用于确定流体中分析物浓度的方法与流程

1.本发明公开了一种使用分析物传感器来确定流体中分析物浓度的方法以及分析系统。分析物传感器可以是或可以包括经配置用于测量传导率的传感器。在一个实施例中，分析物传感器可以经配置用于插入到使用者的身体组织中，特别是用于监测身体组织中和/或身体组织内的体液中的至少一种分析物的可插入或可植入传感器。根据本发明的方法和装置可以用于检测存在于流体诸如体液中的至少一种分析物，特别是该方法和装置应用于检测体液诸如血液或间质液或其他体液中的一种或多种分析物诸如葡萄糖、乳酸盐、甘油三酯、胆固醇或其他分析物，优选代谢物的领域，无论是在专业诊断领域、医院护理点领域、个人护理领域还是在家庭检测领域。然而，其他应用领域也是可行的。


背景技术：

2.在医疗技术和诊断的领域，已知有大量用于检测流体中的至少一种分析物的装置和方法。例如，该方法和装置可用于检测存在于身体组织或体液中的一种或两种中的至少一种分析物，特别是体液诸如血液或间质液或其他体液中的一种或多种分析物诸如葡萄糖、乳酸盐、甘油三酯、胆固醇或其他分析物，优选代谢物。在不限制本发明的范围的情况下，在下文中，主要参考通过分析物传感器将葡萄糖作为示例性和优选的分析物来进行确定。
3.用于使用在与分析物溶液接触时改变其尺寸的传感器材料来确定体液中的分析物浓度的方法和技术通常是已知的。例如，us 10,088,476 b2描述了水凝胶和有机凝胶传感器以及它们在连续的分析物监测中的应用。该传感器可以包括水凝胶或有机凝胶基质。标准和逆向设计被提供。在一个实施例中，基质可以包括用于分析物的分子识别剂，和与分子识别剂可逆结合的体积重置剂。分子识别剂和体积重置剂之间的可逆交联可以在通过竞争性结合过程与分析物相互作用时改变基质的体积。
4.us 2004/0108226 a1描述了使用参比电极、对电极和具有半透膜的工作电极在液体介质中用于定量葡萄糖的装置和方法。葡萄糖与伴刀豆球蛋白a的可逆结合及其使用阻抗测量的测量被描述。
5.us 2019/227028 a1描述了一种传感系统和一种利用其确定和/或监测样品中分析物的存在和/或水平的方法。该传感系统包含纳米结构，该纳米结构具有与其共价连接的水凝胶，该水凝胶与选择性地与分析物的相互作用的传感部分结合。该传感部分包含酶。当接触分析物时，纳米结构表现出可检测的电特性变化。
6.us 2017/181669 a1公开了一种能够与目标分析物结合的受体。该受体可以用在微型装置中，用于确定和/或监测体液或样品中的分析物。使用微型装置的微差测量允许测定目标分析物浓度。
7.us 2017/119289 a1描述了一种汗液收集装置，该汗液收集装置包括收集部分和排放部分。该汗液收集装置包括凝胶状的响应部分，该响应部分对汗液中包含的乳酸作出响应。
8.然而，尽管有这些成就，仍然需要改进对分析物浓度的确定，特别是在允许以高精度确定分析物浓度的同时，降低确定分析物浓度的复杂性，以及降低测量电子器件的成本。
9.待解决的问题
10.因此，本发明的一个目的是提供一种使用分析物传感器和分析系统来确定流体中的分析物浓度的方法，该方法至少部分避免该类的已知装置和方法的缺点并且至少部分解决了上述挑战。具体而言，应提供一种用于确定分析物浓度的方法和分析系统，该系统允许使用简单且因此具有成本效益的测量电子设备来精确确定分析物浓度。


技术实现要素：

11.该问题通过使用具有独立权利要求的特征的分析物传感器和分析系统来确定流体中的分析物浓度的方法来解决。在从属权利要求中以及整个说明书中，列出了可以以单独方式或以任意组合实现的有利实施例。
12.如下文所用，术语“具有”、“包括”或“包含”或者它们的任何任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语既可指其中除了由这些术语引入的特征之外，在该上下文中描述的实体中不存在另外的特征的情况，也可指其中存在一个或多个另外的特征的情况。作为示例，表述“a具有b”、“a包括b”和“a包含b”既可指其中除b之外，a中不存在其他要素的情况(即，其中a由b单独且唯一地组成的情况)，也可指其中除b之外，实体a中还存在一个或多个另外的要素(诸如要素c、要素c和要素d或甚至另外的要素)的情况。
13.进一步，应注意，指示特征或元素可存在一次或多次的术语“至少一个”、“一个或多个”或类似表述通常在引入相应特征或元素时仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或元素时，尽管相应的特征或元素可能只存在一次或多次，但不会重复使用表述“至少一个”或“一个或多个”。
14.此外，如下文所使用的，术语“优选地”、“更优选地”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似的术语与任选特征结合使用，而不限制替代可能性。因此，由这些术语引入的特征是任选的特征，并且无意以任何方式限制权利要求的范围。如本领域技术人员将认识到的，本发明可通过使用替代性特征来执行。类似地，由“在本发明的一个实施例中”引入的特征或类似表述旨在成为任选特征，而对本发明的替代性实施例没有任何限制、对本发明的范围没有任何限制，并且对将以这种方式引入的特征与本发明的其他任选或非任选特征相组合的可能性也没有任何限制。
15.在本发明的第一方面，公开了一种使用分析物传感器确定流体中的分析物浓度的方法。
16.如本文所用，术语“分析物”是广义术语，并且将被赋予对于本领域普通技术人员普通和惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指代但不限于可以存在于流体中，具体地存在于体液中的，并且其浓度可以是使用者感兴趣的任意的元素、组分或化合物。具体而言，分析物可以是或可以包括可参与使用者的代谢的任意化学物质或化学化合物，诸如至少一种代谢物。例如，至少一种分析物可以选自以下各项所组成的组：葡萄糖、胆固醇、甘油三酸酯、乳酸。具体而言，分析物可以是葡萄糖。然而，附加地或替代地，其他类型的分析物和/或分析物的任何组合可以被测定。
17.如本文所用，术语“流体”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通
且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于已知包含或怀疑包含分析物的所有感兴趣的流体。该流体可以是原电池的电解质，下文中将更详细地描述。具体而言，流体可以是体液。如本文所用，术语“体液”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于已知包含或怀疑包含本发明的分析物的使用者的所有体液，包括间质液、血液、血浆、泪液、尿液、淋巴液、脑脊髓液、胆汁、粪便、汗水和唾液。通常地，可以使用任意类型的体液。优选地，体液是存在于使用者的身体组织中，诸如间质组织中的体液。因此，作为示例，体液可以选自由血液和间质液组成的组。然而，附加地或另选地，可以使用一种或多种其他类型的体液。体液通常可以被包含在身体组织中。因此，通常地，优选可以确定在体内对体液中至少一种分析物进行测定。然而，其他的非体内应用也是可能的。
