检测物质穿越生物屏障运输的系统和方法与流程

1.发明领域本发明涉及在给药后通过扩散磁共振成像检测物质跨越生物屏障的运输的系统和方法。2.相关技术的描述因为病人和医务人员在医学成像中不会受到电离辐射照射，磁共振成像(mri)是最重要的现代医学成像方式之一。它的副作用风险远远低于其他大多数成像方式，例如，x射线的放射检查或计算机断层扫描。核磁共振成像的检查增长得非常快，每年在美国进行了超过3000万次核磁共振成像扫描检查；全世界进行了超过6000万次核磁共振成像扫描。医生经常推荐核磁共振成像用于诊断各种疾病，如肿瘤、中风、心脏问题和脊柱疾病。高质量的扫描最大限度地提高诊断的敏感性和准确性。高质量图像包括高信噪比(snr)、正常和病理组织之间的高对比度、低水平的伪影，以及适当的时空分辨率等特点。为了获得可探测的磁共振信号，被检查的物体/对象被放置在一个均匀的静态磁场中，以便物体的核自旋产生沿静态磁场方向的净磁化。使用频率与该核自旋的拉莫尔频率相同的射频(rf)激励场，使净磁化偏离静态磁场而旋转。旋转的角度是由射频激励或发射脉冲的场强和脉冲的持续时间决定。在射频激励脉冲结束时，核自旋之间以及核自旋与周围环境的相互作用，将使核自旋回到原来没有施加射频发射之前的平衡状态。在回到核自旋平衡状态的过程中，核自旋将产生一个与射频激励相同的无线电频率的衰变信号("mr信号")。mr信号能被一个接收线圈接收、放大和处理，在频域收集到的测信号被数字化，并作为复数值储存在"k空间"矩阵中。相关的核磁共振图像可以从k空间数据中重建，例如，通过反二维或三维快速傅里叶变换(fft)从原始k空间数据中重建。生物屏障是指有助于保护身体免受病原体侵害的生物膜或屏障，如血-脑屏障(bbb)、细胞膜、核膜、皮肤、粘膜、血液-脑脊液(csf)屏障和血液-肿瘤病变屏障等。这些屏障是由天然设计的，可以将外来物质拒之门外，只允许具有特定特性的小分子通过。例如，bbb控制着营养物质和能量代谢物进入大脑的运输，并将代谢的废物排除。bbb的损伤与许多脑部疾病、神经血管功能紊乱以及神经变性有关。它已被用作多种疾病的重要标志，如脑肿瘤、帕金森病、脑外伤、血管性认知障碍、多发性硬化症、中风、慢性血管病，以及具有原发性神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病和老年痴呆症。bbb的损伤也是许多精神疾病的常见病理发现，包括精神分裂症、自闭症和情绪障碍。各种疾病的严重程度与bbb的损伤的程度成正比。高度组织化的bbb结构也是阻止拯救生命的药物到达大脑组织，有效治疗癌症、神经变性和其他中枢神经系统疾病的主要障碍。在一些脑部疾病中，bbb也会局部破裂，导致神经毒性物质、血细胞和病原体渗入大脑，造成不可弥补的健康损害。一般来说，物质向大脑的运输可分为两个主要方面：绕过bbb和穿越bbb。开发一种新的方法来估计或监测物质(如成像造影剂和药物)穿越bbb的运输，迄今仍然是一个未满足的需求。测量人类的bbb通透性并不简单。脑脊液/血清白蛋白比率是评估bbb通透性的常见和成熟的方法，但它是侵入性的，而且人们担心它不能可靠地反映bbb的通透性。静脉注射造影剂后的医学成像是一种有吸引力的测量bbb通透性的技术。病理组织的bbb的损伤是通过测量示踪剂或造影剂来估计的，在正常的生理条件下，这些示踪剂或造影剂不会穿过bbb。用于估计bbb的造影剂是外源性的或内源性的。许多图像模式，包括计算机断层扫描(ct)、单光辐射计算机断层扫描(spect)和mri，可用于定量测量bbb通透性。由于空间分辨率低，对小的bbb病变不敏感以及电离辐射，spect的使用受到限制。使用动态对比增强ct(dce-ct)的优点是检查时间短，在临床上比mri更容易获得。然而，它的应用受到一些缺点的限制，包括电离辐射、软组织对比度差以及碘化造影剂引起的不良反应的风险增加。目前，动态造影剂mri，即t1加权采集动态对比度增强磁共振成像(dce-mri)和t2*加权采集动态磁化率对比(dsc-mri)，可用于测量bbb的通透性，它有一些优点，包括无电离辐射，和良好的软组织对比。