试者为80岁以下。在一个实施方案中，受试者为60岁以下。在一个实施方案中，受试者的年龄大于40岁。在一个实施方案中，受试者的年龄大于60、65、70或75岁。在一个实施方案中，受试者的年龄大于60、65、70或75岁且小于80岁。在一个实施方案中，受试者是60岁以上。在一个实施方案中，受试者为60岁以上且小于80岁。在一个实施方案中，受试者是80岁以上。在一个实施方案中，受试者的年龄大于80岁。在一个实施方案中，受试者住在疗养院或长期护理机构中。[0136]在一个实施方案中，受试者没有住院。在一个实施方案中，受试者住院。在一个实施方案中，受试者住院但不需要入住重症监护病房(icu)。在一个实施方案中，受试者住院并且需要入住重症监护病房(icu)。在一个实施方案中，受试者不需要氧疗。在一个实施方案中，受试者需要氧疗。在一个实施方案中，受试者需要niv。在一个实施方案中，受试者需要有创通气，例如插管和机械通气。[0137]在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者没有接受过或现在没有接受任何其他活性剂。在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者没有接受过或现在没有接受任何其他抗病毒剂。因此，在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为一线治疗施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为唯一的活性剂施用。[0138]在一个实施方案中，受试者具有高于20pg/ml的白细胞介素6(il6)血浆水平，特别是基线时的白细胞介素6(il6)血浆水平。在一个实施方案中，受试者具有等于或低于20pg/ml的白细胞介素6(il6)血浆水平，特别是基线时的白细胞介素6(il6)血浆水平。[0139]在一个实施方案中，受试者有发展由套式病毒感染或小rna病毒感染、优选由冠状病毒感染引起的疾病，例如由sars-cov-2感染引起的covid-19的风险。在一个实施方案中，受试者有发展由冠状病毒感染引起的重度或危重形式疾病，例如由sars-cov-2感染引起的covid-19的风险。在一个实施方案中，受试者有发展如上文所述的重度或危重covid-19的风险。在一个实施方案中，受试者患有covid-19并且有发展以下至少一种的风险：肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ards)、脓毒症、脓毒症休克、意识改变和/或多器官衰竭。[0140]在一个实施方案中，受试者表现出至少一种风险因素，该风险因素可导致增加的发展由套式病毒感染或小rna病毒感染、优选由冠状病毒感染引起的疾病，例如由sars-cov-2感染引起的covid-19的风险。在一个实施方案中，受试者表现出至少一种风险因素，该风险因素可导致增加的发展由冠状病毒感染引起的重度或危重形式疾病，例如sars-cov-2感染引起的covid-19的风险。在一个实施方案中，受试者表现出至少一种风险因素，该风险因素可导致增加的发展如上文所述的重度或危重covid-19的风险。[0141]如本文所用，“风险因素”是指先前存在的疾病、状况、习惯或行为，其可导致增加的发展由套式病毒感染或小rna病毒感染、优选由冠状病毒感染引起的疾病，例如由sars-cov-2感染引起的covid-19的风险。在一个实施方案中，“风险因素”是指先前存在的疾病、状况、习惯或行为，其可导致增加的发展由冠状病毒感染引起的重度或危重形式疾病，如由sars-cov-2感染引起的covid-19的风险。[0142]在一个实施方案中，受试者表现出至少一种风险因素，该风险因素选自包含以下或由以下组成的组：肺癌的积极化疗或根治性放疗、主动吸烟、急性肾损伤、哮喘、特应性、自身免疫性疾病或状况、自身炎症性疾病或状况、过去6个月内骨髓或干细胞移植、支气管高反应性、任何治疗阶段的血液或骨髓癌(如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)、心血管疾病或状况、慢性支气管炎、慢性肾脏疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、长期被动吸烟(也称为环境暴露吸烟)、囊性纤维化、糖尿病、肺气肿、血液病、高血压、免疫缺陷、免疫抑制疗法(特别是足以显著增加感染风险的免疫抑制疗法)、癌症的免疫疗法或抗体治疗、hiv(人类免疫缺陷病毒)感染、肺癌、肥胖症、孕妇(尤其是患有严重心脏病(无论是先天性还是获得性)的孕妇)、肺动脉高压(pulmonaryhypertension)、罕见疾病和先天性代谢缺陷(其显著增加感染的风险(例如重症联合免疫缺陷或纯合镰状细胞))、反应性气道病、实体器官移植的接受者、严重呼吸系统疾病、镰状细胞病、实体癌和可能影响免疫系统的靶向癌症治疗(如蛋白激酶抑制剂或parp抑制剂)。[0143]在一个实施方案中，受试者患有至少一种合并症。[0144]如本文所用，“合并症(comorbidity)”是指在待根据本发明治疗的受试者中与套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染、例如引起covid-19的sars-cov-2感染共存的疾病或病症。待根据本发明治疗的受试者中可能与套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染、例如引起covid-19的sars-cov-2感染共存的合并症的实例包括但不限于急性肾损伤、哮喘、特应性、自身免疫性疾病或状况、自身炎症性疾病或状况、过去6个月内骨髓或干细胞移植、支气管高反应性、处于任何治疗阶段的血液或骨髓癌(如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)、心血管疾病或状况、慢性支气管炎、慢性肾脏疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、糖尿病、肺气肿、血液病、高血压、免疫缺陷、hiv感染、肺癌、肥胖症、肺动脉高压、罕见疾病和先天性代谢障碍(其显著增加感染风险(例如重症联合免疫缺陷或纯合镰状细胞))、反应性气道病、实体器官移植的接受者、严重呼吸系统疾病、镰状细胞病和实体癌。[0145]在一个实施方案中，受试者表现出至少一种选自包含以下或由以下组成的组的合并症：急性肾损伤、哮喘、特应性、自身免疫性疾病或状况、自身炎症性疾病或状况、过去6个月内骨髓或干细胞移植、支气管高反应性、处于任何治疗阶段的血液或骨髓癌(如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)、心血管疾病或状况、慢性支气管炎、慢性肾脏疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、糖尿病、肺气肿、血液病、高血压、免疫缺陷、hiv感染、肺癌、肥胖症、肺动脉高压、罕见疾病和先天性代谢障碍(其显著增加感染风险(例如重症联合免疫缺陷或纯合镰状细胞))、反应性气道病、实体器官移植的接受者、严重呼吸系统疾病、镰状细胞病和实体癌。[0146]在一个实施方案中，受试者患有镰状细胞病。[0147]在一个实施方案中，受试者是以下至少一种：主动吸烟者或长期被动吸烟者(也就是说受试者暴露于吸烟环境)、免疫功能受损、怀孕(特别是患有严重心脏病(无论是先天性还是获得性))、接受肺癌的积极化疗或根治性放疗、接受免疫抑制疗法(特别是足以显著增加感染风险的免疫抑制疗法)、接受癌症的免疫疗法或抗体治疗、接受可影响免疫系统的靶向癌症治疗(如蛋白激酶抑制剂或parp抑制剂)。[0148]在本发明中，2-氨基芳基噻唑衍生物是指特征在于在2位(即杂环氮原子和硫原子之间)存在被仲胺或叔胺取代的噻唑基的化合物，其中胺的氮原子被至少一个芳基取代。[0149]根据一个实施方案，芳基被芳基酰胺基团(即-nh-co-芳基)取代。[0150]在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物具有下式(i)：[0151][0152]其中：[0153]-r1和r2独立地选自氢、卤素、(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氰基、二烷基氨基、增溶基团和被增溶基团取代的(c1-c10)烷基；[0154]-m为0-5；[0155]-n为0-4；[0156]-r3是下列之一：[0157](i)芳基(例如苯基)，该芳基任选地被一个或多个取代基例如卤素、(c1-c10)烷基、三氟甲基、氰基和烷氧基取代；[0158](ii)杂芳基(例如2、3或4-吡啶基)，该杂芳基任选地被一个或多个取代基例如卤素、(c1-c10)烷基、三氟甲基和烷氧基取代；[0159](iii)五元环芳族杂环基团(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，该芳族杂环基团任选地被一个或多个取代基例如卤素、(c1-c10)烷基、三氟甲基和烷氧基取代。[0160]在一个实施方案中，式(i)的r1和r2独立地选自氢、卤素、(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氰基、二烷基氨基和增溶基团。[0161]因此，在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是如上文所述的式(i)的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0162]在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物具有下式(ii)：[0163][0164]其中：[0165]-r1独立地选自氢、卤素、(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、增溶基团和被增溶基团取代的(c1-c10)烷基；且[0166]-m为0-5。[0167]在一个实施方案中，式(ii)的r1独立地选自氢、卤素、(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团。[0168]在一个实施方案中，式(ii)的r1是增溶基团。在一个实施方案中，式(ii)的r1是被增溶基团取代的(c1-c10)烷基。[0169]在一个实施方案中，式(ii)的r1是(c1-c10)烷基-(c2-c11)杂环烷基-(c1-c10)烷基-。在一个实施方案中，式(ii)的r1是(c1-c4)烷基-(c2-c11)杂环烷基-(c1-c10)烷基-，优选(c1-c2)烷基-(c2-c11)杂环烷基-(c1-c10)烷基-。在一个实施方案中，式(ii)的r1是(c1-c10)烷基-(c2-c11)杂环烷基-(c1-c4)烷基-，优选(c1-c10)烷基-(c2-c11)杂环烷基-(c1-c2)烷基-。在一个实施方案中，式(ii)的r1是(c1-c10)烷基-(c2-c6)杂环烷基-(c1-c10)烷基-，优选(c1-c10)烷基-(c4)杂环烷基-(c1-c10)烷基-。在一个实施方案中，式(ii)的r1是(c1-c4)烷基-(c2-c6)杂环烷基-(c1-c4)烷基-，优选(c1-c2)烷基-(c4)杂环烷基-(c1-c2)烷基-。在一个实施方案中，式(ii)的r1是(c1-c4)烷基-哌嗪基-(c1-c4)烷基-，优选(c1-c2)烷基-哌嗪基-(c1-c2)烷基-。在一个实施方案中，式(ii)的r1是甲基哌嗪基-(c1-c2)烷基-，优选甲基哌嗪基-甲基-，更优选4-甲基哌嗪基-甲基-。[0170]因此，在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是如上文所述的式(ii)的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0171]如本文所用，术语“芳基”是指具有单个芳环(即苯基)或稠合在一起的(例如萘基)或共价连接的多个芳族环的多不饱和芳族烃基，通常包含5至12个原子；优选6至10个，其中至少一个环是芳族的。芳族环可以任选地包括与其稠合的一到两个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括本文列举的碳环系统的部分氢化衍生物。合适的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5,6,7,8-四氢萘基。芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，芳基是单环，其中该环包含6个碳原子，本文称为“(c6)芳基”。[0172]如本文所用，术语“烷基”是指具有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子的饱和直链或支链非环状烃。代表性的饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基。本发明化合物中包括的烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。[0173]如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与另一部分连接的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、异丙氧基、乙氧基、叔丁氧基。烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代。[0174]如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和环状烷基。代表性环烷基包括环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。[0175]如本文所用，术语“卤素”是指-f、-cl、-br或-i。[0176]如本文所用，术语“杂芳基”是指包含碳原子环成员和一个或多个杂原子环成员(例如氧、硫或氮)的单环或多环杂芳族环。通常，杂芳基具有1至约5个杂原子环成员和1至约14个碳原子环成员。代表性杂芳基包括但不限于吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基(benzo[1,3]dioxolyl)、苯并[1,4]二氧杂环己烯基(benzo[1,4]dioxinyl)、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和苯并(b)噻吩基。杂原子可以被本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如，氮上的氢可以被叔丁氧羰基取代。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。此外，氮或硫杂原子环成员可以被氧化。在一个实施方案中，杂芳环选自5-8元单环杂芳基环。杂芳族或杂芳基环与另一基团的连接点可以在杂芳族或杂芳基环的碳原子或杂原子处。[0177]如本文所用，术语“杂环”统指杂环烷基和杂芳基。[0178]如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自o、n或s的杂原子并且具有2-11个碳原子的单环或多环基团，其可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡啶基(tetrahydropyrindinyl)、四氢嘧啶基、四氢噻喃砜(tetrahydrothiopyranylsulfone)、四氢噻喃亚砜(tetrahydrothiopyranylsulfoxide)、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环(1,3-dioxolane)、四氢呋喃基、二氢呋喃基-2-酮、四氢噻吩基和四氢-1,1-二氧代噻吩基。通常，单环杂环烷基具有3至7个成员。优选的3至7元单环杂环烷基是具有5或6个环原子的那些。杂原子可以被本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如，氮上的氢可以被叔丁氧羰基取代。此外，杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，杂环与另一基团的连接点可以是在杂环的碳原子或杂原子处。在该定义中仅考虑此类取代的杂环基团的稳定异构体。[0179]如本文所用，术语“取代基”或“取代的”是指化合物或基团上的氢基团被任何所需基团取代，所述基团以未保护形式或当使用保护基团保护时对反应条件基本稳定。优选的取代基的实例包括但不限于卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；烯基；炔基；羟基；烷氧基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸根(phosphonato)；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺胺；酮；醛；酯；氧(-o)；卤代烷基(例如，三氟甲基)；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)、单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；co2ch3；conh2；och2conh2；nh2；so2nh2；ochf2；cf3；ocf3；并且这样的部分也可以任选地被稠环结构或桥例如-och2o-取代。这些取代基可以任选地被选自这些基团的取代基进一步取代。在某些实施方案中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指选自由以下组成的组的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、-c(o)nr11r12、-nr13c(o)r14、卤素、-or13、氰基、硝基、卤代烷氧基、-c(o)r13、-nr11r12、-sr13、-c(o)or13、-oc(o)r13、-nr13c(o)nr11r12、-oc(o)nr11r12、-nr13c(o)or14、-s(o)rr13、-nr13s(o)rr14、-os(o)rr14、s(o)rnr11r12、-o、-s和-n-r13，其中r为1或2；r11和r12对于每次出现独立地是h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基，任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基；或r11和r12与它们所连接的氮一起是任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；并且r13和r14对于每次出现独立地是h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指增溶基团。[0180]如本文所用，术语“增溶基团”是指可以基本上离子化并且使化合物能够溶于所需溶剂例如水或含水溶剂中的任何基团(“水-増溶基团”)。此外，增溶基团可以是增加化合物或复合物的亲脂性的基团。在一个实施方案中，增溶基团选自被一个或多个杂原子例如n、o、s取代的烷基基团，每个杂原子任选地被独立地被烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基取代的烷基基团取代；或被环杂烷基或杂芳基，或磷酸酯/盐，或硫酸酯/盐，或羧酸取代。在一个实施方案中，增溶基团是以下之一：[0181]-烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其包含至少一个氮或氧杂原子和/或该基团被至少一个氨基或氧代基团取代(包括但不限于2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、1,3-二氧戊环、四氢呋喃基和二氢呋喃基-2-酮)；[0182]-氨基，其可以是饱和环状氨基(包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基)，其可以被由烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基所组成的基团取代(包括但不限于甲基哌啶基、甲基哌嗪基和甲基吡咯烷基)；[0183]-如下所示的结构a)至i)之一，其中波浪线和箭头线对应于与本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物(例如式(i)或(ii)的2-氨基芳基噻唑衍生物)的核心结构的连接点：[0184][0185]在一个实施方案中，增溶基团是饱和环状氨基(包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基)，其可以被由烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基组成的基团取代(包括但不限于甲基-哌啶基、甲基-哌嗪基和甲基-吡咯烷基)。[0186]在一个实施方案中，增溶基团是如上所示的结构c)，其中波浪线对应于与本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物(例如式(i)或(ii)的2-氨基芳基噻唑衍生物)的核心结构的连接点。[0187]如本文所用，“药学上可接受的盐”是指游离酸或游离碱的盐，其不是生物学上不希望的并且通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应或通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应而制备。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/氢盐、磷酸盐/二氢盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、4-(2-羟基乙基)吗啉和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。[0188]在一个实施方案中，药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐，例如与无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或与合适的有机羧酸或磺酸，例如脂肪族一元或二元羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸，芳族羧酸，例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳族-脂肪族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸，杂芳族羧酸，例如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸，例如甲烷-、乙烷-或2-羟基乙烷-磺酸，特别是甲磺酸，或芳族磺酸，例如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸形成的药学上可接受的酸加成盐。[0189]在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。[0190]除非另有说明，本文使用的术语“甲磺酸盐(mesilate)”是指甲磺酸与指定的药物物质(例如式(i)或(ii)的化合物)的盐。使用甲磺酸盐(mesilate)而不是甲磺酸盐(mesylate)符合who发布的innm(国际非
专利名称：：修订本(internationalnonproprietarynamesmodified))(例如，世界卫生组织(2006年2月)。国际非
专利名称：：修订本。inn工作文件05.167/3.who)。[0191]如本文所用，“药学上可接受的溶剂化物”是指包含本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物和化学计量或亚化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。术语“水合物”是指当所述溶剂为水时。[0192]根据一个实施方案，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0193]马赛替尼的化学名称是4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基]-n-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基噻唑-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺-cas号790299-79-5：[0194][0195]马赛替尼首次描述于us7,423,055和ep1525200b1中。[0196]根据一个实施方案，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是甲磺酸马赛替尼。因此，在一个实施方案中，如上文所述的马赛替尼的药学上可接受的盐是甲磺酸马赛替尼。如上文所述，换句话说，马赛替尼的药学上可接受的盐是马赛替尼的甲磺酸盐。[0197]wo2008/098949中给出了甲磺酸马赛替尼合成的详细程序。[0198]在一个实施方案中，“甲磺酸马赛替尼”是指马赛替尼的口服生物可利用甲磺酸盐—cas1048007-93-7(msoh)；c28h30n6os.ch3so3h；mw594.76：[0199][0200]根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为唯一的活性剂(即显示生物或药理学活性的唯一药物)用于施用。因此，根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，不用于与另一种活性剂如另一种抗病毒剂一起施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，不用于与另一种抗病毒剂一起施用。[0201]根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以治疗有效剂量施用。