血栓素受体拮抗剂调配物的制作方法

本公开涉及血栓素受体拮抗剂的口服递送调配物。

背景技术：

1、患有t前列腺素类血栓素a2水平失衡或其受体的信号传导失衡的个体可能患有干扰身体多个重要系统，包含心血管、肾脏、肺部和前列腺系统的疾病。最近，t前列腺素类血栓素a2、t前列腺素类血栓素a2合酶和t前列腺素类受体也与赘生性疾病病状有关，包含膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌，其中t前列腺素类血栓素a2可以促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成、炎症和免疫，以及其它促肿瘤作用。

2、尽管了解t前列腺素类血栓素a2及其受体的作用，但许多个体在未接受适当治疗的情况下仍继续遭受这些失衡及其破坏性影响。传统治疗方法旨在抑制t前列腺素类血栓素a2的生物合成。其中有一类被称为非甾体抗炎药的环氧酶抑制剂，其包含阿司匹林(aspirin)和相关的环氧酶1和/或环氧酶2抑制剂。低剂量的阿司匹林仍然被广泛用于通过抑制t前列腺素类血栓素a2的生成来预防有心血管发作风险的患者的过度血栓形成。

3、然而，涉及使用低剂量阿司匹林的方法不够有效，并由于其对其它前列腺素类(前列腺素d2、前列腺素e2、前列腺素f2α和前列腺素i2/前列环素)合成的无差别抑制而引起相关副作用。缺乏功效也可能发生，因为一般群体中有相当高的百分比表现出阿司匹林抵抗，导致响应于阿司匹林疗法，降低t前列腺素类血栓素a2水平普遍失败。此外，在接受环氧合酶ib(环氧酶2选择性抑制剂)疗法的患者中，不良心血管发作的发生率增加。

4、因此，许多患有t前列腺素类血栓素a2失衡的个体在未接受有效治疗的情况下继续遭受痛苦，或者遭受仅部分有效治疗的副作用的痛苦。

技术实现思路

1、本公开提供了一种具有乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的血栓素a2受体拮抗剂药物的调配物，其用于人类口服给药使用。该药物在胃的低ph下受到保护，作为药物:聚合物复合物保持完整，但准备好在肠的高ph下溶解以实现最大吸收。本发明提供了调配物，这些调配物允许血栓素受体拮抗剂与患有前列腺素类血栓素a2失衡的受试者体内的前列腺素类血栓素a2受体结合，以便有效地平衡前列腺素类血栓素水平。这些调配物包括固体分散体，该固体分散体包括适于口服施用的血栓素受体拮抗剂和药学上可接受的聚合物。一旦施用本发明的调配物，心血管、肾脏、肺部和前列腺系统可以从功能障碍和最终崩溃中拯救出来。此外，可以预防t前列腺素类血栓素a2相关病症引起的膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌的风险和增殖。

2、本发明的调配物的经取代的苯磺酰基脲化合物可以与血栓素a2受体结合，并抑制表达血栓素a2的心血管、肾脏、肺部或其它系统内的血栓形成和其它事件，这些其它系统包含但不限于血小板、各种类型的平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞/巨噬细胞、角质细胞、初级传入神经元和免疫系统的某些细胞。

3、经取代的苯磺酰基脲化合物具有良好的渗透性，但可能具有较差的溶解度。这可能显著降低其生物利用度，尤其是在口服调配物中。有利地，本发明的调配物为包括经取代的苯磺酰基脲的药物提供了显著的溶解度增强，使其吸收和口服生物利用度最大化。因此，这些调配物免受ph为约1.6的胃的酸性环境的影响，但在肠的ph为约6.5的较高ph环境中分散，其在该较高ph环境中可以被最大限度地吸收。本发明的调配物可以提供合适的口服剂型。本发明的调配物可以允许包括具有相对较差溶解度的经取代的苯磺酰基脲的药物，该药物的溶解度增强以最大化其吸收、口服生物利用度和暴露。

4、本发明的调配物在较低ph环境中比在较高ph环境中更加不溶。例如，本发明的调配物在小于2的ph下基本上不溶。本发明的调配物在高于5的ph下基本上可溶。

5、本发明的调配物可以具有优于所使用的其它肺动脉高压治疗剂的额外优点，因为此类化合物不仅抑制肺中产生的主要血管收缩前列腺素t前列腺素类血栓素a2，而且还抑制氧化应激衍生的异前列烷8-异前列腺素f2α的不良作用，以及t前列腺素类血栓素a2本身的不良作用。除肺动脉高压外，在如动脉粥样硬化血栓形成等其它疾病中，用本发明的调配物替代标准护理阿司匹林提供了若干优点，因为本发明的调配物：(i)不仅可以阻断t前列腺素类血栓素a2、前列腺素g2/前列腺素h2和20-羟基二十碳四烯酸的作用，而且可以阻断阿司匹林敏感性血栓素a2受体激动剂(例如，由自由基在氧化损伤期间大量产生的8-异前列腺素f2α)的作用；(ii)还(与阿司匹林不同)可以抑制在炎性动脉粥样硬化形成期间存在的血管床的细胞和循环巨噬细胞/单核细胞中表达的血栓素a2受体；(iii)可以克服估计发生在约33％的群体中的阿司匹林抵抗。

6、本发明的调配物中的聚合物可以是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。该乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物可以是由巴斯夫公司(basf se)(德国路德维希港)以商标kollidon va64出售的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。本发明的调配物中的聚合物可以是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物，如由赢创工业公司(evonik industries ag)(德国埃森)以商标eudragit epo出售的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物。