尽管dce-mri已被证明是一个强大的研究工具，但它还没有成为标准临床实践的一部分。这部分是由于dce-mri的一些局限性，包括昂贵的图像获取设备、多组份生理学模型、复杂的数据分析方法和长的检查时间。动态磁化率对比度磁共振成像(dsc-mri)也被用来估计bbb的损伤情况。但是dsc-mri成像受限于造影剂穿越时间非常短、采集时间分辨率要求高、信号强度下降快、磁化率伪影和对比度泄漏多种因素。此外，神经退行性疾病中的bbb通透性约为脑瘤中bbb通透性的百分之几，特别是在疾病的早期阶段。目前，动态对比度mri技术是临床上检测bbb通透性早期变化的最敏感方法之一。但对低水平的bbb通透性的可靠测量仍然是dce-mri中的一个难题。为了获得有关bbb的损伤的精确结果，需要更长的扫描时间。这也意味着，bbb损伤的累积多检测的灵敏度有较强的影响。在过去的十年中，许多用于检测bbb通透性的造影剂被披露如下。peter caravan等人在美国专利申请2012/0179028a1上公开了通过在使用造影剂之前和之后的不同时间段获得的两个t1图来测量受试者血脑屏障对水的渗透性的方法。aristo vojdani在美国专利申请9194867b2上披露了测良与肠道和/或bbb通透性有关抗原(如血液、唾液或其他体液)的方法和装置。david israeli等人在美国专利申请2015/0265210a1上披露了通过比较两个或多个磁共振图像，从而确定造影剂在器官中的浓度变化，最终测量核磁共振造影剂通过受试者的血-脑屏障方法，。kjell-inge gjesdal等人在美国专利申请9046589b2上披露了使用动态对比度增强磁共振成像(dce-mri)和动态磁化率对比度增强磁共振成像(dsc-mri)识别软组织特别是乳腺组织中良性和恶性肿瘤的方法、装置和基于计算机的系统。这两种方法都是通过对组织中的造影剂随时间的推移定量地识别癌症组织和正常组织的差异。damir janigro等人在美国专利申请2014/0086827a1上披露了一种通过s100bb同源物评估血脑屏障通透性的方法顾成华和ayal ben-zvi在国际专利申请wo2014/205338a3和美国专利申请2016/0120893a1上公开了一种为治疗目的调节血-脑屏障渗透性的方法。杨凤仪等人在美国专利申请9291692b2号公开了一种使用聚焦超声dce-mri技术评估血脑屏障恢复曲线的方法。itzik cooper等人在国际专利申请wo 2016/042554a1和美国专利申请2017/0247429a1上公开了一种开发新型bbb穿透剂用于治疗脑部疾病和紊乱的方法。lawrence m.kauvar和damir janigro在国际专利申请wo2015/138974a1和美国专利申请9913899b2上公开了一种检测患者血液中总s-100b或s-100b作为血脑屏障完整性标志物的方法来减少人类患者脑缺血事件引起的神经元损伤。alon friedman和yehuda vazana在国际专利申请wo2017/021951a1上披露了一种通过施用包括n-甲基-d-天门冬氨酸受体拮抗剂的组合物降低患者血-脑屏障渗透性的方法。richard d.kopke和rheal a.towner在国际专利申请wo2017/048778a1和美国专利申请2018/0256756a1上公开了一种通过施用2,4-二磺酰基a-苯基叔丁基氮酮将治疗性或诊断性药剂运过受试者的血-脑屏障或血-耳蜗屏障或血-脑脊液屏障的方法。philippe patrick monnier等人在国际专利申请wo2017/049411a1和美国专利申请2018/0250361a1上公开了一种改善血脑屏障的渗透性来治疗疾病的方法。richard leigh和peter b.barker在美国专利申请10076263b2中披露了一种利用动态磁化率对比度磁共振成像来估计血脑渗透性的方法。