[0202]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以至少约0.01mg/kg/天(mg/kg体重/天)，优选至少约0.1mg/kg/天，更优选至少约1mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以约1mg/kg/天至约500mg/kg/天的剂量范围，优选以约1mg/kg/天至约200mg/kg/天的剂量范围施用。[0203]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以约1至约12mg/kg/天(mg/kg体重/天)的剂量范围施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以约1.5至约7.5mg/kg/天的剂量范围施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以约3至约12mg/kg/天，优选约3至约6mg/kg/天，更优选约3至约4.5mg/kg/天的剂量范围施用。[0204]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以约1.5、3、4.5、6、7.5、9、10.5或12mg/kg/天的剂量施用。[0205]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以约3、4.5或6mg/kg/天的剂量，优选以约3mg/kg/天或约4.5mg/kg/天的剂量施用。[0206]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于以如上文所述的剂量施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。[0207]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以以约1.5mg/kg/天的增量进行剂量递增，达到约12mg/kg/天的最大剂量。对每次剂量递增都进行毒性控制，不存在任何毒性事件才允许发生剂量递增。[0208]在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量递增发生在初始剂量施用后至少1天后的任何时间点；例如1、2、3、4、5、6或7天后，优选4天后，更优选2天后。在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量递增发生在初始剂量施用后至少1周后的任何时间点；例如在施用初始剂量后1周、2周、3周或4周后，优选1周后。对每个剂量递增都进行毒性控制。毒性控制的实例包括评估：在以研究性治疗的恒定剂量治疗前2天、4天或1周期间，没有报告疑似重度不良事件，没有疑似导致治疗中断的不良事件，和/或在剂量增加时没有正在进行的疑似不良事件，无论其严重程度如何。[0209]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在至少1、2、3、4、5、6或7天期间，优选在至少4天期间，更优选在至少2天期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后优选在至少1、2、3、4、5或6天期间以约4.5mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在至少1周、至少2周或至少3周期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后优选在至少1、2、3、4、5或6天期间以约4.5mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在至少1、2、3、4、5、6或7天期间，优选在至少4天期间，更优选在至少2天期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后在至少1、2、3、4、5、6或7天，优选至少4天，更优选至少2天期间以约4.5mg/kg/天的剂量施用，然后在优选至少1、2、3、4、5或6天期间以约6mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在至少1周、至少2周或至少3周期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后在至少1周、至少2周或至少3周期间以约4.5mg/kg/天的剂量施用，然后之后优选在至少1、2、3、4、5或6天期间以约6mg/kg/天的剂量施用。[0210]根据一个实施方案，本文指出的任何剂量是指活性成分(也称为活性剂)本身的量，而不是指其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的量。因此，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物(特别是马赛替尼)的药学上可接受的盐或溶剂化物的组成变化将不会影响待施用的剂量。[0211]根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以经口、静脉内、肠胃外、外用、通过吸入喷雾、经直肠、经鼻或经颊施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以作为口服、舌下、经皮、皮下、外用、用于通过上皮层或皮肤粘膜内层(mucocutaneouslining)吸收、静脉内、鼻内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、直肠、阴道或气雾剂制剂施用。[0212]适用于口服施用的制剂可由以下组成：(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂(例如水、盐水或橙汁)中的有效量的化合物，并且包括添加剂，例如环糊精(例如，α-、β-或γ-环糊精、羟丙基环糊精)或聚乙二醇(例如peg400)；(b)胶囊剂、囊剂(sachets)、片剂、含片(lozenges)和锭剂(troches)，其每一种都含有预定量的固体或颗粒形式的活性成分；(c)粉剂；(d)在适当液体中的悬浮液；和(e)合适的乳剂和凝胶。液体制剂可包括稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。胶囊剂形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，其包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包括以下一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学相容的载体。含片形式可以包含在调味剂中的活性成分，调味剂通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶，以及软锭剂(pastilles)包含在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶，乳剂、凝胶等除了活性成分外还含有本领域已知的载体。[0213]适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。活性剂可以在药物载体中的生理学上可接受的稀释剂中施用，例如无菌液体或液体混合物，包括水，盐水，右旋萄糖(dextrose)水溶液和相关糖溶液，醇，例如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇，醚，例如聚乙二醇(例如peg400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，例如脂肪酸盐(soap)或去污剂，助悬剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药物助剂。可用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂油和矿物油。用于肠胃外制剂的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。用于肠胃外制剂的合适脂肪酸盐(soap)包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括(a)阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基卤化吡啶鎓，(b)阴离子去污剂，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐，和磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及(e)其混合物。肠胃外制剂通常含有在溶液中的约0.5至约25重量％的活性剂，即如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。此类制剂中可使用合适的防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组合物可包含一种或多种亲水亲油平衡值(hlb)为约12至约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量的范围为约5至约15重量％。合适的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与疏水基(hydrophobicbase)的高分子量加合物，其通过环氧丙烷与丙二醇缩合形成。肠胃外制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，其在即将使用前仅需要添加无菌液体载体，例如水，进行注射。即用注射溶液和混悬剂可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。[0214]活性剂，即如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可制成可注射制剂。对于用于可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员众所周知的。参见pharmaceuticsandpharmacypractice,j.b.lippincottco.,philadelphia,pa.,banker和chalmers,eds.,pages238-250(1982)，和ashphandbookoninjectabledrugs,toissel,4thed.,pages622-630(1986)。[0215]局部施用的组合物通常为液体剂(例如漱口水)、乳膏剂、糊剂、洗剂和凝胶剂的形式。局部施用包括应用于口腔粘膜，其包括口腔、口腔上皮、上颚、牙龈，和鼻粘膜。在一些实施方案中，该组合物含有至少一种活性组分和合适的溶媒或载体。它还可包含其他组分，例如抗刺激剂。载体可以是液体、固体或半固体。在实施方案中，组合物可以是水性溶液，例如漱口水。或者，组合物可以是用于各种组分的分散剂、乳剂、凝胶剂、洗剂或乳膏剂溶媒。在一个实施方案中，主要的溶媒是水或基本上中性或已经变成基本上中性的生物相容性溶剂。液体溶媒可以包括其他材料，例如缓冲剂、醇、甘油和矿物油以及本领域已知的各种乳化剂或分散剂，以获得所需的ph、稠度和粘度。组合物可以生产为固体，例如粉末或颗粒。固体可直接施用或在使用前溶解于水或生物相容性溶剂中，以形成基本上中性或已变为基本上中性的溶液，然后可将其施用至目标部位。在本发明的实施方案中，用于局部应用于皮肤的溶媒可以包括水、缓冲溶液、各种醇、二醇如甘油、脂质材料如脂肪酸、矿物油、磷酸甘油酯、胶原、明胶和硅酮基(silicone-based)材料。[0216]活性剂，即如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可制成待通过吸入施用的气雾剂制剂。这些气雾剂制剂可以放入加压的可接受的推进剂中。合适的推进剂包括例如氟化烃(例如，三氯单氟甲烷、二氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、氯二氟乙烷、二氯四氟乙烷、七氟丙烷、四氟乙烷、二氟乙烷)、烃(例如，丙烷、丁烷、异丁烷)或压缩气体(例如，氮气、一氧化二氮、二氧化碳)。它们也可以配制为用于非加压制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。[0217]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于口服施用。[0218]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于每天至少施用一次，优选每天施用两次。[0219]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于施用至少1、2、3、4、5或6周的时间段，优选至少2周的时间段。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于施用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天的时间段，优选至少15天的时间段。[0220]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，处于适应于口服施用的形式。