利用Rho激酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的方法与流程

背景技术：

1、阿尔茨海默病(ad)是造成超过70％痴呆症病例的慢性神经退化性疾病，影响着全世界近5千万人。约95％病例是偶发的，70岁之后出现症状。老年化是出现ad的最显著风险因素。有一小群以早期发作为特征的病例，年龄约50岁或更年轻，被认为是有遗传背景的家族病例。

2、ad患者出现认知变化，即进行性情景记忆障碍，最终导致患者的自主性损失。认知症状可以包括智力下降、思考和理解困难、傍晚时分迷茫、妄想、迷向、健忘、胡编乱造、心智惑乱、注意力集中困难、不能建立新记忆、不能做简单数学，或不能辨认常见事物。行为症状可以包括攻击性、躁动、自我护理困难、易怒、无意义的自言自语、人格改变、坐立不安、缺乏约束，或游荡和迷路。ad患者也可能经历愤怒、神气呆滞、普遍不满、孤独、情绪波动、抑郁、幻觉、妄想狂、肌肉移动不协调、言语讷吃或食欲不振。

3、ad的两个特征性病理学发现是淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结(nft)。淀粉样蛋白斑发生于细胞外，神经元外部，并且由衍生自淀粉样蛋白前体蛋白质(app)的聚集淀粉样蛋白β(aβ)蛋白质构成。aβ和app的正常功能作用未知，但app可能涉及突触功能。nft发现于神经元自身内并且由聚集的磷酸化τ蛋白构成。τ通常涉及神经元轴突微管的稳定化。

4、基于对涉及家族性疾病的基因的了解，人们认为aβ起始神经退化过程是通过诱导τ病变、神经炎症，最终引起神经元损失，导致认知下降。

5、神经炎症在ad中的作用不明，可能在疾病早期阶段中有益，但因参与促炎性细胞因子产生和氧化应激的环路而演变成危险因素。

6、以这些过程中的任一种过程为目标进行干预的中心问题是相关性对因果关系的问题。为了使干预在治疗疾病中起作用，必须中断因果链。虽然aβ、τ和神经炎症肯定与ad相关，但不清楚它们涉及因果关系，因此不清楚影响其中的任一种对治疗疾病有任何治疗益处。

7、根据aβ起始ad蛋白质病变级联并且在因果关系链中是第一要点的假设，这是研究最多的临床目标。尽管压倒性的文献显示了在动物模型中有前景，然而尚无产品已显示可对ad有作用(赛泽尔瑞(ceyzériat)2020)。这些失败的产品尤其包括抗aβ42+弗氏佐剂(freud's adjuvant)、贝频珠单抗(bapineuzumab)、索仑珠单抗(solanezumab)、阿杜那单抗(aducanumab)、福鲁斯塔(verubecestat)、拉钠斯塔(lanabecestat)、艾特斯塔(atabecestat)、cnp520、爱能斯塔(elenbecestat)、γ-分泌酶抑制剂、苔藓虫素(bryostatin)和pbt2。

8、由于证据表明τ位于aβ的下游，从而无因果关系，因此τ是不太可能的目标，并且因此，试验的频率已降低。值得注意的是，在已开始的以τ为目标的15项试验中，其中四项已停止。

9、神经炎症是当前临床研究中开展最快速的领域，但神经炎症在ad中的作用和由此针对神经炎症的疗法尚远未弄清。虽然流行病学研究表明，使用非甾体类消炎药(nsaid)疗法可降低患ad的风险，并且它们可以降低转基因模型中的淀粉样蛋白负荷，但迄今为止，测试消炎药的前瞻性研究已表明对ad的认知没有无有益作用。针对神经炎症的研究正在进行中，但早期结果并不乐观。奈法莫德(neflamapimod)(p38丝裂原活化蛋白激酶的选择性抑制剂)在动物模型中显示功效，但对人体中的aβ沉积没有作用并且在2期未能达到改善情景记忆的主要终点，尽管减少了脑脊髓液中的τ。

10、考虑到在ad动物模型中似乎有前景的化合物在临床上失败的次数，因此在解释动物数据时应持严重怀疑的态度。甚至除了啮齿动物和人之间脑复杂性差异的明显问题之外，许多现有模型仅具有一点与人类病症的相似性。许多事情可以导致动物的神经变性，并且许多推定的药品可以阻止该神经变性，但是潜在的病理生理学和因果链是未知的，并且在那里疾病调节干预必须起作用。因此，重要的是动物模型在最好的情况下具有已知的缺陷，在病理学和临床表现上尽可能与人类疾病相似。

