抗组织因子抗体-药物偶联物及其在癌症治疗中的用途的制作方法

本发明涉及抗组织因子(tf)抗体-药物偶联物及将其用于治疗癌症(如晚期宫颈癌)的方法。以ascii文本文件提交的序列表下述以ascii文本文件提交的内容通过引用其全部内容纳入本文：计算机可读形式(crf)序列表(文件名：761682003640seqlist.txt，记录日期：2021年6月23日，大小：12kb)。

背景技术：

1、组织因子(tf)，也称为促凝血酶原激酶、因子iii或cd142，是跨膜糖蛋白，在正常生理条件下在凝血途径中发挥作用。参见lwaleed等,2007,biol.res.nurs.,9:97-107.tf是从酶原凝血酶原开始形成凝血酶所必需的。凝血酶的形成最终导致血液凝结。tf使细胞能够起始凝血级联反应，并且其起到凝血因子vii(fvii)(一种丝氨酸蛋白酶)的高亲和力受体的作用。所得的复合物提供催化事件，该催化事件负责通过特定的有限蛋白水解作用来启动凝血蛋白酶级联反应。与这些蛋白酶级联反应的作为无功能的前体进行循环的其他辅助因子不同，tf是一种高效的引发剂，当在细胞表面表达时，它是完全功能性的。在肿瘤发生中，tf在肿瘤相关的血管生成、进展和转移中发挥作用。参见anand等,2012,thromb.res.,129 suppl 1:s46-9和foster等,2006,clin.chim.acta.,364:12-21.tf表达与实体肿瘤的不良临床结果相关，而tf在宫颈癌症中高表达(参见zhao等,2018,exp.ther.med.,16:4075-81)。

2、宫颈癌是全球第四大最常见的女性癌症，也是全球女性癌症相关死亡的第四大常见原因。复发或转移性宫颈癌(r/mcc)患者预后较差，而被诊断为转移性疾病的女性的5年生存率仅为17％。双重化疗(紫杉醇-铂或紫杉醇-托泊替康)联合贝伐珠单抗(如果适格)是目前r/mcc患者的一线(1l)护理标准(soc)。参见tewari等,2014,n.engl.j.med.,370:734-43。然而，大多数患者在1l治疗后复发，目前尚未确定二线或更晚(2l+)情况中治疗的soc。在1l情况中采用双重化疗加贝伐珠单抗(参见miller等,2008,gynecol.oncol.,110:65-70)之前，现有的2l+治疗选择(即单药化疗，贝伐珠单抗)已显示出4.5％至15％的缓解率和<8个月的中位生存期。当前1l soc后2l+治疗结果的数据有限。单机构研究表明，2l治疗的低缓解率≤6％，三线(3l)治疗的缓解率约为3％。参见mclachlan等,2017,clin oncol(r.coll.radiol.),28:153-60.2018年，帕博利珠单抗(pembrolizumab)(抗程序性死亡1抗体)在美国获得快速批准，用于程序性死亡配体1(pd-l1)阳性(组合阳性评分≥1％)的r/mcc患者的2l+治疗。在这种情况下，帕博利珠单抗的客观缓解率(orr)为14％，其中42％的患者先前接受过贝伐珠单抗治疗。参见默沙东公司(corp.msd.)(帕博利珠单抗)注射用，静脉内使用。新泽西州怀特豪斯站：默克公司(merck&co.,inc.)；06/2018。入组研究的大多数患者具有鳞状组织学(92％)(同上)，因此，对帕博利珠单抗在具有非鳞状组织学的患者中的功效知之甚少。大多数二线(及以上)患有复发性或转移性宫颈癌的患者不能从采用帕博利珠单抗的治疗中获益。这些数据凸显了对更有效疗法的迫切需求，所述疗法能在更广泛的先前接受过伴或不伴贝伐珠单抗的双重化疗的r/mcc患者群中提供临床益处，且不受生物标志物表达的限制。

3、本发明通过提供高度特异性和有效的抗tf抗体-药物偶联物来满足该需求，特别是用于治疗宫颈癌。

4、本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和科技文献，均通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献均已明确地和单独地指出通过引用并入。