适应于口服施用的形式的实例包括但不限于液体、糊剂或固体组合物，更具体地是片剂、胶囊剂、丸剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂和混悬剂。[0221]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于作为片剂施用，优选作为100mg或200mg片剂施用。[0222]根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于与槲皮素黄酮醇如异槲皮素、槲皮素或槲皮素-3-o-β-d-葡糖苷酸联合施用。[0223]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于与异槲皮素或槲皮素，优选与异槲皮素联合施用。[0224]异槲皮素(cas号482-35-9)也称为槲皮素-3-o-吡喃葡萄糖苷、槲皮素-3-o-葡萄糖苷、异槲皮苷(isoquercitroside)、异槲皮苷(isotrifoliin)、三叶豆苷(trifolin)、三叶豆苷a或异槲皮苷(isoquercitrin)。其分子式为c21h20o12，其iupac(国际纯粹与应用化学联合会)名称为2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基色烯-4-酮。[0225]异槲皮素具有以下结构式：[0226][0227]如本文所用，术语“异槲皮素”包括其结晶固体形式、任何前药、药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。[0228]异槲皮素是一种黄酮醇，属于植物来源的称为类黄酮的一大类色素物质。类黄酮是最大的一组天然存在的多酚化合物，具有多种生物活性。异槲皮素是槲皮素的一种口服的可生物利用的衍生物。[0229]槲皮素(quercetin)(cas号117-39-5)也称为栎精(sophoretin)、槲黄素(meletin)、槲皮黄素(xanthaurine)、槲皮素(quercetol)、槲皮苷(quercitin)、三羟苯基三羟基苯并吡喃酮(quertine)、2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-4h-1-苯并吡喃-4-酮、3,3',4',5,7-五羟基黄酮或3,5,7,3',4'-五羟基黄酮。其分子式为c15h10o7，其iupac名称为2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基色烯-4-酮。[0230]槲皮素具有以下结构式：[0231][0232]如本文所用，术语“槲皮素”包括其结晶固体形式、任何前药、药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。[0233]槲皮素是一种丰富的多酚黄酮类化合物，其已从多种水果和植物中分离出来，并具有多种生物活性。[0234]因此，本发明的一个目的是如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与异槲皮素或槲皮素联合，优选与异槲皮素联合，用于治疗如上文所述的有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染。[0235]在一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与异槲皮素联合，用于治疗如上文所述的有此需要的受试者的冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染。[0236]在一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与异槲皮素联合，用于预防和/或治疗如上文所述的有此需要的受试者的covid-19。[0237]因此，在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于与异槲皮素或槲皮素同时、分开或顺序施用。[0238]在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于与异槲皮素或槲皮素联合施用，例如以联合制剂(combinedpreparation)、药物组合物或药物的形式。[0239]本发明的另一个目的是如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与异槲皮素或槲皮素、优选与异槲皮素的组合，用于治疗如上文所述的有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染。[0240]在一个实施方案中，本发明涉及马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物与异槲皮素的组合，用于治疗如上文所述的有此需要的受试者的冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染。[0241]在一个实施方案中，本发明涉及马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物与异槲皮素的组合，用于预防和/或治疗如上文所述的有此需要的受试者的covid-19。[0242]在一个实施方案中，本发明的组合是同时的、分开的或顺序的组合。在一个实施方案中，本发明的组合是联合制剂、药物组合物或药物。[0243]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素用于以约0.25g/天至约5g/天的剂量范围，优选约0.5g/天至约2.5g/天的剂量范围，更优选约1g/天至约2g/天的剂量范围施用。在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素以约0.4g/天至约2g/天的剂量范围施用。[0244]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素以约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5g/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素以约1g/天的剂量施用。[0245]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素可以以约0.5g/天的增量以定期减少的剂量施用。[0246]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素的剂量减少发生在初始剂量施用后至少7天之后和初始剂量施用后28天之前的任何时间点；例如，初始剂量施用后7天、14天或21天。[0247]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素用于在至少7天、14天或21天期间以约2g/天的初始剂量施用，然后以约1.5g/天的剂量施用。[0248]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素用于在至少7天期间以约2g/天的初始剂量施用，然后在至少7天期间以约1.5g/天的剂量施用，并且之后以约1g/天的剂量施用。[0249]根据一个实施方案，如上文所述的异槲皮素可以经口、静脉内、肠胃外、局部、通过吸入喷雾、经直肠、经鼻或经颊施用。[0250]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素用于口服施用。[0251]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素每天施用至少一次，优选每天施用两次。[0252]在一个实施方案中，如上文所述的异槲皮素用于施用至少1、2、3、4、5或6周的时间25、brilacidin、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、apn01、芬戈莫德、甲泼尼龙、沙利度胺、贝伐珠单抗、枸橼酸西地那非、干扰素、可利霉素，及其任何混合物。[0265]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂选自包含以下或由以下组成的组：瑞德西韦，含或不含干扰素(例如干扰素β-1a(ifn-β-1a)、干扰素β-1b(ifn-β-1b)和聚乙二醇干扰素β-1a)的洛匹那韦和利托那韦的组合(洛匹那韦/利托那韦)，地瑞那韦(darunavir)和可比司他(cobicistat)的组合(地瑞那韦/可比司他)，奥司他韦(oseltamivir)，法匹拉韦(favipiravir)，羟氯喹，氯喹，托珠单抗(tocilizumab)，沙利鲁单抗(sarilumab)，巴瑞克替尼(baricitinib)，芬戈莫德，甲泼尼龙，沙利度胺，贝伐珠单抗，枸橼酸西地那非，干扰素(例如干扰素β-1a(ifn-β-1a)，干扰素β-1b(ifn-β-1b)和聚乙二醇干扰素β-1a)，可利霉素，血管紧张素受体阻滞剂(arb)，血管紧张素转换酶抑制剂(ace-i)，氯沙坦，cd24fc，及其任何混合物。[0266]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂选自包含以下或由以下组成的组：瑞德西韦、含或不含干扰素(例如干扰素β-1a(ifn-β-1a)、干扰素β-1b(ifn-β-1b)和聚乙二醇干扰素β-1a)的洛匹那韦和利托那韦的组合(洛匹那韦/利托那韦)、羟氯喹、抗il6剂(例如托珠单抗、司妥昔单抗(siltuximab)、沙利鲁单抗、西鲁库单抗(sirukumab)、克拉扎珠单抗(clazakizumab)或奥洛珠单抗(olokizumab))及其任何混合物。[0267]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂选自包含以下或由以下组成的组：瑞德西韦、含或不含干扰素(例如干扰素β-1a(ifn-β-1a)、干扰素β-1b(ifn-β-1b)和聚乙二醇干扰素β-1a)的洛匹那韦和利托那韦的组合(洛匹那韦/利托那韦)、羟氯喹及其任何混合物。[0268]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是抗病毒剂。可以向患有如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染的受试者施用的抗病毒剂的实例包括但不限于瑞德西韦，洛匹那韦和利托那韦的组合(洛匹那韦/利托那韦)，氯喹，羟氯喹，利巴韦林(ribavirin)，奥司他韦，贝拉布韦(beclabuvir)，沙奎那韦(saquinavir)，乌米那韦(umifenovir)，法匹拉韦(favipiravir)，乐利单抗(leronlimab)，地瑞那韦和可比司他的组合(地瑞那韦/可比司他)，加利司韦(galidesivir)和fabiravir。[0269]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是选自包含以下或由以下组成的组的抗病毒剂：瑞德西韦，洛匹那韦和利托那韦的组合(洛匹那韦/利托那韦)，氯喹，羟氯喹，利巴韦林，奥司他韦，贝拉布韦，沙奎那韦，乌米那韦，法匹拉韦，乐利单抗，地瑞那韦和可比司他的组合(地瑞那韦/可比司他)，加利司韦，fabiravir及其任何混合物。[0270]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是选自包含以下或由以下组成的组的抗病毒剂：瑞德西韦，洛匹那韦和利托那韦的组合(洛匹那韦/利托那韦)，氯喹，羟氯喹，奥司他韦，法匹拉韦，地瑞那韦和可比司他的组合(地瑞那韦/可比司他)，加利司韦，fabiravir及其任何混合物。[0271]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是选自包含以下或由以下组成的组的抗病毒剂：瑞德西韦，洛匹那韦和利托那韦的组合(洛匹那韦/利托那韦)，氯喹，羟氯喹，及其任何混合物。[0272]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是选自包含以下或由以下组成的组的抗病毒剂：瑞德西韦，洛匹那韦和利托那韦的组合(洛匹那韦/利托那韦)，羟氯喹，及其任何混合物。[0273]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是选自包含以下或由以下组成的组的抗病毒剂：瑞德西韦、羟氯喹，及其任何混合物。[0274]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是抗il6剂。可以向患有如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染的受试者施用的抗il6剂的实例包括但不限于托珠单抗、司妥昔单抗、沙利鲁单抗、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗和奥洛珠单抗。