11、有许多出版物关注rho激酶抑制剂在ad的各种动物模型中的用途。已确定的模型是有缺陷的，甚至其基本特性也有缺陷。一些模型涉及用试剂例如链脲佐菌素直接诱导神经毒性或甚至将β-淀粉样蛋白直接注射到脑中。虽然这些模型可能表现出某些类似ad的特性，但它们只是神经退化的模型，不能预测ad本身的治疗。甚至转基因模型也有缺陷。举例来说，存在许多仅出现淀粉样斑块而没有nft的转基因小鼠，例如app/ps-1小鼠，这可能是报道最广泛的转基因模型。还存在出现不含淀粉样斑块的τ蛋白病变的小鼠，例如rtg4510τ小鼠。ad的特征是两者都存在。

12、具体地说，动物模型不能如实再现人类疾病，部分原因是神经解剖学的物种差异(筱栗(sasaguri)2017)，部分原因是上述模型的基本病理学基础不足。同样重要的是，注意到ad发病的标志是语义记忆的失败，这在任何动物模型中都无法测量，因此所有的动物模型也都有这种缺陷。举例来说，浜野(hamano)等人(2019)向rtg4510τ转基因小鼠施用每天12mg/kg(68mg hed)并仅测量τ磷酸化/裂解和寡聚体，但没有结果。爱略特(elliott)(2018)使用三重转基因小鼠模型(app swedish、mapt p301l和psen1m146v)，并在每天10mg/kg(腹膜内)法舒地尔(fasudil)(57mg hed)的剂量下观察到体内β-淀粉样斑块减少。赛勒(sellers)(2018)使用ab42小鼠模型并以10mg/kg bid(226mg hed)的剂量腹膜内施用法舒地尔，但仅监测β-淀粉样树突状棘状突起丢失。科齐(couch)等人(2010)使用脑室内输注并观察对树突状分支的影响，没有与游荡相关的结果。于(yu)(2017)和侯(hou)(2012)将每天5和10mg/kg的法舒地尔分别腹膜内施用于app/ps1转基因小鼠(70、140mg hed)和链脲佐菌素大鼠(226mg hed)，并观察到莫里斯水迷宫(morris water maze)中的潜伏期距离和象限时间得到了改善。但与以上所述有冲突的报道也存在。举例来说，特克(turk)(2018)(论文)使用了三重转基因小鼠，并且在以30mg/kg和100mg/kg施用存在于水中的法舒地尔的情况下，没有观察到在10或12月龄时存在空间记忆的改善。

13、一些出版物使用不切实际的施用途径(例如脑室内注射)并且许多出版物没有使用适当的剂量。在这方面，存在将动物中使用的剂量转化为人类中的相同剂量的标准配方。举例来说，可使用莱尔(nair)和雅各布(jacob)《基础与临床药理学(j basic clinpharm.)》7:27-31(2016)的表1来计算人体等效剂量，这与美国fda使用的换算相同。贝克(becker)《阿尔茨海默病(alzheimers dis.)》15:303-325(2008)讨论了剂量在成功开发ad药品中的重要性，并指出其是ad药品开发中的失败点。

14、基于当前可获得但有缺陷的动物模型，已测试了靶向ad的病理学标志的不同治疗策略，但这些治疗策略都不能对人类显示任何有益作用。目前，可用的药物限于乙酰胆碱酯酶抑制剂和n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，它们仅使一些认知症状显示出适度的改善。此外，已批准的药物仅在出现轻度认知障碍的患者中表现出益处，而在ad已确立的患者中未表现出益处。存在着未满足的重大需求，即提供对人类显示益处、而不仅仅是对动物显示益处的新颖疾病改善疗法。

15、最后，卡梅(kamei)(1996a和1996b)报道了因血管性痴呆症而出现游荡的两位患者使用法舒地尔的情况。经mri成像证实，一名患者被诊断为宾斯旺格(binswanger)型脑梗塞。经mri证实，另一位患者经诊断存在大脑出血和多发性腔隙性脑梗塞的后遗症。尽管对于患有皮层下血管性痴呆症的几位患者的游荡已有初步结果，但没有证据表明，即使被临床研究证实的这个观察结果可以外推到脑皮层区域中的潜在痴呆症(如ad)的治疗。

技术实现思路

1、本发明考虑了使用rho激酶抑制剂治疗ad患者。根据本发明使用的优选rho激酶抑制剂是法舒地尔，其典型地以70至140mg的总日剂量口服施用。优选的给药方案涉及将日剂量分成全天三等份施用。优选方法持续超过一个月且典型地持续至少2或3个月。

