大麻二酚在治疗癫痫中的用途的制作方法

发明领域本发明涉及大麻二酚(cbd)在治疗患有儿童期起病的癫痫(childhood-onsetepilepsy)同时服用咖啡因的患者中的用途。在cbd与咖啡因组合使用的情况下，应当谨慎。例如，可能需要降低cbd和/或咖啡因的剂量。此外，可能需要监测患者的所述药物-药物相互作用的副作用。优选地，所使用的cbd呈大麻属(cannabis)的高度纯化的提取物的形式，使得cbd以总提取物的大于95％(w/w)存在并且该提取物的其他组分被表征。特别地，大麻素四氢大麻酚(thc)已经被大体上去除到不多于0.15％(w/w)的水平，并且cbd的丙基类似物次大麻二酚(cbdv)以高达1％的量存在。可选择地，cbd可以是合成产生的cbd。

背景技术：

0、发明背景

1、大麻属植物(大麻(cannabis sativa l.))产生毛状体，该毛状体合成大量被称为植物大麻素(phytocannabinoid)的药理活性化合物。其中最丰富的是thc和cbd，尽管每种植物中多种植物大麻素的量和比例因品种而异并且可以通过育种来调节。

2、epidiolex是植物来源的、高度纯化的cbd提取物的液体制剂，其已经被开发用于用作针对多种孤儿小儿癫痫综合征(orphan paediatric epilepsy syndrome)的治疗，孤儿小儿癫痫综合征的特征在于患者被认为对一种或更多种抗癫痫药物(aed)是治疗耐受性的(参见wo 2019/97238和wo 2016/203239)。该药物已经被批准用于治疗与德拉韦综合征(dravet syndrome)和伦诺克斯-加斯托综合征(lennox-gastaut syndrome)相关的癫痫发作。它是由从大麻植物制备的提取物配制的，该大麻植物具有明确的化学特征(chemicalprofile)并且包含一致水平的cbd作为主要的植物大麻素。来自这些植物的提取物被加工以产生纯的(>95％w/w至>98％w/w)cbd。随后将纯的cbd溶解在添加有甜味剂和调味剂的赋形剂中。

3、由于cbd在医学中的上文概述的用途，这使了解cbd可以与其他药剂(medicine)或药物具有的不同相互作用成为必需。药物-药物相互作用(ddi)是用药错误的最常见原因之一，并且既可以诱导不良药物反应的发展，又可以降低临床效力。

4、咖啡因是世界上最广泛食用的精神药物。它是甲基黄嘌呤类别的中枢神经系统兴奋剂。它在许多不同植物的种子、坚果和叶子中发现，包括：小果咖啡(coffea arabica)(用于咖啡)、茶(thea sinensis)(用于茶(tea))、苏丹可乐果(cola acuminata)(用作坚果、茶或者用于包括可乐的软饮料)、可可(theobroma cacao)(用于可可(cocoa)和巧克力)和paulinia cupana(用作小吃棒和能量饮料中的瓜拉那(guarana))1。咖啡因的作用包括感觉更加机敏和活跃，以及更加不安和易兴奋。在2010年《儿科杂志》的一项研究中报告，显著高百分比的儿童(75％)每天食用咖啡因2。这样的高百分比意味着，了解咖啡因和cbd共同食用的作用是至关重要的，因为食用咖啡因的儿童和被施用其开处方的基于cbd的药物的年轻患者之间可能存在显著重叠。

5、先前的轶事报告已经表明cbd和咖啡因的协同作用。这些报告的作者声称，cbd和咖啡因的组合可以消除咖啡因击中(caffeine hit)经常带来的神经过敏边缘，以及焦虑和恶心的感觉3,4。事实上，若干公司已经使注入cbd的咖啡商业化，例如green roads cbd咖啡和茶5以及俯冲咖啡+大麻(subduction coffee+hemp)6。然而，这样的可商购的供应品和轶事报告使用低剂量的cbd(每份～30mg)，远不及用于治疗德拉韦综合征和伦诺克斯-加斯托综合征的epidiolex中的治疗剂量高。epidiolex被开处方用于以10mg/kg/天-20mg/kg/天的剂量使用，因此40kg的儿童可以服用高达800mg/天的剂量。显然，在较重的儿童或青少年中，可以服用甚至更高的剂量诸如1500mg/天。

6、ddi的最常见类型包括药物对一种或更多种药物代谢酶的抑制或诱导。当特定药物代谢酶的抑制剂或诱导物(inducer)与由该酶代谢的药物共同施用时，一种或两种药物的药代动力学参数发生变化，导致增加的或减少的药物暴露。正是这种暴露的变化可能导致不良事件，这取决于暴露水平，并且剂量可能必须改变。给药修改是不可预测的，因为过多地减少剂量冒着使患者治疗不足的风险，但过度给药可能增加暴露于潜在危险水平。