[0275]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是选自包含以下或由以下组成的组的抗il6剂：托珠单抗、西妥昔单抗、沙利鲁单抗、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗、奥洛珠单抗，及其任何混合物。[0276]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是托珠单抗。[0277]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是蛋白酶抑制剂。可以向患有如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染的受试者施用的蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于西米普韦(simeprevir)和甲磺酸卡莫司他(camostatmesylate)。[0278]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是选自包含以下或由以下组成的组的蛋白酶抑制剂：西米普韦、甲磺酸卡莫司他，及其任何混合物。[0279]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是jak抑制剂。可以向患有如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染的受试者施用的jak抑制剂的实例包括但不限于巴瑞克替尼、菲卓替尼(fedratinib)和鲁索利替尼(ruxolitinib)。[0280]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂是选自包括以下或由以下组成的组的jak抑制剂：巴瑞克替尼、菲卓替尼、鲁索利替尼，及其任何混合物。[0281]可以向患有如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，特别是引起covid-19的sars-cov-2感染的受试者施用的其他药剂包括但不限于bxt-25、brilacidin、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、apn01、芬戈莫德、甲泼尼龙、沙利度胺、贝伐珠单抗、枸橼酸西地那非、干扰素(如干扰素β-1a(ifn-β-1a)、干扰素β-1b(ifn-β-1b)和聚乙二醇干扰素β-1a)、可利霉素、血管紧张素受体阻滞剂(arb)、血管紧张素转换酶抑制剂(ace-i)、氯沙坦、贝伐珠单抗、cd24fc。[0282]在一个实施方案中，至少一种另外的药物活性剂选自包含以下或由以下组成的组：bxt-25、brilacidin、脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、apn01、芬戈莫德、甲泼尼龙、沙利度胺、贝伐珠单抗、枸橼酸西地那非、干扰素(例如干扰素β-1a(ifn-β-1a)、干扰素β-1b(ifn-β-1b)和聚乙二醇干扰素β-1a)、可利霉素、血管紧张素受体阻滞剂(arb)、血管紧张素转换酶抑制剂(ace-i)、氯沙坦、贝伐珠单抗、cd24fc，及其任何混合物。[0283]本发明的另一个目的是治疗有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染的方法，其包括以下步骤或由以下步骤组成：向受试者施用如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0284]在一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤或由以下步骤组成：施用如本文所述的药物组合物，所述药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。[0285]在一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤或由以下步骤组成：与异槲皮素或槲皮素、优选异槲皮素联合施用2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0286]在一个实施方案中，本发明的方法包括施用至少一种如上文所述的另外的药物活性剂。[0287]在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗如上文所述的引起covid-19的sars-cov-2感染。在一个实施方案中，本发明的方法用于预防和/或治疗如上文所述的有此需要的受试者的covid-19相关肺炎和/或covid-19相关急性呼吸窘迫综合征(ards)。[0288]本发明的另一个目的是用于治疗有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。根据一个实施方案，本发明涉及一种用于治疗有此需要的受试者的冠状病毒感染、特别是引起covid-19的sars-cov-2感染的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。[0289]药学上可接受的赋形剂，例如溶媒、助剂、载体或稀释剂，是本领域技术人员所熟知的并且是公众容易获得的。通常，药学上可接受的赋形剂是一种对活性化合物(也称为活性剂或活性成分)呈化学惰性的赋形剂并且在使用条件下没有有害副作用或毒性的赋形剂。[0290]在一个实施方案中，药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物由马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂组成。[0291]在一个实施方案中，本发明的药物组合物还包含异槲皮素或槲皮素，优选异槲皮素。因此，在一个实施方案中，药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物；异槲皮素或槲皮素，优选异槲皮素；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物由马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物；异槲皮素或槲皮素，优选异槲皮素；和至少一种药学上可接受的赋形剂组成。在一个实施方案中，药物组合物由马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物、异槲皮素和至少一种药学上可接受的赋形剂组成。[0292]在一个实施方案中，本发明的药物组合物用于与异槲皮素或槲皮素、优选异槲皮素联合，治疗如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染。[0293]因此，本发明的另一个目的是用于与异槲皮素或槲皮素、优选异槲皮素联合治疗有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。[0294]本发明的另一个目的是与异槲皮素或槲皮素、优选异槲皮素组合的药物组合物，用于治疗有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染，优选冠状病毒感染，其中所述药物组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。[0295]在一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗如上文所述的引起covid-19的sars-cov-2感染。在一个实施方案中，本发明的药物组合物用于预防和/或治疗有此需要的受试者的covid-19相关肺炎和/或covid-19相关急性呼吸窘迫综合征(ards)。[0296]本发明的另一个目的是2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染的药物中的用途。[0297]在一个实施方案中，本发明涉及2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与异槲皮素或槲皮素的组合在制备用于治疗有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染的药物中的用途。[0298]在一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗有此需要的受试者的如上文所述的套式病毒感染或小rna病毒感染、优选冠状病毒感染的药物中的用途，其中所述药物用于与异槲皮素或槲皮素联合施用。[0299]在一个实施方案中，所述药物用于与如上文所述的至少一种另外的药物活性剂联合施用。[0300]在一个实施方案中，冠状病毒感染是如上文所述的引起covid-19的sars-cov-2感染。在一个实施方案中，所述药物用于预防和/或治疗有此需要的受试者的covid-19相关肺炎和/或covid-19相关急性呼吸窘迫综合征(ards)。[0301]附图简要说明[0302]图1a-1c是组合图，图示了马赛替尼、异槲皮素以及马赛替尼与异槲皮素的组合对非衰老细胞的影响。图1a显示单独的马赛替尼(从0.1到2μm)对非衰老细胞活力的剂量依赖性影响。图1b显示单独的异槲皮素(从1到20μm)对非衰老细胞活力的剂量依赖性影响。图1c显示马赛替尼(从0.1到2μm)和异槲皮素(从1到20μm)的组合对非衰老细胞活力的剂量依赖性影响。[0303]图2a-2c是组合图，图示了马赛替尼、异槲皮素以及马赛替尼与异槲皮素的组合对衰老细胞的影响。图2a显示单独的马赛替尼(从0.1到2μm)对衰老细胞活力的剂量依赖性影响。图2b显示单独的异槲皮素(从1到20μm)对衰老细胞活力的剂量依赖性影响。图2c显示马赛替尼(从0.1到2μm)和异槲皮素(从1到20μm)的组合对衰老细胞活力的剂量依赖性影响。[0304]图3是显示每孔oc43感染细胞的平均百分比相对于增加的马赛替尼浓度的图。个体测量值显示为半透明圆圈(一些圆圈重叠)。[0305]图4是显示马赛替尼在原代人气道上皮细胞中抑制oc43复制的线图，其中ec50为0.58μm。[0306]图5是显示马赛替尼处理过表达ace2的a549细胞的结果的图，该a549细胞用多种浓度的马赛替尼预处理2小时，感染sars-cov-2(moi0.5)并温育2天。针对突起蛋白的存在对细胞进行染色，并分析感染细胞的百分比。单个测量值显示为半透明圆圈(一些圆圈重叠)。[0307]图6是显示马赛替尼对sars-cov-2后代产生的影响的图。细胞用10μm马赛替尼处理2小时，感染sars-cov-2(moi＝0.5)并在2天后收集细胞上清液用于滴定，n＝3。单个测量值显示为半透明圆圈。马赛替尼显示出病毒滴度的统计学显著降低(p值《0.001，单尾t检验，fdr校正)。[0308]图7a-e是一组图，图示了马赛替尼对sars-cov-2主要蛋白酶(称为3clpro、mpro或nsp5)的抑制活性。图7a是显示flipgfp报道分子测定结果的条形图，该测定旨在评估马赛替尼在单一浓度(10μm)下对3clpro的抑制作用。个体测量值显示为圆圈。条形图描绘了平均值±s.e。马赛替尼处理完全抑制了3clpro活性。图7b是使用flipgfp报道分子测定法获得的马赛替尼抑制3clpro的剂量反应曲线，n＝6。单个测量值显示为圆圈。图7c是使用荧光素酶报道分子测定法获得的马赛替尼抑制3clpro的剂量反应曲线，n＝3。单个测量值显示为圆圈。图7d是在使用纯化的3clpro和荧光生成肽底物的无细胞测定中获得的马赛替尼抑制3clpro的剂量反应曲线，n＝3。单个测量值显示为圆圈。图7e是显示在所示不同底物(s)浓度的存在下马赛替尼对3cl的抑制作用的体外表征的线图。马赛替尼是3cl活性的竞争性抑制剂，ki值为2.58μm。[0309]图8a-b图示了马赛替尼与sars-cov-2主要蛋白酶(称为3clpro、mpro或nsp5)的结合。图8a显示sars-cov-23clpro的二聚体形成、结构域结构和马赛替尼结合位点。在单体a中，抑制剂马赛替尼以棒状形式绘制，结合到d1和d2之间的活性位点。标记了三个结合口袋s1、s2和s4的位点。图8b显示马赛替尼与3clpro的相互作用。带状图显示了在活性位点处的马赛替尼和3clpro之间形成的一些相互作用的细节。3clpro的关键口袋形成或相互作用残基也以带有其c原子的棒状形式呈现。氢键以虚线绘制。两个催化残基用星号标记。[0310]图9a-b是一组图，图示了马赛替尼对小rna病毒的抑制作用。图9a是条形图，显示了为研究马赛替尼抑制小rna病毒3c(源自柯萨奇病毒b3(cvb3))的蛋白水解活性的能力而进行的荧光素酶报道分子测定的结果。n＝6，p值＝7x10-6(单尾t检验)。图9b显示的条形图显示了huh7细胞用10μm马赛替尼处理2小时，以0.01的moi感染柯萨奇病毒b3(cvb3)或人鼻病毒2、14和16(hrv2、hrv14、hrv16)，并在24小时后收集上清液用于滴定后的结果。n＝3，p值《0.001(单尾t检验，fdr校正)。[0311]图10显示的条形图显示了马赛替尼(10μm)对甲型流感病毒(iav，正粘病毒科(orthomyxoviridae))、麻疹病毒(mev，副粘病毒科(paramyxoviridae))、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)和基孔肯雅病毒(chikungunyavirus)(chikv，披膜病毒科(togaviridae))感染的细胞没有显著影响。