18.如本文所用，术语“确定至少一种分析物的浓度”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指代，但不限于至少一种分析物的定量检测。作为确定的结果，可以产生和/或提供表征确定结果的至少一个信号，例如至少一个测量信号，和/或至少一个测量值。该信号具体可以为或可以包括至少一个电子信号，诸如至少一个电压和/或至少一个电流。该至少一个信号可以为或可以包括至少一个模拟信号和/或可以为或可以包括至少一个数字信号。
19.如本文所用，术语“传感器”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可以指代，但不限于经配置用于检测至少一种状态或用于测量至少一个测量变量的任意元件或装置。如本文所用，术语“分析物传感器”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于经配置用于定量或定性检测至少一种分析物的传感器。如上所述，分析物传感器可以用于体内或体外测量。分析物传感器可以经配置用于多种不同的应用，诸如用于监测体液中的分析物或用于监测至少一种发酵过程。甚至其他应用也是可能的。
20.分析物传感器包括至少两个测量电极。如本文所用，术语“电极”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于通常任意形状的导体。如本文所用，术语“测量电极”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于与流体接触或可以与流体接触的电极。诸如电解质，特别是体液。分析物传感器可以是双电极传感器。然而，其中分析物传感器包括多于两个电极的实施例是可能的。
21.至少一个测量电极包括分析物响应型聚合物凝胶。其中两个测量电极均包含分析物响应型聚合物凝胶的实施例是可能的。优选地，分析物传感器包括一个测量电极，该测量电极包含分析物响应型聚合物凝胶，而第二测量电极不包含分析物响应型聚合物凝胶。包含分析物响应型聚合物凝胶的测量电极也称为工作电极。不包含任何分析物响应型聚合物凝胶的测量电极通常称为对电极、参比电极或组合的对/参比电极。这样的测量电极的设置对于本领域技术人员来说通常是已知的。
22.如本文所用，术语“聚合物凝胶”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于在
液体介质中包含三维聚合物基质或网络的固体材料。如本文所用，术语“分析物响应型”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于根据分析物的存在改变至少一种性质，诸如总电荷和/或体积的聚合物凝胶的特征。例如，分析物可以是葡萄糖，并且分析物响应型聚合物凝胶可以是葡萄糖响应型聚合物凝胶。
23.例如，分析物响应型聚合物凝胶可包含苯基硼酸盐。例如，分析物响应型聚合物凝胶可包含3-(丙烯酰氨基)苯基硼酸、4-乙烯基吡啶和二乙烯基苯或丙烯酰胺和3-丙烯酰氨基苯基硼酸或丙烯酸乙酯、3-(丙烯酰氨基)苯基硼酸、n-乙烯基吡咯烷酮和乙二醇二甲基丙烯酸酯。分析物响应型聚合物凝胶通常可以包含硼酸基团和/或刀豆球蛋白a基团(matthew j.webber，2015 doi：10.3109/1061186x.2015.1055749)。
24.例如，分析物响应型聚合物凝胶可以包含聚(n-异丙基丙烯酰胺)。分析物响应型聚合物凝胶通常是已知的。例如，葡萄糖响应型聚合物凝胶描述于“glucose-responsive polymer gel bearing phenylborate derivative as a glucose-sensing moiety operating at the physiological ph”，matsumoto等人，biomacromolecules 2004，5，1038-1045，通过引入本文参考。不受理论的束缚，苯基硼酸及其衍生物与二醇单元，诸如与葡萄糖形成可逆的共价络合物是已知的。水中的苯基硼酸化合物以不带电和带电的形式处于平衡。只有带电的形式才能通过可逆的共价键与葡萄糖形成相对稳定的复合物，而不带电的形式与葡萄糖之间的复合物由于其对水解的高度敏感性而在水中不稳定。因为带电的苯基硼酸盐和葡萄糖之间的复合物本身也带阴离子电荷，进一步添加葡萄糖会导致平衡向增加带电形式分数的方向移动，反之亦然。因此，将苯基硼酸盐基团引入两亲性聚合物凝胶结构，例如聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)凝胶，会引起凝胶的可逆体积跃迁，这主要是由于抗衡离子的渗透压变化与葡萄糖浓度的变化同步。分析物响应型聚合物凝胶可以经配置用于在葡萄糖存在下改变体积和/或电荷，特别是连续地改变体积和/或电荷。凝胶总电荷和体积的变化可能会导致分析物响应型聚合物凝胶的离子传导率发生变化，这可以通过以下更详细的描述进行测量。例如，分析物传感器可以是包括基于硼酸的葡萄糖响应型聚合物凝胶的葡萄糖传感器。如以下将详细描述的，可以使用用于测量与葡萄糖浓度相关的分析物传感器传导率的快速瞬态电压信号来确定葡萄糖浓度。
25.例如，在一个实施例中，分析物响应型聚合物凝胶可以具有以下组成：
[0026][0027]
irgacure 2959也称为α-羟基-4-(2-羟乙氧基)-α-甲基苯丙酮。
[0028]
本领域技术人员清楚的是，分析物响应型聚合物凝胶的上述组成对应于分析物响应型聚合物凝胶的起始材料。在分析物响应型聚合物凝胶中，化合物以其反应形式被包含。这对本领域技术人员来说是清楚的并且是已知的。
[0029]
在分析物传感器的一个实施例中，分析物传感器可以包括至少一个隔离基板。隔离基板可包括合适的厚度。隔离基板可以包括以下中的一种或多种：塑料，诸如聚对苯二甲
酸乙二醇酯(pet)、聚酰亚胺、聚氯乙烯(pvc)等；陶瓷；涂覆有任何隔离层，诸如光致抗蚀剂层的金属基板。隔离基板可以涂覆有传导层，例如金、碳、钯，但也可以涂有任何其他惰性传导材料，以及有机导体，如掺杂的聚噻吩。也可以使用掺杂的金属氧化物，如ito(氧化铟锡)或fto(氟掺杂的氧化锡)作为合适的导体。根据所使用的传导层，可以选择合适的结构化方法来制作测量电极，优选地具有交叉指型结构。例如，可以使用金层。可以使用激光烧蚀或化学蚀刻以及任何其他合适的处理来完成结构化。也可以使用利用剥离结构化进行的溅射，特别是金的溅射。在结构化之后，测量电极中的至少一个可以被例如光致抗蚀剂涂覆，以便仅留下交叉指型结构暴露在两个测量电极的明确定义的表面积上。可以使用例如槽模涂覆或简单的浸涂，用分析物响应型聚合物凝胶来涂覆测量电极中的至少一个的暴露部分。