7、已知cbd的升高的水平引起转氨酶升高、皮疹、嗜睡、镇静、昏睡、腹泻、发热、体重减轻、鼻咽炎、易怒、口咽痛和食欲降低。转氨酶升高可以导致肝功能障碍，包括原因不明的恶心、呕吐、右上腹疼痛(right upper quadrant abdominal pain)、疲劳、厌食、或黄疸和/或小便黄赤。已知咖啡因暴露的升高的暴露引起失眠、紧张和不安、胃部刺激、恶心和呕吐、增加的心率和呼吸以及其他副作用。本公开内容降低了以上副作用中的一种或更多种的发生率。

8、cbd的药理学性质未被完全阐明。如fda批准的标签上所指示的，cbd在肝和肠道中由cyp2c19酶和cyp3a4酶以及ugt1a7亚型、ugt1a9亚型和ugt2b7亚型代谢。cbd抑制尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶(ugt)酶ugt1a9和酶ugt2b7。cbd被报告为是cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9和cyp2c19的抑制剂。数据还表明cbd抑制cyp3a4。cbd可以在临床相关浓度诱导或抑制cyp1a2和cyp2b6。然而，尚不知道cbd是强抑制剂、中度抑制剂还是弱抑制剂，或者实际上尚不知道cbd介导的对这些酶中的任一种的抑制是否产生临床上显著的结果。samanta(2019)7还表明cbd可以诱导或抑制cyp1a2活性，将咖啡因鉴定为cyp1a2的底物，但没有呈现针对抑制或诱导的任何证据。本发明公开了在试验期间在若干名受试者中的临床上显著的生物化学发现：肝酶(alt、ast和ggt)的升高。

9、本发明描述了来自健康受试者的数据，这些健康受试者在开放标签的1期临床试验期间已经服用重复剂量的cbd之后接受单剂量的咖啡因。发现cbd增加了受试者的血液中咖啡因的水平。这样的相互作用是出人意料的，并且因此组合地使用这些药物应在密切监测患者的情况下进行。

10、此外，在同一项研究中观察到，向健康成人以通常施用至ds患者和lgs患者的剂量(约20mg/kg/天)施用cbd导致与药物诱导的肝损伤(dili)一致的肝化学物质的升高。这样的发现是令人惊讶的，因为在健康志愿者中如此高的升高先前未被观察到。

11、本分开内容的简述

12、根据本发明的第一方面，提供了用于在治疗同时服用咖啡因的患者中的儿童期起病的癫痫中使用的大麻二酚(cbd)，其特征在于咖啡因和相关标志物的血液水平被监测以确保所述水平不会变为毒性的。

13、在本发明的另外的实施方案中，肝酶的血液水平被另外地监测。这些酶alt、ast和ggt是与药物诱导的肝损伤(dili)相关的标志物。当cbd和咖啡因被共同施用时，可能存在高于正常水平的肝酶。

14、优选地，cbd的剂量被降低。可选择地，咖啡因的剂量被降低。更优选地，cbd和咖啡因的剂量被降低。

15、优选地，cbd呈大麻属的高度纯化的提取物的形式，该高度纯化的提取物包含至少95％(w/w)的cbd，该高度纯化的提取物包含小于0.15％的thc和高达1％的cbdv。可选择地，cbd作为合成化合物存在。

16、优选地，cbd的降低的剂量在从约5mg/kg/天至约20mg/kg/天的范围内。可选择地，咖啡因的剂量被降低到低于200mg/天。

17、平均一杯咖啡包含大约95mg的咖啡因，并且因此患者可能在没有意识到的情况下无意地食用超过安全水平的咖啡因剂量，并且因此应该在治疗期间监测血液水平。

18、优选地，儿童期起病的癫痫是：伦诺克斯-加斯托综合征；肌阵挛性失神性癫痫；结节性硬化复合症(tuberous sclerosis complex)；德拉韦综合征；doose综合征；jeavons综合征；cdkl5；dup15q；神经元蜡样脂褐质沉积症(ncl)和脑异常。

19、根据本发明的第二方面，提供了治疗有相应需要的个体中的儿童期起病的癫痫的方法，该方法包括谨慎地向患者施用治疗有效量的大麻二酚，其中个体同时服用咖啡因。

20、优选地，所述谨慎包括降低大麻二酚的剂量。可选择地，所述谨慎包括降低咖啡因的剂量。

21、优选地，所述谨慎包括监测所述个体的副作用。

22、更优选地，所述谨慎还包括如果观察到所述副作用，则中断大麻二酚。

23、仍更优选地，所述谨慎包括告知所述个体来自所述同时疗法的副作用。

技术实现思路