用于预防或治疗与RON突变相关的小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法与流程

本发明涉及一种用于预防或治疗与ron突变相关的小细胞肺癌的药物组合物以及使用该药物组合物预防或治疗小细胞肺癌的方法。

背景技术：

1、肺癌是指发生在肺部的恶性肿瘤，大致可分为原发性肺癌(癌细胞首先发生在支气管或肺泡)和转移性肺癌(癌细胞发生在其他器官并经血管或淋巴管进入肺部增殖)。根据组织类型，主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，即小细胞肺癌以外的肺癌。

2、无论组织类型如何，肺癌通常是由吸烟引起的。就小细胞肺癌而言，吸烟也是最常见的原因。小细胞肺癌占所有肺癌的18％，但与腺癌不同，它是肺癌中极为罕见的组织类型，发生在从未吸烟的人群中。咳血、喘息(呼吸时发出粗哑的哨声)、咳嗽等是小细胞肺癌可能出现的症状。然而，这些症状并非小细胞肺癌所特有的，在普通肺癌中也可能出现。由于小细胞肺癌经常发生在支气管内和支气管周围，因此由于胸膜或胸壁受侵而引起的胸痛发生率相对较低。此外，小细胞肺癌又称副肿瘤综合征，通常表现为由癌细胞产生的一种激素样物质引起的症状。例如，由于电解质失衡可能会出现意识丧失或全身无力，在极少数情况下，可能会出现神经或肌肉系统异常。

3、据报道，肺癌5年的生存率约为10％，符合手术条件的患者比例为40-50％，1期患者比例为60-80％，2期患者比例为30-50％，3a期患者比例为10-30％，3b期患者比例为5％，4期患者比例为2％。此外，应注意的是，对于长期存活的患者，继发性原发性癌症可能以每年3％至5％的频率发生，因此开发治疗药物的重要性正在增加。

4、另一方面，西妥昔单抗(cetuximab)是一种靶向表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor，egfr)的单克隆抗体。该抗体与细胞表面的egfr特异性结合，从而抑制癌细胞的增殖。特别地，因为egfr在转移性小细胞肺癌(metastatic small celllung cancer)、转移性非小细胞肺癌(metastatic non-small cell lung cancer)和转移性结直肠癌(metastaticcolorectal cancer)的癌细胞中过表达，所以西妥昔单抗主要用于治疗此类疾病。

5、然而，西妥昔单抗不能用于对抗癌药物有耐药性的患者。西妥昔单抗耐药的原因有多种。代表性地，对egfr靶向治疗剂的耐药性可以通过与ron(recepteur d'originenantais)突变相关来表征。ron是否活跃在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。特别是，据报道其在肺癌、结直肠癌和乳腺癌中的过表达或过度活跃诱导肿瘤的侵袭和转移并有助于抑制细胞凋亡。能够特异性抑制ron异常活性的物质可以有效治疗与ron相关的各种疾病，特别是小细胞肺癌等肿瘤。

6、ron是属于c-met家族的蛋白质受体，是由肝脏分泌并调节巨噬细胞活动的血清蛋白(巨噬细胞刺激蛋白；msp)的受体。为了确定西妥昔单抗等抗癌治疗的有效性，已知ron中的突变显着改善癌症患者对药物的反应和生存期，因此，这被认为是非常重要的。

7、因此，为了有效地治疗癌症，需要一种新的抗癌剂，该抗癌剂适用于含有对常规抗癌剂具有抗性的ron突变的癌症。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗小细胞肺癌的药物组合物，包括能够预防或治疗含有ron突变的小细胞肺癌的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及使用该药物组合物预防或治疗小细胞肺癌的方法。

3、解决问题的方案

4、为了实现上述目的，在本发明的一个方面，提供了一种用于预防或治疗小细胞肺癌的药物组合物，其包含由式1或式2所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：

5、[式1]

6、和

7、[式2]

8、

9、在本发明的另一方面，提供了一种预防或治疗小细胞肺癌的方法，包括：检测源自患有小细胞肺癌的受试者的生物样品中的ron突变，其中ron突变为外显子5、6和11缺失的ron△155、外显子5和6缺失的ron△160、或外显子11缺失的ron△165；并将权利要求1所述的药物组合物施用于检测到ron突变的受试者。

10、在本发明的另一方面，提供了一种提供关于抗癌治疗剂的信息的方法，包括：检测源自患有小细胞肺癌的受试者的生物样品中的ron突变，其中ron突变为外显子5、6和11缺失的ron△155、外显子5和6缺失的ron△160、或外显子11缺失的ron△165；和向检测到ron突变的受试者提供权利要求1所述的药物组合物适用于预防或治疗小细胞肺癌的信息。