7、本发明的调配物中的聚合物可以是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯阴离子共聚物。该甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物可以如由赢创工业公司(德国埃森)以商标eudragit l100所出售。

8、本发明的调配物中的聚合物可以是聚合物羟丙基甲基纤维素或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

9、本发明的调配物中的聚合物可以与增塑剂，例如，增溶剂和乳化剂，如由巴斯夫公司以商标kolliphor rh40出售的聚乙二醇40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(macrogolglycerol hydroxystearate)组合。

10、本发明的调配物可以是无定形固体分散体。本发明的调配物可以是喷雾干燥分散体。有利地，该调配物可以以口服剂型调配。

11、本发明的调配物方法，例如，喷雾固体分散体调配物的优点在于乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物可以保护苯磺酰基脲，将其掩蔽以免受胃的低ph的影响(例如，如可以通过在ph为约1.6的禁食状态模拟胃液(fassgf)中进行药物溶解研究模拟)，并将其维持在苯磺酰基脲:乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯复合物中，直到其随后在小肠的较高ph下释放(例如，如在ph为约6.5的禁食状态模拟肠液(fassif)中模拟)。有利地，苯磺酰基脲:乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物喷雾固体分散体调配物中的苯磺酰基脲将被保护不受胃的酸性环境(约ph 1.6)的影响，并在肠的较高ph环境中分散，在那里苯磺酰基脲可以被最大限度地吸收。

12、口服剂型可以进一步呈片剂、小瓶、小袋或胶囊的形式。

13、这些调配物可以进一步包括苯磺酰基脲与乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的比率介于1:1与1:8之间。例如，该调配物的苯磺酰基脲与乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的比率可以为1:4。

14、有利地，本发明的调配物可以用于治疗有需要的患者的选自由以下组成的组的病状的方法或用途：肺动脉高压、其它肺部和心肺疾病、动脉粥样硬化血栓形成、中风、心肌梗死、动脉粥样硬化、动脉硬化性血管疾病、血栓栓塞、深静脉血栓形成、动脉血栓形成、缺血、外周血管疾病、外周动脉闭塞性疾病、冠状动脉疾病、心绞痛、肾脏疾病、泌尿外科疾病与短暂性缺血发作，该方法包括向患者施用本发明的调配物。

15、有利地，本发明的调配物可以用于治疗有需要的患者的选自由包含但不限于以下组成的组的增殖性病症的方法或用途：非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma)、结直肠癌、食管癌、前列腺癌、卵巢癌(ovary cancer)、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌(ovarian cancer)，该方法包括向患者施用本发明的调配物。

16、有利地，本发明的调配物可以用于治疗有需要的患者的选自由肺部病状组成的组的病毒感染、炎症或纤维化病状的方法或用途，这些肺部病状包含但不限于：肺炎、肺动脉高压(pulmonary hypertens ions/pulmonary arterial hypertension)、间质性肺病、特发性肺纤维化、哮喘、急性肺炎和慢性阻塞性肺病(copd)，该方法包括向患者施用本发明的调配物。

17、在本发明的各方面，用于本发明的调配物中的包括经取代的苯磺酰基脲的药物是式(i)化合物：

18、

19、其中r1为环烷基、烷基、杂环烷基、二氟甲基、三氟甲基、卤代环烷基、卤代烷基、卤代杂环烷基、甲氧基、卤代甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、卤代乙氧基、卤代异丙氧基、卤代叔丁氧基、伯酰胺(-conh2)、仲酰胺(-conhch3)、叔酰胺(-conh(ch3)2)或腈基；r2为具有2至6个碳的烷基和具有2至6个碳的卤代烷基；并且r3为腈基或硝基，或其药学上可接受的盐。在一优选实施例中，r3为腈基。

20、在本发明的各方面，该苯磺酰基脲是式(iv)化合物：

21、

22、在本发明的一方面，提供了一种调配物，其包括

23、式(iv)化合物：

24、以及

25、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯，式(iv)化合物:乙烯基吡咯烷基酮-乙酸乙烯酯共聚物的比率为1:4，

26、其中该调配物在小于2的ph下基本上不溶，并且在高于5的ph下基本上可溶。

27、该调配物可以是喷雾干燥分散体。

28、该调配物可以进一步调配成口服剂型。该口服剂型可以呈片剂、小瓶、小袋或胶囊的形式。

29、有利地，本发明的调配物可以用于治疗有需要的患者的选自由以下组成的组的病状的方法或用途：肺动脉高压、其它肺部和心肺疾病、动脉粥样硬化血栓形成、中风、心肌梗死、动脉粥样硬化、动脉硬化性血管疾病、血栓栓塞、深静脉血栓形成、动脉血栓形成、缺血、外周血管疾病、外周动脉闭塞性疾病、冠状动脉疾病、心绞痛、肾脏疾病、泌尿外科疾病与短暂性缺血发作，该方法包括向患者施用本发明的调配物。

30、有利地，本发明的调配物可以用于治疗有需要的患者的选自由以下组成的组的增殖性病症的方法或用途：非霍奇金氏淋巴瘤、结直肠癌、食管癌、前列腺癌、卵巢癌(ovarycancer)、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌(ovarian cancer)，该方法包括向患者施用本发明的调配物。

31、有利地，本发明的调配物可以用于治疗有需要的患者的选自由肺部病状组成的组的病毒感染、炎症或纤维化病状的方法或用途，这些肺部病状包含但不限于：肺炎、肺动脉高压、间质性肺病、特发性肺纤维化、哮喘、急性肺炎和慢性阻塞性肺病(copd)，该方法包括向患者施用本发明的调配物。