技术实现思路

1、本文提供一种治疗对象宫颈癌的方法，该方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中抗体药物偶联物为替索土单抗维多汀(tisotumab vedotin)或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中所述对象先前已用贝伐珠单抗治疗。在一些实施方式中，对象的ecog评分为0。在一些实施方式中，对象的ecog评分为1。在一些实施方式中，对象小于65岁。在一些实施方式中，对象先前已经用以下治疗：

2、a)紫杉醇和顺铂，

3、b)紫杉醇和卡铂，或

4、c)紫杉醇和托泊替康(topotecan)。

5、本文还提供一种治疗对象宫颈癌的方法，该方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中抗体药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中所述对象先前未用贝伐珠单抗治疗。在一些实施方式中，对象的ecog评分为0。在一些实施方式中，对象的ecog评分为1。在一些实施方式中，对象小于65岁。在一些实施方式中，对象先前已经用以下治疗：

6、a)紫杉醇和顺铂，

7、b)紫杉醇和卡铂，或

8、c)紫杉醇和托泊替康。

9、本文还提供了一种治疗对象宫颈癌的方法，该方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中对象的东部合作肿瘤小组(ecog)评分为0。在一些实施方式中，对象小于65岁。在一些实施方式中，对象先前已经用以下治疗：

10、a)紫杉醇和顺铂，

11、b)紫杉醇和卡铂，或

12、c)紫杉醇和托泊替康。

13、本文还提供了一种治疗对象宫颈癌的方法，该方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中对象的东部合作肿瘤小组(ecog)评分为1。在一些实施方式中，对象小于65岁。在一些实施方式中，对象先前已经用以下治疗：

14、a)紫杉醇和顺铂，

15、b)紫杉醇和卡铂，或

16、c)紫杉醇和托泊替康。

17、本文还提供了一种治疗对象宫颈癌的方法，所述方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中所述对象小于65岁。在一些实施方式中，对象的ecog评分为0。在一些实施方式中，对象的ecog评分为1。在一些实施方式中，对象小于65岁。在一些实施方式中，对象先前已经用以下治疗：

18、a)紫杉醇和顺铂，

19、b)紫杉醇和卡铂，或

20、c)紫杉醇和托泊替康。

21、在任何上述方法或实施方式中的一些实施方式中，客观缓解率为约13％至约35％、任选地，其中客观缓解率为至少约14％、约19％、约21％、23.8％、约24％、约25％、约26％、约28％、约30％或约33％。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约3个月的无进展生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约4个月、约5个月或约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约10个月的总生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约11个月、约12个月、约13个月或14个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约7个月、约8个月或约10个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间(time toresponse)为少于约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约4个月、约2个月、1.4个月或约1.2个月。

22、本文还提供了一种治疗对象宫颈癌的方法，该方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中客观缓解率为约13％至约35％，任选地，其中客观缓解率为至少约14％、约19％、约21％、23.8％、约24％、约25％、约26％、约28％、约30％或约33％。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约3个月的无进展生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约4个月、约5个月或约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约10个月的总生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约11个月、约12个月、约13个月或14个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约7个月、约8个月或约10个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约4个月、约2个月、1.4个月或约1.2个月。

23、本文还提供了一种治疗对象宫颈癌的方法，该方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约3个月的无进展生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约4个月、约5个月或约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，其中客观缓解率为约13％至约35％、任选地，其中客观缓解率为至少约14％、约19％、约21％、23.8％、约24％、约25％、约26％、约28％、约30％或约33％。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约10个月的总生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约11个月、约12个月、约13个月或14个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约7个月、约8个月或约10个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约4个月、约2个月、1.4个月或约1.2个月。

24、本文还提供了一种治疗对象宫颈癌的方法，方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约10个月的总生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约11个月、约12个月、约13个月或14个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约3个月的无进展生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约4个月、约5个月或约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，其中客观缓解率为约13％至约35％、任选地，其中客观缓解率为至少约14％、约19％、约21％、23.8％、约24％、约25％、约26％、约28％、约30％或约33％。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约10个月的总生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约11个月、约12个月、约13个月或14个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约7个月、约8个月或约10个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约4个月、约2个月、1.4个月或约1.2个月。