[0030]
在分析物传感器的一个实施例中，分析物传感器可以使用薄箔制造，例如100μm、双面涂覆有传导材料例如溅射金、丝网印刷碳或其他任何材料的薄箔。可以在中途切割箔，以获得“i”形传感器。i形传感器的一端可用于接触相应的测量电子器件，并且另一端可用作包含分析物响应型聚合物凝胶的分析物传感器的分析物敏感部分。为了将末端转化为分析物敏感部分，可以在葡萄糖响应型聚合物凝胶的溶液中浸涂分析物传感器。例如，层厚度可以为从6μm至30μm，优选层厚度可以为8μm。可在中途控制溶液的粘度，浸渍参数如速度、温度等以获得合适厚度的葡萄糖响应型聚合物凝胶层。优选地，传导材料的未涂覆部分被绝缘层涂覆。
[0031]
该方法包括如独立权利要求中给出和如下面所列出的方法步骤。这些方法步骤可以按给定的顺序执行。另外，可以并行地和/或以时间重叠的方式执行这些方法步骤中的一个或多个步骤。另外，可以重复执行这些方法步骤中的一个或多个步骤。另外，可以存在未列出的附加方法步骤。
[0032]
该方法包括以下步骤：
[0033]
a)至少使分析物传感器的分析物响应型聚合物凝胶与包含分析物的流体接触；
[0034]
b)生成至少一个快速瞬态电压信号并将快速瞬态电压信号施加至测量电极；
[0035]
c)测量至少一个响应信号；
[0036]
d)通过评估响应信号来确定分析物浓度。
[0037]
如本文所用，术语“接触”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于将包含分析物响应型聚合物凝胶的至少一个测量电极暴露于流体的过程。分析物传感器可以是体内传感器。如本文所用，术语“体内传感器”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于经配置为至少部分地植入到用户的身体组织中的传感器。分析物传感器可以是皮下分析物传感器。因此，分析物传感器可以经配置用于植入使用者的身体组织中。更具体地，分析物传感器可以经配置用于连续监测分析物。分析物传感器可以是完全植入的或部分植入的。
[0038]
如本文所用，术语“使用者”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言其普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指但不限于人类或动物，与该人类或动物是否可能分别处于健康状况或可能患有一种或多种疾病的事实无关。作为示例，使用者可以是患有糖尿病的人类或动物。但是，附加地或另选地，本发明可应
用于其他类型的使用者。可以将分析物传感器放置在体内以执行步骤a)，以及随后的进一步的方法步骤。
[0039]
如本文所用，术语“快速瞬态电压信号”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于至少一个任意电压信号，特别是两个电极之间的任意电压变化。快速瞬态电压信号可以具有快速瞬变信号边沿，特别是两个非常陡峭的边缘。快速瞬态电压信号可以包括方波和/或正弦波形式。具体而言，快速瞬态电压信号可以包括快速跃迁方波。
[0040]
快速瞬态电压信号可以包括非连续信号，诸如脉冲。如本文所用，术语“脉冲”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代但不限于信号的幅度从第一值，也表示基线值，到第二值的瞬态变化，随后返回到基线值或至少大约到基线值。第二值可以为相较于基线值的较高值或较低值。脉冲持续时间可以≤50μs，优选≤20μs，更优选≤10μs。单个脉冲的持续时间必须足够长才能记录其传播。快速瞬态电压信号可以包括具有两个边缘的脉冲：前沿或前边缘，其是脉冲的第一边缘，以及后沿或后边缘，其是脉冲的第二边缘。
[0041]
如本文所用，术语“快速瞬态”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于信号边沿的第一值和第二值之间的时间范围。
[0042]
术语第一和第二“值”可以指快速瞬态电压信号的区域或点，特别是其幅度。第一值可以是基线值。第一值可以是快速瞬态电压信号的局部和/或整体最小值。第一值可以是快速瞬态电压信号的第一平台。第一值可以指没有电压施加到测量电极的时间点。第二值可以是快速瞬态电压信号的局部和/或整体极值。第二值可以是快速瞬态电压信号的第二平台，其可以在快速瞬态电压信号的施加期间达到。第二值可以是快速瞬态电压信号的极值。
[0043]
如本文所用，术语“信号边沿”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于信号幅度从低信号值到高信号值或从高信号值到低信号值的跃迁。信号边沿可以是上升信号边沿或下降信号边沿。快速瞬态电压信号的信号边沿可以在微秒至纳秒范围内具有从信号边沿的第一值到信号边沿的第二值的信号变化。信号边沿也可以称为边缘。快速瞬态电压信号可能具有信号幅度的低到高跃迁，相当于上升或正信号边沿，或者信号幅度的高到低跃迁，相当于下降或负信号边沿。快速瞬态电压信号可能具有陡峭边缘。具体而言，快速跃迁方波可以具有低于或等于50ns，优选低于或等于20ns的从第一值到第二值的电压变化。从第一值到第二值的电压变化可能更快，并且可能仅受电子设备，例如快速瞬态电压发生器(dac、do或其他)或读出单元(电压放大器、adc或其他)的限制。电压变化越快(转换速率越高)和向平台的跃迁越尖锐，分析物浓度的测定就越精确。单个快速瞬态电压信号的持续时间必须足够长以记录响应电压。
[0044]
可以将快速瞬态电压信号施加到具有已知幅度的测量电极。快速瞬态电压信号的幅度可以在很宽的范围内变化，并且必须针对给定的设置进行优化。通常，下限可能受到读出技术的限制，读出技术必须记录响应电压，主要受其输入范围和分辨率限制，并且可能需要额外的足够快的电压放大器。
[0045]
快速瞬态电压信号可以至少一次施加到测量电极。可以在分析物传感器与流体接触一定时间后施加快速瞬态电压信号。快速瞬态电压信号可以重复地施加到测量电极，特别是周期性地施加。快速瞬态电压信号可以重复地施加到测量电极，特别是从几分钟到几秒的时间间隔。测量频率可取决于需要测量值的频率。该方法还可以包括确定用于降低测量不确定性的组合测量值。组合测量值的确定可以包括使用诸如卡尔曼滤波器的更复杂的滤波器来确定均值、平均值、中值中的一者或多者。例如，可以每秒获得测量值，并且可以将60个测量结果平均为分钟值。测量频率可取决于分析物传感器的应用。对于监测体液中的分析物，频率可能较短，而对于监测诸如葡萄酒或啤酒中的发酵过程，测量频率可能较低。