11、在本发明的另一方面，提供了所述药物组合物用于预防或治疗小细胞肺癌中的用途。

12、发明效果

13、本发明的用于预防或治疗癌症的药物组合物可以应用于存在ron突变的小细胞肺癌患者。特别是，所述药物组合物可有效地用作治疗小细胞肺癌患者的精准药物，该患者对常规抗癌治疗中使用的西妥昔单抗具有耐药性，并且具有ron△155、ron△160和ron△165突变。

14、sequence listing

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195、<212> dna

196、<213> artificial sequence

197、<220>

198、<223> ron 165 cdna

199、<400> 4

200、atggagctcc tcccgccgct gcctcagtcc ttcctgttgc tgctgctgtt gcctgccaag 60

201、cccgcggcgg gcgaggactg gcagtgcccg cgcaccccct acgcggcctc tcgcgacttt 120

202、gacgtgaagt acgtggtgcc cagcttctcc gccggaggcc tggtacaggc catggtgacc 180

203、tacgagggcg acagaaatga gagtgctgtg tttgtagcca tacgcaatcg cctgcatgtg 240

204、cttgggcctg acctgaagtc tgtccagagc ctggccacgg gccctgctgg agaccctggc 300

205、tgccagacgt gtgcagcctg tggcccagga ccccacggcc ctcccggtga cacagacaca 360

206、aaggtgctgg tgctggatcc cgcgctgcct gcgctggtca gttgtggctc cagcctgcag 420

207、ggccgctgct tcctgcatga cctagagccc caagggacag ccgtgcatct ggcagcgcca 480

208、gcctgcctct tctcagccca ccataaccgg cccgatgact gccccgactg tgtggccagc 540

209、ccattgggca cccgtgtaac tgtggttgag caaggccagg cctcctattt ctacgtggca 600

210、tcctcactgg acgcagccgt ggctgccagc ttcagcccac gctcagtgtc tatcaggcgt 660

211、ctcaaggctg acgcctcggg attcgcaccg ggctttgtgg cgttgtcagt gctgcccaag 720

212、catcttgtct cctacagtat tgaatacgtg cacagcttcc acacgggagc cttcgtatac 780

213、ttcctgactg tacagccggc cagcgtgaca gatgatccta gtgccctgca cacacgcctg 840

214、gcacggctta gcgccactga gccagagttg ggtgactatc gggagctggt cctcgactgc 900

215、agatttgctc caaaacgcag gcgccggggg gccccagaag gcggacagcc ctaccctgtg 960

216、ctgcgggtgg cccactccgc tccagtgggt gcccaacttg ccactgagct gagcatcgcc 1020

217、gagggccagg aagtactatt tggggtcttt gtgactggca aggatggtgg tcctggcgtg 1080

218、ggccccaact ctgtcgtctg tgccttcccc attgacctgc tggacacact aattgatgag 1140

219、ggtgtggagc gctgttgtga atccccagtc catccaggcc tccggcgagg cctcgacttc 1200

220、ttccagtcgc ccagtttttg ccccaacccg cctggcctgg aagccctcag ccccaacacc 1260

221、agctgccgcc acttccctct gctggtcagt agcagcttct cacgtgtgga cctattcaat 1320

222、gggctgttgg gaccagtaca ggtcactgca ttgtatgtga cacgccttga caacgtcaca 1380

223、gtggcacaca tgggcacaat ggatgggcgt atcctgcagg tggagctggt caggtcacta 1440

224、aactacttgc tgtatgtgtc caacttctca ctgggtgaca gtgggcagcc cgtgcagcgg 1500

225、gatgtcagtc gtcttgggga ccacctactc tttgcctctg gggaccaggt tttccaggta 1560

226、cctatccaag gccctggctg ccgccacttc ctgacctgtg ggcgttgcct aagggcatgg 1620

227、catttcatgg gctgtggctg gtgtgggaac atgtgcggcc agcagaagga gtgtcctggc 1680

228、tcctggcaac aggaccactg cccacctaag cttactgagt tccaccccca cagtggacct 1740

229、ctaaggggca gtacaaggct gaccctgtgt ggctccaact tctaccttca cccttctggt 1800

230、ctggtgcctg agggaaccca tcaggtcact gtgggccaaa gtccctgccg gccactgccc 1860

231、aaggacagct caaaactcag accagtgccc cggaaagact ttgtagagga gtttgagtgt 1920

232、gaactggagc ccttgggcac ccaggcagtg gggcctacca acgtcagcct caccgtgact 1980

233、aacatgccac cgggcaagca cttccgggta gacggcacct ccgtgctgag aggcttctct 2040

234、ttcatggagc cagtgctgat agcagtgcaa cccctctttg gcccacgggc aggaggcacc 2100

235、tgtctcactc ttgaaggcca gagtctgtct gtaggcacca gccgggctgt gctggtcaat 2160