除lcmv(n＝2)外，所有n＝3。p-值》0.07(单尾t检验，fdr校正)。[0312]图11a-b显示的点图显示了感染后4天和6天，小鼠肺部(11a)和小鼠鼻甲(11b)中的sars-cov-2病毒载量。小鼠用马赛替尼(25或50mg/kg，bid，ip)或pbs治疗。[0313]图12是显示感染后1-6天小鼠临床评分的线图。小鼠用马赛替尼(25或50mg/kg，bid，ip)或pbs治疗。实施例[0314]通过以下实施例进一步说明本发明。[0315]实施例1：马赛替尼和异槲皮素的体外抗衰老(senolytic)作用[0316]材料和方法[0317]材料[0318]bv2细胞是逆转录病毒永生化的小胶质细胞样细胞，将其用作细胞衰老的模型。bv2细胞在补充有10％热灭活胎牛血清(hifbs)的dulbecco改良eagle培养基中培养，并接种在6孔多孔板中，用于处理和流式细胞术分析。[0319]马赛替尼(甲磺酸马赛替尼)获自abscience(巴黎，法国)，并配制成0.1-2μm的dmso溶液。[0320]异槲皮素配制成1-20μm的dmso溶液。[0321]方法[0322]衰老模型[0323]bv2细胞用替莫唑胺(temozolomide，tmz)处理以诱导细胞衰老，tmz是一种诱导dna损伤的烷化剂。对于衰老诱导研究，将细胞铺板并每24小时在5小时期间用增加剂量(10-150μm)的tmz处理两次。bv2细胞连续两次暴露于tmz处理后，它们的增殖被降低，并且细胞出现特征性衰老表型，尺寸增大且呈扁平颗粒状。通过测量显示β-gal活性(一种公认的细胞衰老标志物)的细胞数量进一步证实了tmz诱导的基因毒性后bv2细胞的衰老表型。在第二次tmz处理后，按照制造商的说明(thermofisherscientific，#d2893)，使用5-十二烷酰基氨基荧光素二-β-d-吡喃半乳糖苷(5-dodecanoylaminofluoresceindi-β-d-galactopyranoside，c12fdg)试剂盒通过溶酶体的碱化测量β-半乳糖苷酶活性，来进行流式细胞术分析。tmz诱导了β-gal+细胞数量的剂量依赖性增加。在tmz浓度为100μm时获得了高达60％的β-gal+bv2细胞，即衰老细胞(数据未显示)。[0324]用马赛替尼、异槲皮素或马赛替尼和异槲皮素的组合进行处理[0325]为了分析非衰老细胞(bv2细胞)和衰老细胞(用tmz预处理的bv2细胞)的细胞活力，在72小时期间将细胞铺板在96孔多孔板中。用增加剂量的异槲皮素(1-20μm的dmso溶液)、马赛替尼(0.1-2μm的dmso溶液)或异槲皮素和马赛替尼的组合处理细胞，以研究任何潜在的协同作用。处理48小时后，通过磺酰罗丹明b(srb)测定分析细胞活力。在96孔板读板器中在540nm下读取每个孔的光密度(od)。srb溶液的od与细胞数量成正比。[0326]结果[0327]用tmz处理的bv2细胞是一种非常适合筛选抗衰老药物的模型，用于评估单独的马赛替尼、单独的异槲皮素或马赛替尼与异槲皮素的组合在降低衰老细胞活力方面的作用。[0328]因此，用tmz预处理的bv2细胞与单独的马赛替尼、单独的异槲皮素或马赛替尼与异槲皮素的组合一起温育。作为对照，非衰老增殖bv2细胞在相同条件下与单独的马赛替尼、单独的异槲皮素或马赛替尼与异槲皮素的组合一起温育。[0329]如图1所示，当非衰老增殖bv2细胞暴露于马赛替尼(图1a)、异槲皮素(图1b)或马赛替尼与异槲皮素的组合(图1c)48h时，细胞活力没有显著变化，即使在高浓度的马赛替尼和/或异槲皮素下也是如此，如通过流式细胞术分析用磺酰罗丹明b(srb)染色的活细胞所估计的那样。[0330]如图2所示，衰老的bv2细胞暴露于单独的马赛替尼(图2a)或单独的异槲皮素(图2b)仅诱导细胞活力的轻微降低，除了高浓度的马赛替尼(2μm)或异槲皮素(20μm)之外。相比之下，当衰老的bv2细胞暴露于马赛替尼和异槲皮素的组合48h时，活的tmz诱导的衰老bv2细胞数量显著减少(图2c)。即使在低浓度的马赛替尼和异槲皮素(0.1μm马赛替尼+1μm异槲皮素)下，抗衰老作用也很明显，衰老细胞活力降低约30％。引人注目的是，马赛替尼和异槲皮素的组合的抗衰老作用显著大于单独的马赛替尼和单独的异槲皮素的抗衰老作用的加和。例如，2μm马赛替尼和20μm异槲皮素的组合诱导衰老细胞活力降低约70％(图2c)，而单独的2μm马赛替尼和单独的20μm异槲皮素各自诱导衰老细胞活力降低约25％(图2a-b)。[0331]总之，用bv2细胞获得的数据表明，马赛替尼和异槲皮素在较高浓度(例如2μm的马赛替尼和20μm的异槲皮素)下，各自都可以选择性且显著地诱导衰老细胞的活力丧失。用bv2细胞获得的数据还表明，马赛替尼和异槲皮素的组合选择性并显著地诱导衰老细胞的活力丧失，即使在低浓度下(例如0.1μm的马赛替尼和1μm的异槲皮素)。而且，用bv2细胞获得的数据表明，马赛替尼和异槲皮素的组合的抗衰老作用是协同的，也就是说马赛替尼和异槲皮素在选择性且显著地诱导衰老细胞的活力丧失方面协同地发挥作用。[0332]实施例2：研究马赛替尼和异槲皮素的组合用于治疗covid-19的疗效的临床试验[0333]本文描述了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估马赛替尼和异槲皮素的组合(采用最佳支持治疗)治疗住院患者的covid-19的安全性和疗效。[0334]该研究在因covid-19住院的成年患者中的总体目标是评价马赛替尼和异槲皮素的组合的疗效。[0335]该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，其中根据疾病的严重程度(根据世界卫生组织(who)的covid-19严重程度标准定义)定义了两个不同的患者组，其也可以广泛地根据疾病的临床管理进行分类，即不需要入住重症监护病房(icu)(第1组)与需要入住icu(第2组)。每个患者组将有一个单独的对照组，因此使总数达到4个治疗组。[0336]总体而言，将招募120名患者；每组60名患者，其中30名患者以1:1的比例随机分配到马赛替尼/异槲皮素(即马赛替尼和异槲皮素的组合，采用最佳支持治疗)组或对照组(安慰剂马赛替尼和安慰剂异槲皮素，采用最佳支持治疗)。[0337]第1组：不需要入住icu的患者(随机分组时)[0338]·30名患者将随机接受马赛替尼/异槲皮素和最佳支持治疗(不包括羟氯喹和氯喹)。马赛替尼的口服剂量为3mg/kg/天(mg/kg体重/天)或4.5mg/kg/天。如果数据安全监测委员会(datasafetymonitoringboard，dsmb)评估的安全性是可接受的，患者可以接受3mg/kg/天的马赛替尼至少4天，优选至少2天，然后接受4.5mg/kg/天。[0339]·至少30名具有匹配基线特征的患者将被纳入对照组，并将接受安慰剂马赛替尼和安慰剂异槲皮素以及最佳支持治疗(不包括羟氯喹和氯喹)。[0340]最佳支持治疗是研究者选择的最佳可用疗法，包括但不限于氧合、镇痛药、抗血栓药物、抗病毒药物和生物制剂药物。[0341]第2组：需要入住icu的患者[0342]·30名患者将随机接受马赛替尼/异槲皮素和最佳支持治疗(不包括羟氯喹和氯喹)。马赛替尼的口服剂量为3mg/kg/天或4.5mg/kg/天。如果dsmb评估的安全性是可接受的，患者可以接受3mg/kg/天的马赛替尼至少4天，优选至少2天，然后接受4.5mg/kg/天。根据当地程序，患者可以接受或不接受类固醇。[0343]·至少30名具有匹配基线特征的患者将被纳入对照组，并将接受安慰剂马赛替尼和安慰剂异槲皮素以及最佳支持治疗(不包括羟氯喹和氯喹)。[0344]马赛替尼/异槲皮素的组合的推荐口服剂量为：[0345]·马赛替尼：患者每天接受3mg/kg/天(mg/千克体重/天)或4.5mg/kg/天的马赛替尼剂量。如果dsmb评估的安全性是可接受的，患者可以接受3mg/kg/天的马赛替尼日剂量至少4天，优选至少2天，然后接受4.5mg/kg/天的马赛替尼日剂量。[0346]·异槲皮素：异槲皮素日剂量为1g/天，通过口服途径施用。[0347]马赛替尼/异槲皮素应在氧疗停止或出院后24小时内服用，优选最少治疗7天。[0348]研究持续时间为90天。[0349]who的covid-19严重程度标准如下：[0350]-轻度：临床症状轻微，影像学无肺炎征象的病例；[0351]-中度：出现发热和呼吸系统症状伴肺炎放射学发现并需要氧气(o2)：3l/min《o2《5l/min的病例；[0352]-重度：符合以下任一标准的病例：[0353]o呼吸窘迫(呼吸频率(rr)≧30次呼吸/min)；[0354]o环境空气中静息时氧饱和度(spo2)≤93％；或spo2≤97％伴o2》5l/min；[0355]o动脉血氧分压/吸入气氧浓度的比值(pao2/fio2)≦300mmhg(1mmhg＝0.133kpa)，高海拔地区(海拔高度为海平面1000米以上)的pao2/fio2须按以下公式修正：pao2/fio2[乘以][大气压(mmhg)/760]；和/或[0356]o胸部影像学显示24-48小时内明显病变进展＞50％；[0357]-危重：符合以下任一标准的病例：[0358]o呼吸衰竭并需要机械通气；[0359]o休克；和/或[0360]o其他需要icu护理的器官衰竭。[0361]纳入标准：[0362]1.实验室确认的sars-cov-2感染，如通过聚合酶链反应(pcr)或其他商业或公共卫生测定在任何样本中在随机分组前≤72小时和/或ct扫描(遵循典型的放射学发现(磨玻璃影异常，并且没有淋巴结病、胸腔积液、肺结节、肺空洞))所确定的2.因治疗covid肺病而住院的患者[0363]3.入组时年龄≥18岁的成年男性或女性[0364]4.属于以下两组之一的患者：[0365]-第1组：根据whocovid-19严重程度标准，患有中度和重度肺病且初次入院时不需要icu的患者：[0366]中度病例(如上文表2中所述，在改良的who7分制进展量表上的得分为4)[0367]符合以下所有标准的病例：[0368]·显示发烧和呼吸系统症状并伴有肺炎的放射学发现；和[0369]·需要3l/min到5l/min的氧气以维持spo2》97％。[0370]或者[0371]由以下所有标准定义的中度肺病病例：[0372]·需要超过3l/min的氧气；[0373]·who10分制进展量表上的得分＝5；和[0374]·没有无创通气(niv)或高流量氧气。[0375]重度病例(如上文表2中所述，在改良的who7分制进展量表上的得分为5)[0376]符合以下任一标准的病例：[0377]·呼吸窘迫(rr≥30次呼吸/min)；[0378]·环境空气中静息时spo2≤93％；或spo2≤97％，伴o2》5l/min；和/或[0379]·pao2/fio2≤300mmhg。[0380]-第2组：根据covid肺病的严重程度标准需要icu的患者：[0381]·呼吸衰竭并需要机械通气；和[0382]·没有不复苏指令(do-not-resuscitateorder，dnr指令)。[0383]5.体重》45kg且bmi≥18且≤35kg/m2的患者。[0384]主要终点和次要终点将取决于测试的患者组。[0385]对于第1组患者(不需要icu)：[0386]-共同主要终点[0387]1.第14天无需使用呼吸机(包括无创通气(niv))即可存活。因此，考虑的事件是需要使用呼吸机(包括niv)或死亡。新的dnr指令将被视为dnr日期时的事件。[0388]2.早期终点：第4天时who10分制进展量表得分≤5(如上文表1中所述)或第15天时使用改良的who7分制进展量表(如上文表2中所述)时患者的临床状态。[0389]-第1组的次要终点将如下所示：[0390]·在第4、7和14天的who10分制进展量表得分；[0391]·在第14、28和90天的总生存率；[0392]·转移到icu的时间；[0393]·使用呼吸机或niv或高流量的时间；[0394]·出院时间；[0395]·不需要供氧的时间；[0396]·病毒排泄阴性的时间；[0397]·生物参数改善：估计的肾小球滤过率(egfr)、c-反应蛋白(crp)、肌红蛋白、肌酸磷酸激酶(cpk)、心肌肌钙蛋白、铁蛋白、乳酸盐、细胞血细胞计数、肝酶、乳酸脱氢酶(ldh)、d-二聚体、白蛋白、纤维蛋白原、甘油三酯、凝血试验、尿电解质、肌酸尿、蛋白尿、尿酸血症、il6、降钙素原、免疫表型和探索性试验；[0398]·使用对应于如上文表2中描述的改良who7分制进展量表的下述顺序量表的临床状态：1.未住院，活动无限制；2.未住院，活动受限；3.住院，不需要补充氧气；4.住院，需要补充氧气；5.住院，使用无创通气或高流量氧气装置；6.住院，接受有创机械通气或ecmo；7.死亡。[0399]对于第2组患者(需要icu)：[0400]-共同主要终点[0401]1.第14天成功气管拔管(定义为拔管持续时间》48小时)的累积发生率。死亡或dnr指令将被视为竞争事件。[0402]2.早期终点：第4天who10分制进展量表得分≤7(如上文表1中所述)。