[0046]
快速瞬态电压信号可由至少一个信号发生器装置生成。术语“信号发生器装置”通常指的是经配置为生成电压信号的装置，例如电压源。“信号发生器装置”也可以称为“电压发生装置”。信号发生器装置可以包括至少一个电压源。信号发生器装置可包括选自由以下组成的组中的至少一个函数发生器：至少一个方波发生器和至少一个正弦波发生器。信号发生器装置还可以生成可能不对称的单个脉冲。本文中的“不对称”意味着第一脉冲可以不同于第二脉冲和/或第三脉冲和/或任何其他后续脉冲。信号发生器装置可以是分析物传感器的测量电子设备的一部分和/或可以连接到分析物传感器并且可以设计为单独的装置。信号发生器装置可以经配置用于将快速瞬态电压信号施加到测量电极。
[0047]
如本文所用，术语“将快速瞬态电压信号施加到测量电极”是一个广义术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于向测量电极之一提供快速瞬态电压信号。
[0048]
分析物传感器可以表示为等效电路。分析物传感器的每个测量电极可具有由形成的电化学双层引起的电容，表示为c
dl
。两个测量电极之间的分析物响应型聚合物凝胶，特别是聚合物凝胶层的离子电阻率可以表示为r
grpc
。此外，电荷转移电阻r
ct
可能存在于电极-电解质界面处。在其余情况下，两个测量电极之间没有施加电势，并且测量电极的表面可能是惰性的。特别地，电极和电解质之间没有电子转移，并且r
ct
因此无限大。两个c
dl
可能串联连接，并且因此不可区分。因此，整个分析物传感器可以表示为与r
grpc
串联连接的单个c
dl
。信号发生器装置可以经配置为在其他情况下将两个测量电极之间的电势差保持在零。
[0049]
如本文所用，术语“响应信号”是广义的术语且被赋予对本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体可以指代，但不限于所施加的快速瞬态电压信号的测量传播。术语“响应信号”和“传播”在本文中用作同义词。响应信号可以是施加的快速瞬态电压信号的变化。响应信号可以直接或间接指代分析物传感器的等效串联电阻。响应信号可以是分析物传感器在其体内环境中的欧姆和电容特性。
[0050]
响应信号通常是指电压响应。通常，响应信号与电流响应无关。
[0051]
可以在基准电阻处测量响应电压。分析物传感器可以包括与分析物响应型聚合物凝胶的离子电阻率串联的至少一个基准电阻。可以选择适合于确定待测量值的基准电阻，例如分析物响应型聚合物凝胶的离子电阻率r
grpc
的电阻。基准电阻的值r
ref
可以优选地在r
grpc
的范围内。基准电阻可以是根据多个参考测量确定的，特别是预先确定的平均值。基准电阻必须反映分析物响应型聚合物凝胶的测量范围。基准电阻可以反映所需的测量公差。在r
grpc
测定的测定期间，信号发生器装置可以将具有已知幅度u1的快速瞬态电压信号施加到测量电极。同时，可以在基准电阻r
ref
处测量电压降u2。
[0052]
评估响应信号可以包括确定分析物传感器的等效串联电阻。知道施加电压的幅度和在r
ref
处测量的幅度，以及r
ref
的值，r
grpc
可以计算为：
[0053][0054]
响应信号的评估可以由至少一个评估装置来进行。如本文所用，术语“评估装置”一般是指代经配置为从数据中导出至少一项信息的任意装置。评估装置可以被配置为导出等效串联电阻。作为示例，评估装置可以是或可以包括一个或多个集成电路，诸如一个或多个专用集成电路(asic)；及/或一个或多个数据处理装置，诸如一个或多个计算机，优选地为一个或多个微型计算机和/或微控制器。可以包括附加部件，诸如一个或多个预处理装置和/或数据获取装置，诸如用于接收和/或预处理响应信号的一个或多个装置，诸如一个或多个转换器和/或一个或多个滤波器。评估装置可以包括一个或多个数据存储装置。评估装置可以包括一个或多个接口，诸如一个或多个无线接口和/或一个或多个有线绑定接口。评估装置可以包括微处理器、蜂窝电话、智能电话、个人数字助理、个人计算机和/或计算机服务器。
[0055]
评估可以进一步包括通过使用至少一个预定关系从等效串联电阻确定分析物的浓度。例如，预定关系可以是线性关系。例如，预定关系可以存储在评估装置的至少一个数据库中。
[0056]
具体而言，本发明提出通过使用包含分析物响应型聚合物凝胶的分析物传感器来确定流体中的葡萄糖浓度。
[0057]
本发明进一步公开并提出了一种包括计算机可执行指令的计算机程序，当在计算机或计算机网络上执行该程序时，该计算机可执行指令用于在本文所附的一个或多个实施例中执行根据本发明的用于确定分析物浓度的方法。具体地，计算机程序可以存储在计算机可读数据载体上。因此，具体地，可以通过使用计算机或计算机网络，优选地通过使用计算机程序来执行如上文所指示的一个、多于一个或甚至所有方法步骤。
[0058]
本发明进一步公开并提出了一种具有程序代码工具的计算机程序产品，以便在计算机或计算机网络上执行该程序时，在本发明所附的一个或多个实施例中执行根据本发明的用于确定分析物浓度的方法。具体地，程序代码工具可存储在计算机可读数据载体上。
[0059]
进一步地，本发明公开并提出了一种具有存储在其上的数据结构的数据载体，在加载到计算机或计算机网络中之后，诸如在加载到计算机或计算机网络的工作存储器或主存储器中之后，该数据载体可执行根据本文所公开的一个或多个实施例的方法。
[0060]
本发明进一步提出并公开了一种具有存储在机器可读载体上的程序代码工具的计算机程序产品，以便在计算机或计算机网络上执行程序时，在本文所公开的一个或多个实施例中执行根据本发明的方法，特别是方法步骤b)至d)。如本文所用，计算机程序产品是指作为可交易产品的程序。该产品通常能够以任意格式(诸如以纸质格式)存在，或在计算机可读数据载体上存在。具体地讲，计算机程序产品可以分布在数据网络上。
[0061]
最后，本发明提出并公开了一种包含可由计算机系统或计算机网络读取的指令的调制数据信号，该调制数据信号用于执行根据本文公开的实施例中的一个或多个实施例的方法，特别是方法步骤b)至d)。
[0062]
优选地，参照本发明的计算机实现的方面，特别是方法步骤b)至d)可以通过使用
计算机或计算机网络来执行。因此，一般来讲，可通过使用计算机或计算机网络来执行包括提供和/或处理数据的任何方法步骤。一般来讲，这些方法步骤可包括通常除需要手动操作(诸如提供样品和/或执行实际测量的某些方面)的方法步骤之外的任何方法步骤。
[0063]
具体而言，本发明进一步公开了：