发表在magnetic resonance in medicine.2018；80:1507-1520”的论文"non-contrast mr imaging of blood-brain barrier permeability to water"中林子轩等人提出了一种使用传统的动脉旋光标记来量化血脑屏障的渗透性的方法。发表在magnetic resonance in medicine.2019；81:3065-3079的论文“mappingwater exchange across the blood-brain barrier using 3d diffusion-preparedarterial spin labeled perfusion mri”中邵兴峰等人提出了一种新的伪连续动脉自旋标记序列来量化血脑屏障渗透性的方法。发表在tomography.2015；1:105-114的论文“dynamic glucose-enhanced(dge)mri:translation to human scanning and first results in glioma patients”中徐星等人披露了一种用新的化学交换饱和转移方法来检测胶质瘤患者的bbb的损伤。迄今为止，大多数造影剂mri方法用于确定渗透性，主要集中在t1和t2*造影剂注入受试者后的t1和t2*变化的特性。此外，监测药物输送被认为是极具挑战性的，甚至是不可行的。提供这些背景信息的目的是为了使申请人认为可能与本发明有关的已知信息。不一定要承认，也不应该被解释为前面的任何信息构成了针对本发明的现有技术。概要本方法和系统利用物质注入受试者后的扩散率，通过扩散磁共振成像(dmri)确定渗透性和/或增强图像对比度。根据本公开的dmri可以描述许多药物或食品穿越生物屏障进入人体组织的运输情况。本公开内容描述了使用扩散磁共振成像(dmri)基序列检测物质注入受试者后穿越生物屏障的运输的方法和系统。应该理解的是，本公开内容考虑使用dmri序列成像，它仅作为一个例子提供，与本文描述的技术。另外，在物质注入受试者后，通过体素内非相干运动(ivim)或扩散张量成像(diffusion tensor imaging)来检测或监测物质穿越生物屏障的运输。在一个实施方案中，提供了一种使用扩散磁共振成像序列检测外源性物质跨越生物屏障(如血脑屏障)运输的方法。该方法包括：向受试者注入外源性物质；在向受试者注入外源性物质后通过扩散磁共振成像基序列获取感兴趣区域的一个或多个图像；处理该一个或多个图像来识别感兴趣区域的扩散率、渗透性或扩散张量参数；并根据识别的感兴趣区域的扩散率、渗透性或扩散张量参数来描述外源性物质穿越生物屏障的过程。在另一个实施方案中，一种利用扩散mri检测外源性物质穿越生物屏障的系统，包括：一个线圈，用于在受试者的感兴趣区域应用扩散mri序列；一个接收器，用于在使用扩散磁共振成像序列给予外源性物质后获取感兴趣区域的图像；以及一个处理器，用于处理图像以确定感兴趣区域的扩散性、渗透性或扩散张量参数变化；和根据确定的感兴趣区域的扩散性、渗透性或扩散张量参数，描述外源性物质穿越生物屏障的运输情况。在一些实施方案中，在向受试者注入外源性物质后检测物质穿过血脑屏障(bbb)可以实现对各种疾病的检测，诊断和治疗评估，包括肿瘤、多发性硬化症、帕金森病、血管认知障碍、慢性血管疾病但不限于、炎症疾病、感染疾病、中风、创伤性神经损伤、血管疾病、阿尔茨海默病、痴呆症、精神分裂症、孤独症、和情绪障碍。或者，所述物质是一种用于治疗的药物。另外，在向受试者注入外源性药物后，对药物穿越bbb的进行检测，可以进一步实现对药物的开发和临床应用的药物动力学过程进行监测。应该理解的是，上述主题也可以实现为计算机控制的装置、计算机程序、计算系统或制造品，如计算机可读存储介质。其他系统、方法、特征和/或优点对于本领域的技术人员来说，在审视以下附图和详细描述时将会或可能变得明显。所有这些额外的系统、方法、特征和/或优点都将包括在本描述中，并受所附权利要求的保护。

背景技术：

技术实现思路