2、优选可根据本发明治疗的患者是诊断为痴呆症、而不仅仅是轻度认知障碍的那些患者。优选方法涉及治疗cdr分数至少为2和/或cdr-sob分数至少为4.5或甚至至少为6.5和/或mmse分数≤23的患者，在一些优选实施例中，治疗mmse分数≤20的患者。adas-cog分数通常≥21且有时≥37。除ad或“可能”ad的临床诊断之外，根据本发明治疗的患者通常还具有ad的生物标志证据，包括csf中所测量的和/或利用pet所测量的aβ异常和/或τ病变。其它生物标志异常包括过度的和/或不对称的皮层萎缩和局部灌注不足。本发明的优选方面不包括患有纯血管性痴呆症的患者，不包括满足ninds-airen准则且/或哈金斯基局部缺血分数(hachinski ischemia score)＞7的那些患者。优选方法不考虑用尼莫地平(nimodipine)治疗患者。

3、在本发明的一个实施例中，法舒地尔治疗的ad患者表现出延迟的疾病进展。在一个实施例中，法舒地尔使轻度认知下降向中等认知下降的进展延迟。在另一个实施例中，法舒地尔使中度认知下降向重度认知下降的进展延迟。

4、在一个特定实施例中，法舒地尔疗法治疗患者使轻度ad向中度ad的进展延迟至少6个月，优选延迟至少一年，更优选延迟超过一年。

5、在另一特定实施例中，法舒地尔疗法治疗患者使中度ad向重度ad的进展延迟至少6个月，优选延迟至少一年，更优选延迟超过一年。在一个特定实施例中，利用临床痴呆症评级(cdr-sob)量表测量进展。

6、在一个特定实施例中，法舒地尔治疗的患者表现出延迟的记忆丧失。在一个特定实施例中，根据mmse或adas-cog的改善来评估延迟的记忆丧失。

7、在另一个实施例中，根据阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动(adcs-adl)的统计差异所评估，法舒地尔治疗延迟了除记忆之外的认知症状的恶化。

8、在一个特定实施例中，法舒地尔治疗延迟了驾驶能力受损的进展。

9、在又另一个实施例中，法舒地尔使基线时无症状的ad患者的非期望行为的出现率降低，包括例如攻击性、躁动、自我护理困难、易怒、无意义的自言自语、人格改变、坐立不安、缺乏约束，或游荡和迷路。

10、在另一个实施例中，法舒地尔治疗减少了步态失调或平衡缺陷的发生。

11、在另一特定实施例中，法舒地尔治疗消除或延迟了ad患者去专门机构治疗的需要。在一个特定实施例中，患者表现出躁动。

12、在本发明的一个实施例中，对患者进行了治疗，其中治疗排除了利用化学药品约束来抗击行为症状，所述化学药品约束包括抗精神病药物治疗(例如阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)和齐拉西酮(ziprasidone))。

13、在另一个实施例中，用法舒地尔治疗的患者还用抗抑郁药(例如曲唑酮(trazodone))和ssri(例如西它普兰(citalopram)或依地普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)或舍曲林(sertraline))治疗。在另一个实施例中，法舒地尔治疗减少了从内嗅皮层和海马体到额叶大脑皮层的神经退化的进展。

14、在另一个实施例中，所治疗的患者患有边缘主导的相关ad疾病。在另一个实施例中，边缘主导型患者是女性。

15、在另一个实施例中，法舒地尔治疗的ad患者的神经退化主要发生于脑海马体区域中。在另一个实施例中，所治疗的患者的神经退化主要发生于脑皮层区域中而非海马体区域中。在一个特定实施例中，海马体幸免型患者是男性。在另一个特定实施例中，所治疗的海马体幸免型ad男性患者患有早发型ad。

16、在另一个实施例中，法舒地尔治疗的患者出现后部皮层萎缩(pca)。

17、在一个特定实施例中，患者是男性。在另一特定实施例中，患者患有早发型痴呆症。在一个特定实施例中，患者的早老素-1基因、淀粉样蛋白前体蛋白质(app)基因和/或早老素基因存在缺陷。在另一个实施例中，所治疗的患者的apoeε4等位基因存在缺陷或差异表达。

18、在另一个实施例中，法舒地尔治疗的患者在记忆、执行功能、语言和视觉空间功能中的至少一个方面表现出缺陷。

19、在另一个实施例中，法舒地尔治疗的患者在记忆、执行功能、语言和视觉空间功能所有方面都表现出缺陷。

20、在另一个实施例中，与执行功能、语言和视觉空间功能相比，法舒地尔治疗的患者在记忆方面表现出更大缺陷。在一个特定实施例中，此类患者的apoeε4等位基因存在缺陷或差异表达。在另一个实施例中，情景记忆方面存在记忆缺陷。

21、在另一个实施例中，与执行功能、记忆和视觉空间功能相比，法舒地尔治疗的患者在语言方面表现出更大缺陷。

22、在另一个实施例中，与记忆、语言和视觉空间功能相比，法舒地尔治疗的患者在执行功能方面表现出更大缺陷。

23、在另一个实施例中，与执行功能、语言和记忆相比，法舒地尔治疗的患者在视觉空间功能方面表现出更大缺陷。