[0064]-计算机或计算机网络，该计算机或计算机网络包括至少一个处理器，其中该处理器适于执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，特别是方法步骤b)至d)。
[0065]-计算机可加载数据结构，该计算机可加载数据结构适于当在计算机上执行该数据结构时，执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，特别是方法步骤b)至d)，
[0066]-计算机程序，其中该计算机程序适于当在计算机上执行该程序时，执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，特别是方法步骤b)至d)，
[0067]-计算机程序，其包含程序工具，这些程序工具用于当该计算机程序在计算机上或在计算机网络上被执行时进行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，特别是方法步骤b)至d)，
[0068]-计算机程序，该计算机程序包括根据前述实施例的程序工具，其中这些程序工具存储在计算机可读的存储介质上，
[0069]-存储介质，其中数据结构存储在该存储介质上并且其中该数据结构适于在被加载到计算机或计算机网络的主存储器和/或工作存储器中之后，执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，特别是方法步骤b)至d)，以及
[0070]-具有程序代码工具的计算机程序产品，其中该程序代码工具能够被存储或被存储在存储介质上，以用于在计算机或计算机网络上执行该程序代码工具的情况下，执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，特别是方法步骤b)至d)。
[0071]
在本发明的另一方面，公开了一种用于确定流体中至少一种分析物的浓度的分析系统。
[0072]
如本文进一步使用的，术语“系统”指代形成整体的任意一组相互作用或相互依存的组成部分。具体地，组件可以彼此交互以便实现至少一个公同的功能。至少两个组件可以独立地处理，或者可以耦接或是可连接的。因此，术语“分析系统”通常是指能够相互作用以执行至少一次分析检测，具体地对样品的至少一种分析物执行至少一次分析检测的一组至少两个元件或组件。分析系统可以是装置，具体地包括至少两个组件。
[0073]
该分析系统包括至少一个分析物传感器。分析物传感器包括至少两个测量电极，其中测量电极中的至少一个包括分析物响应型聚合物凝胶。该分析系统包括至少一个信号发生器装置，其经配置用于生成至少一个快速瞬态电压信号。信号发生器装置经配置用于将快速瞬态电压信号施加到两个测量电极。该分析系统包括经配置用于测量至少一个响应信号的至少一个测量单元。该分析系统包括至少一个评估装置，其中评估装置经配置用于通过评估响应信号来确定分析物浓度。
[0074]
术语“测量单元”，也被表示为测量电子设备，通常可以指任意装置，优选电子装置，其可以被配置为检测至少一个信号，特别是响应信号。测量单元可以经配置用于测量响应于快速瞬态电压信号而生成的响应信号。测量单元可以经配置用于同时或在至少两个不同的时间点接收响应信号和对电极处的电流。
[0075]
分析物传感器可以是双电极传感器。分析物传感器可以包括与分析物响应型聚合
物凝胶的离子电阻率串联的基准电阻。
[0076]
例如，分析物响应型聚合物凝胶包含苯基硼酸盐。分析物响应型聚合物凝胶可以包括聚(n-异丙基丙烯酰胺)。例如，分析物响应型聚合物凝胶可包含3-(丙烯酰氨基)苯基硼酸、4-乙烯基吡啶和二乙烯基苯或丙烯酰胺和3-丙烯酰氨基苯基硼酸或丙烯酸乙酯、3-(丙烯酰氨基)苯基硼酸、n-乙烯基吡咯烷酮和乙二醇二甲基丙烯酸酯。分析物响应型聚合物凝胶通常可包含硼酸基团或刀豆球蛋白a基团(matthew j.webber，2015 doi：10.3109/1061186x.2015.1055749)。
[0077]
分析系统可以经配置用于执行根据本发明的方法。对于分析系统的特征的定义和分析系统的任选特征，可以参考如上所公开的或下文进一步详细公开的方法的实施例中的一个或多个。
[0078]
根据本发明的方法和装置，诸如分析系统，与已知的电化学测量相比具有几个优点。具体而言，本发明的技术更易于实施并且可以用低功率测量电子设备来实现。因此，使用本发明方法的装置具有特别低的功耗，并且因此可以具有特别长的寿命。
[0079]
总结本发明的发现，优选以下实施例：
[0080]
实施例1：一种使用分析物传感器确定流体中分析物浓度的方法，其中该分析物传感器包括至少两个测量电极，其中至少一个测量电极包括分析物响应型聚合物凝胶，该方法包括以下步骤：
[0081]
a)至少使分析物传感器的分析物响应型聚合物凝胶与包含分析物的流体接触；
[0082]
b)生成至少一个快速瞬态电压信号并将快速瞬态电压信号施加至测量电极；
[0083]
c)测量至少一个响应信号；
[0084]
d)通过评估响应信号来确定分析物浓度。
[0085]
实施例2：根据实施例1所述的方法，其中评估响应信号包括确定分析物传感器的等效串联电阻。
[0086]
实施例3：根据实施例1或2中任一项所述的方法，其中分析物传感器包括与所述分析物响应型聚合物凝胶的离子电阻率串联的基准电阻。
[0087]
实施例4：根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中分析物响应型聚合物凝胶包含苯基硼酸盐。
[0088]
实施例5：根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中分析物响应型聚合物凝胶包含聚(n-异丙基丙烯酰胺)。
[0089]
实施例6：根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中分析物为葡萄糖。
[0090]
实施例7：根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中分析物传感器为双电极传感器。
[0091]
实施例8：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中所述分析物传感器置于体内以进行步骤a)。
[0092]
实施例9：根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中快速瞬态电压信号为方波形式或正弦波信号形式。
[0093]
实施例10：根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中快速瞬态电压信号包括非连续信号，诸如脉冲，其中脉冲持续时间≤20μs，优选≤10μs。