[0403]-第2组的次要终点将如下所述：[0404]·第4、7和14天的who10分制进展量表得分；[0405]·第14、28和90天的总生存率；[0406]·28天无呼吸机天数；[0407]·pao2/fio2比值的演变；[0408]·第4天的呼吸性酸中毒(动脉血ph值《7.25，动脉二氧化碳分压[paco2]≥60mmhg，持续时间》6小时)；[0409]·不需要供氧的时间；[0410]·住院时间；[0411]·病毒排泄阴性的时间；[0412]·icu出院时间；[0413]·出院时间；[0414]·生物参数改善(egfr、crp、心肌肌钙蛋白、尿电解质和肌酐、蛋白尿、尿酸血症、il6、肌红蛋白、肾损伤分子-1(kim-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(ngal)、cpk、铁蛋白、乳酸、血细胞计数、肝酶、ldh、d-二聚体、白蛋白、纤维蛋白原、甘油三酯、凝血试验(包括活化部分凝血活酶时间)、降钙素原；[0415]·使用对应于如上文表2中描述的改良who7分制进展量表的下述顺序量表的临床状态：1.未住院，活动无限制；2.未住院，活动受限；3.住院，不需要补充氧气；4.住院，需要补充氧气；5.住院，使用无创通气或高流量氧气装置；6.住院，接受有创机械通气或ecmo；7.死亡；[0416]·肾脏替代疗法的比率；[0417]·通气参数。[0418]安全性评估标准包括：[0419]·严重不良事件数[0420]·严重不良事件的累积发生率[0421]·3级和4级不良事件的累积发生率[0422]·研究性药物停药(出于任何原因)[0423]实施例3：研究马赛替尼作为单一药剂治疗covid-19的疗效的临床试验[0424]本文描述了一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评价马赛替尼在有轻度至中度covid-19症状的患者中的抗病毒疗效。[0425]该研究的总体目标是评价3种不同剂量的马赛替尼在有轻度至中度covid-19症状的患者中的抗病毒疗效。[0426]此外，所有患者还都将接受最佳支持治疗，患者将被随机分配到以下3个组中的一个：[0427]·马赛替尼3.0mg/kg/天，持续10天，对比相应的安慰剂，[0428]·马赛替尼3.0mg/kg/天，持续2天，然后4.5mg/kg/天，持续8天，对比相应的安慰剂，[0429]·马赛替尼3.0mg/kg/天，持续2天，然后4.5mg/kg/天，持续2天，然后6.0mg/kg/天，持续6天，对比相应的安慰剂。[0430]对于每个组，羟氯喹、氯喹和瑞德西韦都被排除在外。最佳支持治疗是研究者选择的最佳可用疗法，包括但不限于退热药、皮质类固醇、氧合、镇痛药、抗血栓药和批准用于covid-19的抗病毒药物。治疗将被施用10天。患者将被随访1个月。[0431]将招募78名患者。对于每一组，20名患者将接受马赛替尼治疗，6名患者将接受安慰剂治疗。50％的患者将被纳入在who10分制临床进展量表(如上文表1中所述)得分为2或3的活性组和对照组中，并且50％的患者将被纳入在who10分制临床进展量表(如上文表1中所述)得分为4或5的活性组和对照组中。[0432]纳入标准：[0433]1.患有有症状的非卧床轻度covid-19的男性或未怀孕女性(在如上文表1所述的who10分制临床进展量表中得分为2和3)且[0434]·年龄≥75岁[0435]·或65岁《年龄《74岁并有以下合并症：[0436]-复杂性动脉高血压[0437]-i级肥胖：bmi为30至≤35kg/m2[0438]-糖尿病[0439]-阻塞性肺病或呼吸衰竭[0440]或入组时年龄为≥18岁且患有covid-19并在如上文表1中所述的10分who临床进展量表中得分为4并伴有以下合并症的住院成年男性或未怀孕成年女性：[0441]-复杂性动脉高血压[0442]-i级肥胖：bmi为30至≤35kg/m2[0443]-糖尿病[0444]-阻塞性肺病或呼吸衰竭[0445]或入组时年龄≥18岁且患有covid-19并在如上文表1中所述的who10分制临床进展量表中得分为5分的住院成年男性或未怀孕女性。[0446]2.根据研究者的判断，具有符合covid-19的症状，并且在随机分组前≤5天发作。[0447]3.在随机分组前≤72小时covid-19检测呈阳性(如通过sars-cov-2rt-pcr或其他分子诊断测定，使用适当的样本，例如鼻腔、口咽或唾液样本所验证的)，并且针对当前的临床状况没有其他解释。[0448]4.体重》45kg且bmi≥18且≤35kg/m2的患者。[0449]主要目的是根据治疗10天后患者的病毒载量评价马赛替尼在轻度和中度covid-19患者中的疗效。因此，主要终点是：第4天、第7天和第10天通过rt-qpcr在鼻拭子中测量的病毒载量变化。[0450]安全性评估标准包括：[0451]·严重不良事件(sae)的累积发生率[0452]·3级和4级不良事件(ae)的累积发生率。[0453]·研究性医药产品停药(出于任何原因)[0454]实施例4：马赛替尼的体外抗病毒作用[0455]本实施例表明马赛替尼抑制套式病毒和小rna病毒。[0456]材料和方法[0457]材料[0458]细胞[0459]表达h2b-mruby的a549通过首先用慢病毒(携带h2b-mruby)感染a549细胞(atccccl-185)并facs分选mruby+细胞而产生。它们作为多克隆群体维持并在dmem+10％bcs(小牛血清)中生长。这些细胞用于所有oc43感染(即hcov-oc43感染)。ace2-a549细胞(blanco-meloetal.,cell,181:1036-1045.e9(2020)，通过引用并入本文)用于sars-cov-2感染。将它们维持在dmem+10％fbs(胎牛血清)中。将非洲绿猴肾细胞(veroe6)维持在补充有10％fbs、1％青霉素-链霉素和1％hepes的dmem中。huh7细胞用于小rna病毒感染(即，柯萨奇病毒b3(cvb3)或人鼻病毒2、14和16(hrv2、14、16)之一的感染)。mdck-siat1-tmprss2细胞用于甲型流感病毒(iav)感染。将a549细胞维持在补充有10％fbs和1％青霉素-链霉素的50:50dmem:f-12培养基中，用于淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)感染。[0460]病毒[0461]oc43(即hcov-oc43)获自atcc(vr-1558)，在a549-mruby细胞上生长和滴定。sars-cov-2(ncov/washington/1/2020)由国家生物防护实验室(nationalbiocontainmentlaboratory，galveston，tx)提供。veroe6细胞用于繁殖和滴定sars-cov-2。柯萨奇病毒b3或cvb3(nancy株)、人鼻病毒(hrv)2、14和16源自全长感染性克隆，并在vero细胞(nr-10385、beiresources，niaid，nih)中产生。基于armstrong53b毒株的重组淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(rlcmv)如先前所述产生(flatzetal.,proc.natl.acad.sci.u.s.a.,103:4663-4668(2006)和ziegleretal.,plospathog.,12:e1005501(2016)，其每一篇都通过引用并入本文)。在veroe6细胞中生成工作原液，并使用相同的细胞测量病毒滴度。使用的麻疹病毒(mev)源自moraten/schwartz疫苗株的分子cdna克隆(delvalleetal.,j.virol.,81:10597-10605(2007)，通过引用并入本文)。如先前所述将重组麻疹病毒被工程化为表达萤火虫荧光素酶(-alíaetal.,viruses,11:(2019)，通过引用并入本文)。[0462]方法[0463]药物筛选[0464]使用multidropcombi将a549-mruby细胞接种(每孔3,000个细胞)在9个384孔板中。用dmem+10％bcs将细胞接种到30μl的最终体积中。第二天，加入20μloc43(感染复数(moi)0.3)并在33℃、5％co2下温育1小时。添加了来自selleck的经fda批准的药物库(cat#l1300，selleck)的50nl(1:1,000稀释)。两列(32个孔)保持未感染，且两列用dmso和病毒处理(无药物对照)。使用incucytes3对细胞进行成像以测量第0天的细胞数量。将细胞在33℃、5％co2下温育4天，并对oc43核蛋白进行染色。以下所有步骤均在室温下进行。细胞在50μl4％pfa/pbs中固定15min，用50μl10％bsa+0.5％tritonx-100的pbs溶液封闭30min，用1:2,000稀释于2％bsa+0.1％tritonx-100的pbs溶液中的50μl抗oc43(cat#mab9013，millipore)染色1小时，用50μlpbs洗涤三次，用1:1,000稀释于2％bsa+0.1％tritonx-100的pbs溶液中的抗小鼠-alexafluor488染色1小时，用50μlpbs洗涤3次并在incucytes3上成像(第4天)。进行两次筛选。[0465]从图像中提取以下参数：第0天的细胞数、第4天的细胞数和第4天的总oc43染色强度。为了进行分析，将oc43染色强度相对于孔中的细胞数进行归一化并相对于无药物对照的平均值进行进一步归一化无药物对照的平均值被设置为100。从分析中去除对细胞生长显示出显著影响的化合物。对于每个板，如果一种药物使oc43染色相对于无药物对照的平均值减少超过3个标准偏差，则该药物被认为是推定的命中。如果药物没有毒性并且在两次重复中使oc43染色减少超过3个标准差，则认为药物是命中。马赛替尼因此被鉴定为命中，其oc43染色的平均％为12.2(对应于筛选重复#1中oc43染色％为14.4(相对于同一平板中的无药物对照进行归一化)且筛选重复#2中oc43染色％为10.1(相对于同一平板中的无药物对照进行归一化))，并且第4天的细胞数除以第0天的细胞数为4.3(重复#1)和4.7(重复#2)。[0466]oc43和sars-cov-2感染的剂量反应分析[0467]oc43感染的剂量反应分析与药物筛选类似，不同之处在于细胞以每孔5,000个细胞的浓度接种，并且培养基含有2％bcs而不是10％bcs。oc43染色在感染后2天进行，并且其分析与药物筛选所描述的类似。使用matlab使用s形拟合来提取ec50值。[0468]所有sars-cov-2感染均在howardt.rickettsregionalbiocontainmentlaboratory在生物安全3级条件下进行。dmem+2％fbs中的ace2-a549细胞用药物处理2小时，从10μm开始进行2倍稀释，每次测定一式三份。在含有适当浓度药物的培养基中以0.5的moi感染细胞。48小时后，使用3.7％福尔马林固定细胞，封闭并用1:1,000稀释的小鼠抗突起蛋白抗体(gtx632604，genetex)探测4小时，冲洗并用抗小鼠hrp探测1小时，洗涤，然后用dab(3,3'-二氨基联苯胺)底物显影10min。通过光学显微镜作为设盲样品量化突起蛋白阳性细胞(n》40)。[0469]对于sars-cov-2蚀斑滴度，来自上述感染的细胞上清液被系列稀释(使用10倍梯级)并用于感染veroe6细胞1小时。去除接种物，并将1.25％甲基纤维素dmem溶液添加到细胞中并温育3天。将板在1:10福尔马林中固定1小时，用结晶紫染色1小时并计数以确定蚀斑形成单位(pfu)/ml。[0470]flipgfpsars-cov-23clpro测定[0471]293t细胞在转染前24小时接种在聚赖氨酸处理的平板上。次日，合并sars-cov-23clpro质粒、flipgfp冠状病毒报道分子质粒、opti-mem和transit-lt(mirus)，并室温温育20min，然后加入到细胞中。在转染时，将指定浓度的马赛替尼应用于细胞。转染后24小时，细胞在室温下用2％pfa固定20分钟，并在1:10,000hoescht33342(lifetechnologies)的pbs溶液中于4℃温育过夜。通过使用cellinsightcx5(thermoscientific)设备进行定量。[0472]3clpro荧光素酶报道分子测定[0473]转染前约16小时，将293t细胞接种在96孔板中并过夜生长至70-80％融合。第二天，根据制造商的建议，使用lipofectamine2000(invitrogen)，用37.5ngpglo-30f-vrlqs、37.5ngsars-cov-23clpro和2.5ngprl-tk(promega)转染细胞。18小时后，将马赛替尼(0-10μm)添加到细胞中并再温育6小时，然后如先前所述在bioteksynergy读板器上进行荧光素酶读出(kilianskietal.,j.virol.,87:11955-11962(2013)，通过引用并入one，monroe，nc，usa)中使用坐滴式蒸气扩散法，使用的蛋白与基质的比例为1:1。在16℃下使用proplex、pactpremier(moleculardimensions，cambridge，uk)和top96(anatrace，maumee，oh，usa)筛进行结晶。第一薄板晶体(一天后在几种条件下获得)被用作晶种。最好的晶体出现在pactb7(0.2m氯化钠、0.1mesph6.0、20％peg6000)、top96h8(0.1m乙酸铵、0.1mbis-trisph5.5、17％peg10000)和top96f11(0.1mbis-trisph6.5；25％peg3350)。选择用于数据收集的晶体在其补充有10-18％甘油的结晶缓冲液中进行处理，随后在液氮中快速冷却。[0481]x射线数据收集和结构确定[0482]使用单波长x射线衍射实验在阿贡国家实验室高级光子源结构生物学中心(structuralbiologycenter,advancedphotonsourceatargonnenationallaboratory)的19-id光束线上测量低温冷却晶体(100k)(使用sbccollect程序)。