236、gggactgagt gtctgctagc acgggtcagt gaggggcagc ttttatgtgc cacaccccct 2220

237、ggggccacgg tggccagtgt cccccttagc ctgcaggtgg ggggtgccca ggtacctggt 2280

238、tcctggacct tccagtacag agaagaccct gtcgtgctaa gcatcagccc caactgtggc 2340

239、tacatcaact cccacatcac catctgtggc cagcatctaa cttcagcatg gcacttagtg 2400

240、ctgtcattcc atgacgggct tagggcagtg gaaagcaggt gtgagaggca gcttccagag 2460

241、cagcagctgt gccgccttcc tgaatatgtg gtccgagacc cccagggatg ggtggcaggg 2520

242、aatctgagtg cccgagggga tggagctgct ggctttacac tgcctggctt tcgcttccta 2580

243、cccccacccc atccacccag tgccaaccta gttccactga agcctgagga gcatgccatt 2640

244、aagtttgagg tctgcgtaga tggtgaatgt catatcctgg gtagagtggt gcggccaggg 2700

245、ccagatgggg tcccacagag cacgctcctt ggtatcctgc tgcctttgct gctgcttgtg 2760

246、gctgcactgg cgactgcact ggtcttcagc tactggtggc ggaggaagca gctagttctt 2820

247、cctcccaacc tgaatgacct ggcatccctg gaccagactg ctggagccac acccctgcct 2880

248、attctgtact cgggctctga ctacagaagt ggccttgcac tccctgccat tgatggtctg 2940

249、gattccacca cttgtgtcca tggagcatcc ttctccgata gtgaagatga atcctgtgtg 3000

250、ccactgctgc ggaaagagtc catccagcta agggacctgg actctgcgct cttggctgag 3060

251、gtcaaggatg tgctgattcc ccatgagcgg gtggtcaccc acagtgaccg agtcattggc 3120

252、aaaggccact ttggagttgt ctaccacgga gaatacatag accaggccca gaatcgaatc 3180

253、caatgtgcca tcaagtcact aagtcgcatc acagagatgc agcaggtgga ggccttcctg 3240

254、cgagaggggc tgctcatgcg tggcctgaac cacccgaatg tgctggctct cattggtatc 3300

255、atgttgccac ctgagggcct gccccatgtg ctgctgccct atatgtgcca cggtgacctg 3360

256、ctccagttca tccgctcacc tcagcggaac cccaccgtga aggacctcat cagctttggc 3420

257、ctgcaggtag cccgcggcat ggagtacctg gcagagcaga agtttgtgca cagggacctg 3480

258、gctgcgcgga actgcatgct ggacgagtca ttcacagtca aggtggctga ctttggtttg 3540

259、gcccgcgaca tcctggacag ggagtactat agtgttcaac agcatcgcca cgctcgccta 3600

260、cctgtgaagt ggatggcgct ggagagcctg cagacctata gatttaccac caagtctgat 3660

261、gtgtggtcat ttggtgtgct gctgtgggaa ctgctgacac ggggtgcccc accataccgc 3720

262、cacattgacc cttttgacct tacccacttc ctggcccagg gtcggcgcct gccccagcct 3780

263、gagtattgcc ctgattctct gtaccaagtg atgcagcaat gctgggaggc agacccagca 3840

264、gtgcgaccca ccttcagagt actagtgggg gaggtggagc agatagtgtc tgcactgctt 3900

265、ggggaccatt atgtgcagct gccagcaacc tacatgaact tgggccccag cacctcgcat 3960

266、gagatgaatg tgcgtccaga acagccgcag ttctcaccca tgccagggaa tgtacgccgg 4020

267、ccccggccac tctcagagcc tcctcggccc acttga 4056

268、<210> 5

269、<211> 21

270、<212> dna

271、<213> artificial sequence

272、<220>

273、<223> ron d5_6 正义引物

274、<400> 5

275、gagctggtca ggtcactaaa c 21

276、<210> 6

277、<211> 21

278、<212> dna

279、<213> artificial sequence

280、<220>

281、<223> ron d5_6 反义引物

282、<400> 6

283、cagacactca gtcccattga c 21

284、<210> 7

285、<211> 20

286、<212> dna

287、<213> artificial sequence

288、<220>

289、<223> ron d11 正义引物

290、<400> 7

291、atctgtggcc agcatctaac 20

292、<210> 8

293、<211> 20

294、<212> dna

295、<213> artificial sequence

296、<220>

297、<223> ron d11 反义引物

298、<400> 8

299、aaaggcagca ggataccaag 20