[0094]
实施例11：根据实施例1至10中任一项所述的方法，其中流体是体液。
[0095]
实施例12：计算机程序，其包含程序工具，这些程序工具用于当该计算机程序在计算机上或在计算机网络上被执行时进行根据实施例1至11中的任一项所述的方法，
[0096]
实施例13：一种用于确定流体中至少一种分析物的浓度的分析系统，其中该分析系统包括至少一个分析物传感器，其中该分析物传感器包括至少两个测量电极，其中至少一个测量电极包括分析物响应型聚合物凝胶，其中分析系统包括至少一个信号发生器装置，其经配置用于生成至少一个快速瞬态电压信号，其中信号发生器装置经配置用于配置为将快速瞬态电压信号施加到两个测量电极，其中，分析系统包括至少一个测量单元，其经配置用于测量至少一个响应信号，其中分析系统包括至少一个评估装置，其中评估装置经配置用于通过评估响应信号来确定分析物浓度。
[0097]
实施例14：根据实施例13所述的分析系统，其中所述分析物传感器是双电极传感器。
[0098]
实施例15：根据实施例13至14中任一项所述的分析系统，其中分析物传感器包括与分析物响应型聚合物凝胶的离子电阻率串联的基准电阻。
[0099]
实施例16：根据实施例13至15中任一项所述的分析系统，其中分析物响应型聚合物凝胶包含苯基硼酸盐。
[0100]
实施例17：根据实施例13至16中任一项所述的分析系统，其中分析物响应型聚合物凝胶包含聚(n-异丙基丙烯酰胺)。
[0101]
实施例18：根据实施例13至17中任一项所述的分析系统，其中分析系统经配置用于执行根据实施例1至11中任一项所述的方法。
[0102]
实施例19：根据实施例13至18中任一项所述的方法，其中流体是体液。
附图说明
[0103]
图1示出了根据本发明的方法的流程图。
[0104]
图2a至2d示出了示例性分析物传感器的制造过程；
[0105]
图3a至3c示出了示例性分析物传感器的进一步制造过程和根据本发明的分析系统的实施例；
[0106]
图4a和4b示出了分析物传感器的等效电路；
[0107]
图5示出了快速瞬态信号和响应信号的图形表示；以及
[0108]
图6a和6b示出了实验结果。
具体实施方式
[0109]
图1显示了使用根据本发明的分析物传感器110确定流体中分析物浓度的方法的实施例。分析物可以是可能存在于流体中并且其浓度可能为使用者所关注的任意元素、组分或化合物。具体而言，分析物可以是或可以包括可参与使用者的代谢的任意化学物质或化学化合物，诸如至少一种代谢物。例如，至少一种分析物可以选自以下各项所组成的组：葡萄糖、胆固醇、甘油三酸酯、乳酸。具体而言，分析物可以是葡萄糖。然而，附加地或替代地，其他类型的分析物和/或分析物的任何组合可以被测定。
[0110]
流体可以是体液，可以是问质液、血液、血浆、泪液、尿液、淋巴液、脑脊液、胆汁、粪便、汗液或唾液。通常地，可以使用任意类型的体液。优选地，流体是存在于使用者的身体组
织中，例如间质组织中的体液。因此，作为示例，体液可以选自由血液和间质液组成的组。然而，附加地或另选地，可以使用一种或多种其他类型的体液。体液通常可以被包含在身体组织中。因此，通常地，优选可以确定在体内对体液中至少一种分析物进行测定。
[0111]
确定至少一种分析物的浓度可以包括对至少一种分析物的定量检测。作为确定的结果，可以产生和/或提供表征确定结果的至少一个信号，例如至少一个测量信号，和/或至少一个测量值。该信号具体可以为或可以包括至少一个电子信号，诸如至少一个电压和/或至少一个电流。该至少一个信号可以为或可以包括至少一个模拟信号和/或可以为或可以包括至少一个数字信号。分析物传感器110可经配置用于定量或定性检测至少一种分析物。如上所述，分析物传感器110可用于体内或体外测量。分析物传感器110可经配置用于多种不同的应用，诸如用于监测体液中的分析物或用于监测至少一种发酵过程。甚至其他应用也是可能的。
[0112]
分析物传感器110的实施例如图2d中所示。分析物传感器110包括至少两个测量电极112。分析物传感器110可以是双电极传感器。然而，其中分析物传感器110包括多于两个电极的实施例是可能的。
[0113]
至少测量电极112中的一个包括分析物响应型聚合物凝胶114。其中两个测量电极112都包含分析物响应型聚合物凝胶114的实施例是可能的。分析物响应型聚合物凝胶114可经配置用于根据分析物的存在改变至少一种特性，诸如总电荷和/或体积。例如，分析物可以是葡萄糖并且分析物响应型聚合物凝胶114可以是葡萄糖响应型聚合物凝胶。
[0114]
例如，分析物响应型聚合物凝胶114可包含苯基硼酸盐。例如，分析物响应型聚合物凝胶可包含3-(丙烯酰氨基)苯基硼酸、4-乙烯基吡啶和二乙烯基苯或丙烯酰胺和3-丙烯酰氨基苯基硼酸或丙烯酸乙酯、3-(丙烯酰氨基)苯基硼酸、n-乙烯基吡咯烷酮和乙二醇二甲基丙烯酸酯。分析物响应型聚合物凝胶通常可以包含硼酸基团和/或刀豆球蛋白a基团(matthew j.webber，2015 doi：10.3109/1061186x.2015.1055749)。
[0115]
例如，分析物响应型聚合物凝胶114可包含聚(n-异丙基丙烯酰胺)。分析物响应型聚合物凝胶114通常是已知的。例如，葡萄糖响应型聚合物凝胶描述于“glucose-responsive polymer gel bearing phenylborate derivative as a glucose-sensing moiety operating at the physiological ph”，matsumoto et a1.，biomacromolecules 2004，5，1038-1045。不受理论的束缚，苯基硼酸及其衍生物与二醇单元，诸如与葡萄糖形成可逆的共价络合物是已知的。水中的苯基硼酸化合物以不带电和带电的形式处于平衡。只有带电的形式才能通过可逆的共价键与葡萄糖形成相对稳定的复合物，而不带电的形式与葡萄糖之间的复合物由于其对水解的高度敏感性而在水中不稳定。因为带电的苯基硼酸盐和葡萄糖之间的复合物本身也带阴离子电荷，进一步添加葡萄糖会导致平衡向增加带电形式分数的方向移动，反之亦然。因此，将苯基硼酸盐基团引入两亲性聚合物凝胶结构，例如聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)凝胶，会引起凝胶的可逆体积跃迁，这主要是由于抗衡离子的渗透压变化与葡萄糖浓度的变化同步。分析物响应型聚合物凝胶114可经配置用于在存在葡萄糖的情况下改变体积和/或电荷，特别是连续地改变体积和/或电荷。凝胶总电荷和体积的变化可能导致分析物响应型聚合物凝胶的114离子传导率发生变化，这是可以测量的。例如，分析物传感器110可以是包括基于硼酸的葡萄糖响应型聚合物凝胶的葡萄糖传感器。可以使用用于测量与葡萄糖浓度相关的分析物传感器传导率的快速瞬态电压信号来