整合、缩放和合并每个数据集的强度(使用hkl-3000程序套件(minoretal.,actacrystallogr.dbiol.crystallogr.,62:859-866(2006)，通过引用并入本文))。使用分子置换法(vaginetal.,actacrystallogr.dbiol.crystallogr.66,22-25(2010)，通过引用并入本文))，以3clpro的apo形式(pdb代码：7jfq)作为搜索模板，确定与马赛替尼复合的3clpro的结构。在差分傅里叶图(differencefouriermap)中，在3clpro的底物结合位点观察到额外的电子密度，并随后被确定为马赛替尼的贡献。选择一个分辨率限值高达的数据集用于进一步的模型重建，包括使用coot程序将马赛替尼构建成额外的密度(emsleyetal.,actacrystallogr.dbiol.crystallogr.,60:2126-2132(2004)，通过引用并入本文)以及使用程序phenix.refine进行修正(terwilligeretal.,actacrystallogr.dbiol.crystallogr.,68:861-870(2012)，通过引用并入本文)(见下表3)。molprobity(chenetal.,actacrystallogr.dbiol.crystallogr.,66:12-21(2010)，通过引用并入本文)用于验证结构的立体化学(参见下表3)。[0483]3clpro结合的马赛替尼的x射线结构已保存到pdf，登录号为7ju7。[0484]表3：马赛替尼与sars-cov-23cl蛋白酶(也称为mpro)的结晶[0485][0486][0487]1最后分辨率框(lastresolutionbin)2分子置换法。[0488]小rna病毒感染[0489]在感染之前，huh7细胞被预处理两个小时。使用无血清dmem(sfm)稀释病毒以达到0.01的moi。细胞上清液(在感染后24小时收集)在sfm中稀释，并用于在37℃下接种vero细胞10-15min。在用含有2％nbcs和0.8％琼脂糖的dmem覆盖细胞后，将细胞在37℃下温育2天。然后用4％福尔马林固定细胞，并用结晶紫溶液(10％结晶紫；sigma-aldrich)显影。然后计算蚀斑形成单位的数量(pfu/每毫升)。[0490]3c蛋白酶活性测定[0491]huh7细胞用lipod293(signagenlaboratories)和3c底物、3c蛋白酶(源自cvv3)和海肾转染对照质粒(sicheck)进行转染。蛋白酶和目标构建体使用先前描述的方案生成(dialetal.,viruses11,(2019)，通过引用并入)。转染后24小时，将细胞与萤火虫底物(bright-glo；promega)结合，然后与随后的海肾(stopandglo；promega)萤光素酶底物结合。使用制造商的建议(promega)进行测定，并使用veritas微孔板发光计(turnerbiosystems)对结果进行量化。[0492]甲型流感感染[0493]以0.01tcid50/细胞的moi将mdck-siat1-tmprss2细胞感染甲型流感/波多黎各/8/1934(pr8)。吸附1小时后，去除病毒并洗涤细胞。病毒生长培养基中添加马赛替尼或dmso，至终浓度为10μm。感染后20小时收获上清液并使其澄清。在mdck-siat1-tmprss2细胞上使用tcid滴定上清液。[0494]lcmv感染[0495]感染前一天，将a549细胞接种在12孔培养皿中(每孔80,000个细胞)。细胞在37℃下以0.01的moi感染rlcmv一小时。移去接种物并用1ml含有马赛替尼或仅含dmso对照的完全培养基覆盖细胞。在感染后48小时收获上清液，使其澄清，并通过先前描述的免疫聚焦测定(grahametal.,medrxiv2020.07.15.20154443(2020).doi:10.1101/2020.07.15.20154443和ziegleretal.,gen.virol.97:20842089(2016)，均通过引用并入本文)使用小鼠抗lcmv核蛋白抗体(1-1.3)和过氧化物酶标记的山羊抗小鼠抗体(seracare)进行滴定。[0496]麻疹病毒抑制测定[0497]vero细胞用表达荧光素酶的麻疹病毒以0.01的moi感染90min。移去接种物并向细胞中加入含有马赛替尼或dmso的新鲜培养基进行进一步培养。三天后，通过向每个孔中添加0.5mmd-荧光素来测量萤火虫荧光素酶活性，并使用infinitem200pro多模式酶标仪进行定量。[0498]统计分析[0499]对于所描述的所有实验，样本大小(n)是指测试的独立生物样本。所有分析均在matlab中进行。使用fdr方法进行多重比较校正。[0500]结果[0501]针对人类β冠状病毒oc43的药物再利用筛选鉴定出马赛替尼有效抗sars-cov-2。[0502]筛选了1,900种临床使用的药物库，这些药物要么被批准用于人类，要么具有大量的人类安全性数据(2期或3期临床试验)，因为它们能够抑制oc43感染人肺上皮细胞系a549(表达h2bmruby核报道分子)。铺板后一天，以0.3的moi感染细胞，将其在33℃下温育1小时，然后添加药物至终浓度为10μm。然后将细胞在33℃下温育4天，固定并染色以确定是否存在病毒核蛋白。在第0天(添加药物后)和第4天(染色后)对细胞进行成像，以确定药物对细胞生长和oc43感染的影响。[0503]筛选重复了两次并鉴定了108种药物，包括马赛替尼，其显著降低oc43感染而无显著细胞毒性。两次重复之间的总体一致性很高(r2＝0.81)。在最高命中中，重新选择了29种药物进行进一步验证，其中包括马赛替尼。因此，马赛替尼以剂量依赖性方式抑制oc43感染，针对oc43感染的ec50值(降低50％感染所需的药物浓度)为2.1μm(图3)。[0504]此外，图4显示的结果显示马赛替尼抑制原代人气道上皮细胞中oc43复制的ec50为0.58μm。[0505]确定了马赛替尼抗sars-cov-2感染的ec50值。在高生物防护(bsl3)设施中，过表达血管紧张素转换酶2(ace2)受体的a549细胞用马赛替尼处理2小时，以0.5的moi感染sars-cov-2，温育2天，固定，并对病毒突起蛋白进行染色(作为sars-cov-2感染的标志物)。染色后，细胞在显微镜下成像以量化感染细胞的比例。马赛替尼以剂量依赖性方式抑制sars-cov-2感染，ec50值为3.2μm(图5)。[0506]评价了马赛替尼对有活力的后代病毒产生的影响。细胞用10μm马赛替尼处理2小时，以0.5的moi感染，并在2天后收集上清液用于滴定(图6)。马赛替尼完全消除了sars-cov-2后代的产生(》5-log的减少)。[0507]因此，筛选鉴定出马赛替尼是一种能够在体外抑制oc43和sars-cov-2感染的对人体安全的药物。[0508]马赛替尼是一种真正的3clpro抑制剂[0509]研究了马赛替尼抑制sars-cov-2主要蛋白酶(也称为3clpro、mpro和nsp5)的能力。3clpro是病毒复制周期不可或缺的，并在冠状病毒之间十分保守。以10μm的单一浓度测试了马赛替尼在用flipgfp报道分子系统转染的293t细胞中抑制3clpro活性的能力(anandetal.,science,300:1763-1767(2003)，通过引用并入本文)。在此测定中，需要flipgfp报道分子的3clpro切割来产生gfp荧光，且因此gfp+细胞的水平报告3clpro活性。如图7a所示，马赛替尼显示gfp表达细胞百分比的统计学显著下降。马赛替尼完全抑制了3clpro活性。[0510]因此，在两种不同的细胞测定中确定了马赛替尼对3clpro活性的抑制的ic50值(导致酶活性降低50％的药物浓度)：与上述相同的flipgfp报道分子测定(图7b)，以及适应于sars-cov-224的荧光素酶报道分子测定(图7c)。这些测定确定的ic50值为2.5μm(图7b-c)，类似于针对oc43感染(2.1μm，图3)和sars-cov-2感染(3.2μm，图5)确定的ec50值，表明马赛替尼通过抑制3clpro活性来抑制冠状病毒感染。[0511]马赛替尼的ic50值是使用纯化的3clpro和荧光底物的无细胞测定进行评价的，其中荧光信号通过3clpro的蛋白水解活性而释放出来(图7d，ic50＝4.3μm。参见上文了解测定的完整描述)。该测定强烈表明马赛替尼与病毒蛋白酶的直接相互作用是其对sars-cov-2复制产生影响的原因。[0512]最后，在存在不同底物浓度的情况下测量马赛替尼对3cl抑制的体外表征。结果在图7e中。马赛替尼是3cl活性的竞争性抑制剂，ki值为2.58μm。[0513]马赛替尼通过直接结合其活性位点来抑制3clpro[0514]为了进一步获得马赛替尼对3clpro的抑制作用方式的机理理解，使用x-射线晶体学确定了结合马赛替尼的3clpro的高分辨率结构(图8a-b)。该结构表明马赛替尼非共价结合到3clpro的结构域i和ii之间的浅而细长的沟(grove)中，并穿过3clpro活性位点。该酶是二聚体并且两个活性位点都被马赛替尼占据。具体来说，马赛替尼的吡啶环装入3clpro肽识别位点的s1底物口袋中。除了环与其周围的口袋形成残基之间的疏水和范德华力相互作用外，它还与位于s1口袋底部的his163形成氢键。马赛替尼的氨基噻唑环与his164的羰基形成氢键，并直接与关键的催化残基-cys145相互作用。第二个催化残基his41与占据s2结合口袋的马赛替尼的疏水甲苯环形成近乎完美的ππ堆叠。这三个活性基团(吡啶、氨基噻唑和甲苯环)贡献了马赛替尼和3clpro之间的大部分相互作用，结合关键活性位点残基并有效阻断肽底物进入蛋白酶催化二元体，从而防止多蛋白切割。[0515]总而言之，结果表明，最初设计为酪氨酸-激酶抑制剂并被考虑用于治疗多种人类疾病的马赛替尼，通过其直接结合并抑制病毒主要蛋白酶而具有强大的抗冠状病毒活性。[0516]马赛替尼通过抑制小rna病毒的3c蛋白酶来阻断小rna病毒的复制[0517]由于马赛替尼直接结合并抑制冠状病毒3cl蛋白酶，鉴于这些病毒蛋白酶之间共有的广泛结构同源性和底物特异性，对其针对小rna病毒(引起一系列疾病的人类病原体，所述疾病包括脑膜炎、肝炎和脊髓灰质炎)的3c蛋白酶的有效性进行了调查。使用荧光素酶报道分子测定(dialetal.,viruses,11:(2019)，通过引用并入本文)，发现马赛替尼显著抑制细胞中3c蛋白酶的活性(图9a)。马赛替尼还有效阻断多种小rna病毒的复制，即柯萨奇病毒b3(cvb3)和人鼻病毒2、14和16(hrv2、hrv14、hrv16)(图9b)，但对其他rna病毒，即甲型流感病毒(iav，正粘病毒科)、麻疹病毒(mev，副粘病毒科)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)和基孔肯雅病毒(chikv，披膜病毒科)无效(图10)。因此，马赛替尼能够抑制多种冠状病毒和小rna病毒，但不能抑制不依赖3cl样蛋白酶来完成其生命周期的其他rna病毒。[0518]虽然马赛替尼以非共价方式与3clpro结合，但它显示出比共价的临床前3clpro抑制剂13b(zhangetal.,science,368:409-412(2020))更好的体外抗sars-cov-2复制的疗效。此外，虽然马赛替尼的ec50值高于其他两种临床前共价抑制剂11a和11b(daietal.,science,368:1331-1335(2020))，但它显示出10μm的更好的抑制后代产生的作用(马赛替尼超过5-log，相比之下11a和11b为2-log)。[0519]实施例5：马赛替尼对sars-cov-2的体内抑制作用[0520]材料和方法[0521]七周龄雌性tg(k18-hace2)2prlmn(jacksonlaboratories,barharbor,me)小鼠通过鼻内递送在50μl中的2×104pfu的usa-wa1/2020sars-cov-2(2019-ncov)进行攻毒。模拟感染的雌性小鼠接受50μl的pbs代替病毒攻毒。小鼠在接种后12小时开始每天两次(即bid)通过腹膜内注射100μl体积的pbs或浓度范围为25mg/kg至50mg/kg的马赛替尼进行治疗。攻毒后每天两次跟踪小鼠的临床症状和体重减轻情况，持续6天。临床评分中包括的类别包括姿势和毛皮的外观(立毛)(0-3分，分数越低表示姿势和外观越好)，以及呼吸窘迫的发展(0-3分，分数越低表示呼吸窘迫越轻)。在攻毒后第四天和第六天，处死每个治疗组的五只小鼠并收集肺和鼻甲以评价病毒载量。所有小鼠工作均得到动物护理和使用委员会批准，且所有程序均在经过认证的动物生物安全三级实验室中进行。[0522]结果[0523]在用sars-cov-2感染后4天和6天，测量了小鼠的sars-cov-2病毒载量。小鼠用马赛替尼(25或50mg/kg，bid，ip)或pbs治疗。如图11a-b所示，马赛替尼诱导肺和鼻甲中的sars-cov-2病毒载量显著降低。[0524]在感染sars-cov-2后1-6天测量小鼠的临床评分。用马赛替尼(25或50mg/kg，bid，ip)或pbs治疗小鼠。如图12所示，马赛替尼(剂量为25mg/kg，bid，ip或剂量为50mg/kg，bid，ip)诱导临床评分显著降低，也就是说显著改善了小鼠的临床状态。[0525]因此，此处呈现的结果证明了马赛替尼在治疗sars-cov-2感染方面的有效体内治疗效果。当前第1页12当前第1页12