25、本文还提供了一种治疗对象宫颈癌的方法，所述方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，对所述抗体-药物偶联物的持续时间为至少约6个月，任选地，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，对所述抗体-药物偶联物的持续时间为至少约7个月、约8个月或约10个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约3个月的无进展生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约4个月、约5个月或约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约10个月的总生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约11个月、约12个月、约13个月或14个月的总生存期。在一些实施方式中，其中客观缓解率为约13％至约35％、任选地，其中客观缓解率为至少约14％、约19％、约21％、23.8％、约24％、约25％、约26％、约28％、约30％或约33％。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约4个月、约2个月、1.4个月或约1.2个月。

26、本文提供了一种治疗对象宫颈癌的方法，所述方法包括给予对象结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物为替索土单抗维多汀或其生物类似物，其中抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量每3周给予一次，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约6个月，任选地，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，达到缓解时间为少于约4个月、约2个月、1.4个月或约1.2个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约3个月的无进展生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约4个月、约5个月或约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约10个月的总生存期，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约11个月、约12个月、约13个月或14个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约6个月，任选地，其中在给予抗体-药物偶联物后，对抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约7个月、约8个月或约10个月。在一些实施方式中，所述客观缓解率为至少约13％至约35％，任选地，其中所述客观缓解率为至少约14％、约19％、约21％、23.8％、约24％、约25％、约26％、约28％、约30％或约33％。

27、在任何上述方法或实施方式的一些实施方式中，对象先前已经用贝伐珠单抗治疗。在一些实施方式中，对象先前未用贝伐珠单抗治疗。在一些实施方式中，对象在采用以下的治疗中或之后经历疾病进展：

28、a)紫杉醇和顺铂，

29、b)紫杉醇和卡铂，

30、c)紫杉醇和托泊替康，

31、d)贝伐珠单抗，紫杉醇和顺铂，

32、e)贝伐珠单抗，紫杉醇和卡铂，或

33、f)贝伐珠单抗，紫杉醇和托泊替康。在一些实施方式中，对象小于65岁。在一些实施方式中，对象的ecog评分为0。在一些实施方式中，对象的ecog评分为1。在一些实施方式中，宫颈癌是腺癌。在一些实施方式中，宫颈癌是腺鳞癌。在一些实施方式中，宫颈癌是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，宫颈癌是非鳞状细胞癌。在一些实施方式中，宫颈癌是复发性或转移性宫颈癌。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是铂基治疗剂。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂选自下组：紫杉醇、顺铂、卡铂、托泊替康、吉西他滨、氟尿嘧啶、伊沙匹隆，甲磺酸伊马替尼、多西他赛、吉非替尼、白蛋白结合-紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨、阿霉素脂质体(doxil)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)和贝伐珠单抗(bevacizumab)。在一些实施方式中，对象不是治愈性疗法的候选人。在一些实施方式中，治愈性疗法包括放射治疗和/或内脏切除手术。在一些实施方式中，对象接受过在先骨盆辐照。在一些实施方式中，对象未接受过在先骨盆辐照。在一些实施方式中，对象接受过针对复发的、复发性的或转移性癌症的一条在先全身治疗线。在一些实施方式中，对象接受过针对复发的、复发性的或转移性癌症两条在先全身治疗线。在一些实施方式中，对象对采用在先全身疗法的治疗没有反应。在一些实施方式中，对象在采用在先全身疗法的治疗后复发。在一些实施方式中，宫颈癌是晚期宫颈癌，例如3期或4期宫颈癌，例如转移性宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌是复发性宫颈癌。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。在一些实施方式中，至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％的宫颈癌细胞表达tf。在一些实施方式中，对象的tf组织学评分(h-评分)为至少1。在一些实施方式中，对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除一个或多个不良事件或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，对象处于发展出一个或多个不良事件的风险，并且进一步接受其他治疗剂以预防一个或多个不良事件或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，所述对象具有一个或多个不良事件，并且在所述一个或多个不良事件后减少所述抗体药物偶联物的剂量。在一些实施方式中，剂量从2.0mg/kg减少到1.3mg/kg。在一些实施方式中，剂量从1.3mg/kg减少到0.9mg/kg。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是贫血、腹痛、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、周围神经病或总体身体健康恶化。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且其他药剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物作为单一疗法给予。在一些实施方式中，对象是人。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。

34、本文还提供了一种结合至tf的抗体-药物偶联物用于本文提供的任何方法或实施方式。

35、本文还提供了一种结合至tf的抗体-药物偶联物用于制备本文提供的任何方法或实施方式中使用的药物的用途。