确定葡萄糖的浓度。
[0116]
例如，在一个实施例中，分析物响应型聚合物可具有以下组成：
[0117][0118]
irgacure 2959也称为α-羟基-4-(2-羟乙氧基)-α-甲基苯丙酮。
[0119]
本领域技术人员清楚的是，分析物响应型聚合物凝胶的上述组成对应于分析物响应型聚合物凝胶的起始材料。在分析物响应型聚合物凝胶中，化合物以其反应形式被包含。这对本领域技术人员来说是清楚的并且是已知的。
[0120]
图2a至2d示出了示例性分析物传感器110的制造过程。如图2a所示，分析物传感器110的制造可以包括提供至少一个隔离基板116。隔离基板116可以包括合适的厚度。隔离基板116可以包括以下中的一种或多种：塑料，诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚酰亚胺、聚氯乙烯(pvc)等，陶瓷，涂覆有任何绝缘层，诸如光致抗蚀剂层的金属基板。隔离基板116可以涂覆有传导层，例如金、碳、钯，但也可以涂有任何其他惰性传导材料，以及有机导体，如掺杂的聚噻吩。也可以使用掺杂的金属氧化物，如ito(氧化铟锡)或fto(氟掺杂的氧化锡)作为合适的导体。根据所使用的传导层，可以选择合适的结构化方法来制作测量电极112，优选地具有交叉指型结构，参见图2b。例如，可以使用金层。可以使用激光烧蚀或化学蚀刻以及任何其他合适的处理来完成结构化。也可以使用利用剥离结构化进行的溅射，特别是金的溅射。如图2c所示，在结构化之后，测量电极112中的至少一个可以被例如光致抗蚀剂118涂覆，以便仅留下交叉指型结构暴露在两个测量电极112的明确定义的表面积上。测量电极112中的至少一个的暴露部分可以被分析物响应型聚合物凝胶114使用例如槽模涂覆或简单的浸涂来涂覆，参见图2d。
[0121]
图3a和3b示出了示例性分析物传感器110的进一步制造过程。如图3a所示，分析物传感器110可以使用薄箔120制造，例如100μm、双面涂覆有传导材料例如溅射金、丝网印刷碳或其他任何材料的薄箔。可以在中途切割箔120，以获得“i”形传感器122。i形传感器122的一端可用于接触相应的测量电子器件，并且另一端可用作包括分析物响应型聚合物凝胶114的分析物传感器110的分析物敏感部分。为了将末端转化为分析物敏感部分，可以在葡萄糖响应型聚合物凝胶124的溶液中浸涂分析物传感器110，参见图3b。例如，所得层厚度可以为6μm至30μm，优选层厚度可为8μm。可在中途控制溶液的粘度，浸渍参数如速度、温度等以获得合适厚度的葡萄糖响应型聚合物凝胶层。优选地，传导材料的未涂覆部分被绝缘层涂覆。
[0122]
参见图1，该方法包括以下步骤：
[0123]
a)(附图标记126)至少使分析物传感器110的分析物响应型聚合物凝胶114与包含分析物的流体接触；
[0124]
b)(附图标记128)生成至少一个快速瞬态电压信号并将快速瞬态电压信号施加至测量电极112；
[0125]
c)(附图标记130)测量至少一个响应信号；
[0126]
d)(附图标记132)通过评估响应信号来确定分析物的浓度。
[0127]
步骤a)中的接触可以包括将包含分析物响应型聚合物凝胶114的至少一个测量电极暴露于流体，具体为体液的过程。分析物传感器110可以是体内传感器。因此，分析物传感器110可以经配置用于至少部分地植入使用者的身体组织中。分析物传感器110可以是皮下分析物传感器。分析物传感器110可以经配置用于植入到使用者的身体组织中。更具体地，分析物传感器可以经配置用于连续监测分析物。分析物传感器110可以是完全植入的或部分植入的。分析物传感器110可以放置在体内以执行步骤a)，以及随后的进一步的方法步骤。
[0128]
快速瞬态电压信号可以是至少一个任意电压信号，特别是两个测量电极112之间的任意电压变化。快速瞬态电压信号可以具有快速瞬变信号边沿，特别是两个非常陡峭的边缘。快速瞬态电压信号可以包括方波和/或正弦波形式。具体而言，快速瞬态电压信号可以包括快速跃迁方波。
[0129]
快速瞬态电压信号可以包括非连续信号，诸如脉冲。脉冲可以具有从第一值，也表示为基线值，到第二值的信号幅度的瞬态变化，随后返回到基线值或至少大约到基线值。第二值可以为相较于基线值的较高值或较低值。脉冲持续时间可以≤50μs，优选≤20μs，更优选≤10μs。单个脉冲的持续时间必须足够长才能记录其传播。快速瞬态电压信号可以包括具有两个边缘的脉冲：前沿或前边缘，其是脉冲的第一边缘，以及后沿或后边缘，其是脉冲的第二边缘。
[0130]
第一值可以是基线值。第一值可以是快速瞬态电压信号的局部和/或整体最小值。第一值可以是快速瞬态电压信号的第一平台。第一值可以指没有电压施加到测量电极的时间点。第二值可以是快速瞬态电压信号的局部和/或整体极值。第二值可以是快速瞬态电压信号的第二平台，其可以在快速瞬态电压信号的施加期间达到。第二值可以是快速瞬态电压信号的极值。
[0131]
信号边沿可以是上升信号边沿或下降信号边沿。快速瞬态电压信号的信号边沿可以在微秒至纳秒范围内具有从信号边沿的第一值到信号边沿的第二值的信号变化。信号边沿也可以称为边缘。快速瞬态电压信号可能具有信号幅度的低到高跃迁，相当于上升或正信号边沿，或者信号幅度的高到低跃迁，相当于下降或负信号边沿。快速瞬态电压信号可能具有陡峭边缘。具体而言，快速跃迁方波可以具有低于或等于50ns，优选低于或等于20ns的从第一值到第二值的电压变化。从第一值到第二值的电压变化可能更快，并且可能仅受电子设备，例如快速瞬态电压发生器(dac、do或其他)或读出单元(电压放大器、adc或其他)的限制。电压变化越快(转换速率越高)和向平台的跃迁越尖锐，分析物浓度的测定就越精确。单个快速瞬态电压信号的持续时间必须足够长以记录响应电压。
[0132]
可以将快速瞬态电压信号施加到具有已知幅度的测量电极112。快速瞬态电压信号的幅度可以在很宽的范围内变化，并且必须针对给定的设置进行优化。通常，下限可能受到读出技术的限制，读出技术必须记录响应电压，主要受其输入范围和分辨率限制，并且可能需要额外的足够快的电压放大器。
[0133]
快速瞬态电压信号可以至少一次施加到测量电极112。可以在分析物传感器110与流体接触一定时间之后施加快速瞬态电压信号。可以将快速瞬态电压信号重复地施加到测量电极112，特别是周期性地施加。可以将快速瞬态电压信号重复施加到测量电极112，特别
是从几分钟到几秒的时间间隔。测量频率可取决于需要测量值的频率。该方法还可以包括确定用于降低测量不确定性的组合测量值。组合测量值的确定可以包括使用诸如卡尔曼滤波器的更复杂的滤波器来确定均值、平均值、中值中的一者或多者。例如，可以每秒获得测量值，并且可以将60个测量结果平均为分钟值。测量频率可取决于分析物传感器的应用。对于监测体液中的分析物，频率可能较短，而对于监测诸如葡萄酒或啤酒中的发酵过程，测量频率可能较低。
[0134]
快速瞬态电压信号可由至少一个信号发生器装置134生成，如图3c所示。信号发生器装置134可被配置为生成电压信号。信号发生器装置134可以包括至少一个电压源。信号发生器装置134可包括选自由以下组成的组中的至少一个函数发生器：至少一个方波发生器和至少一个正弦波发生器。信号发生器装置134也可以生成可能不对称的单个脉冲。信号发生器装置134可以是分析物传感器110的测量电子设备的一部分和/或可以连接到分析物传感器并且可以设计为单独的装置。信号发生器装置134可以经配置用于将快速瞬态电压信号施加到测量电极112。
[0135]
图4a和4b示出了分析物传感器110的等效电路。分析物传感器110的每个测量电极112可具有由形成的电化学双层引起的电容，表示为c
dl
。两个测量电极112之间的分析物响应型聚合物凝胶114，特别是聚合物凝胶层的离子电阻率可以表示为r
grpc
。此外，电荷转移电阻r
ct
可能存在于电极-电解质界面处。在其余情况下，两个测量电极112之间没有施加电势，并且测量电极112的表面可能是惰性的。特别地，电极和电解质之间没有电子转移，并且r
ct
因此无限大。两个c
dl
可能串联连接，并且因此不可区分。因此，如图4b所示，整个分析物传感器110可以表示为与r
grpc
串联连接的单个c
dl
。信号发生器装置134可以经配置用于在其他情况下将两个测量电极112之间的电势差保持在零。
[0136]
响应信号可以是施加的快速瞬态电压信号的测量传播。响应信号可以是施加的快速瞬态电压信号的变化。响应信号可以直接或间接指代分析物传感器110的等效串联电阻。响应信号可以是分析物传感器110在其体内环境中的欧姆和电容特性。
[0137]
如图4b所示，可以在基准电阻(表示为r
ref
)处测量响应电压。分析物传感器110可以包括与分析物响应型聚合物凝胶114的离子电阻率串联的至少一个基准电阻。可以选择适合于确定待测量值的基准电阻，例如分析物响应型聚合物凝胶的离子电阻率r
grpc
的电阻。基准电阻r
ref
的值可以优选地在r
grpc
的范围内。基准电阻可以是根据多个参考测量确定的，特别是预先确定的平均值。基准电阻必须反映分析物响应型聚合物凝胶114的测量范围。基准电阻可以反映所需的测量公差。在r
grpc
确定期间，信号发生器装置134(在图4b中表示为“g”)可以将具有已知幅度u1的快速瞬态电压信号施加到测量电极112。同时，可以在基准电阻r
ref
处测量电压降u2。图5示出了具有已知振幅u1的示例性快速瞬态信号的图形表示，响应信号测量为电压降u2作为时间t的函数。
[0138]
评估响应信号可以包括确定分析物传感器110的等效串联电阻。知道施加电压的幅度和在r
ref
处测量的幅度，以及r
ref
的值，r
grpc
可以计算为：
[0139][0140]
响应信号的评估可由至少一个评估装置136执行。评估装置136可以被配置为导出等效串联电阻。作为示例，评估装置136可以是或可以包括一个或多个集成电路，诸如一个
或多个专用集成电路(asic)；及/或一个或多个数据处理装置，诸如一个或多个计算机，优选地为一个或多个微型计算机和/或微控制器。可以包括附加部件，诸如一个或多个预处理装置和/或数据获取装置，诸如用于接收和/或预处理响应信号的一个或多个装置，诸如一个或多个转换器和/或一个或多个滤波器。评估装置136可以包括一个或多个数据存储装置。评估装置136可以包括一个或多个接口，诸如一个或多个无线接口和/或一个或多个有线绑定接口。评估装置136可以包括微处理器、蜂窝电话、智能电话、个人数字助理、个人计算机或计算机服务器。
[0141]
评估可以进一步包括通过使用至少一个预定关系从等效串联电阻确定分析物的浓度。例如，预定关系可以是线性关系。例如，预定关系可以存储在评估装置136的至少一个数据库中。
[0142]
图3c进一步示出了根据本发明的分析系统138的实施例。分析系统138包括分析物传感器110。分析系统138包括经配置用于生成至少一个快速瞬态电压信号的信号发生器装置134。信号发生器装置134经配置用于将快速瞬态电压信号施加到两个测量电极112。分析系统138包括至少一个测量单元140，也表示为测量电子设备，其经配置用于测量至少一个响应信号。分析系统138包括评估装置136，其中评估装置136经配置用于通过评估响应信号来确定分析物浓度。
[0143]
图6a和6b示出了实验结果。对于实验设置，使用了以下传感器设计：一个双面涂覆金的聚酰亚胺基板，其每侧有一个开放的金的表面。一侧上的活性表面积为1.6mm2，另一侧上的为0.36mm2。通过浸涂在单体和交联剂的反应混合物中，用葡萄糖响应型聚合物凝胶124涂覆基板。所得的干燥的葡萄糖响应型聚合物凝胶124层厚度为8μm。实验设置包括一个始终保持在37
±
0.1℃的流动池。该装置的混合单元能够将纯的100mm的pbs与含有600mg/dl葡萄糖的100mm的pbs以可变比例混合。所得pbs电解质可能包含0mg/dl至600mg/dl的葡萄糖。分析物传感器110固定在流动池中，诸如其敏感部分始终被具有限定的葡萄糖浓度的温和电解质包围。测量程序如下：分析物传感器110被放置在流通池中并连接到电子设备。电子设备每分钟生成一个测量值。分析物传感器110在纯pbs中预调节数小时直到其基础阻抗值稳定。对于给定的传感器，基础阻抗(零葡萄糖时)为4.4kohm。葡萄糖浓度曲线(实线)包括从0mg/dl至600mg/dl的步骤，每个步骤的持续时间为90分钟。测量运行三天，并且减去基础阻抗后的结果曲线(虚线)如图6a所示。
[0144]
图6b描述了三天内记录的归一化阻抗与葡萄糖绝对值。得到的斜率显示了阻抗随葡萄糖浓度的百分比变化，达到0.156％/mg/dl，而确定系数达到0.995，这表明分析物传感器110在这种广泛的葡萄糖浓度范围内具有非常好的线性浓度。
[0145]
附图标记列表
[0146]
110
ꢀꢀ
分析物传感器
[0147]
112
ꢀꢀ
测量电极
[0148]
114
ꢀꢀ
分析物响应型聚合物凝胶
[0149]
116
ꢀꢀ
隔离基板
[0150]
118
ꢀꢀ
光致抗蚀剂
[0151]
120
ꢀꢀ
箔
[0152]
122
ꢀꢀ“
i”型传感器
[0153]
124
ꢀꢀ
葡萄糖响应型聚合物凝胶
[0154]
126
ꢀꢀ
接触
[0155]
128
ꢀꢀ
生成
[0156]
130
ꢀꢀ
测量
[0157]
132
ꢀꢀ
确定分析物浓度
[0158]
134
ꢀꢀ
信号发生器装置
[0159]
136
ꢀꢀ
评估装置
[0160]
138
ꢀꢀ
分析系统
[0161]
140
ꢀꢀ
测量单元