微量元素组合物、制备方法及应用与流程

背景技术：

1、胃肠外营养(parenteral nutrition，pn)向患者提供营养物和流体并且其通常通过静脉内施用。其不同于正常的口服食物摄入之处在于营养物和流体是通过静脉内输注的方式施用。通过这种方式，绕过了整个消化道。当经消化道口服摄入营养不可能、不需要或太危险时，指示胃肠外营养。因此，胃肠外营养应用于当消化和吸收有相当大的障碍时，以及在重症监护医学的框架下。完整的胃肠外营养可以提供与正常肠道营养相同的营养物，其包含碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、电解质、水和还有微量元素(如微量金属)。

2、微量元素和维生素是特定代谢功能所需的。微量元素在人体内以很低的浓度存在，并且有助于维持身体和心理健康。作为众多金属蛋白酶(如铜、锌)、酶(如硒)、激素(如碘)或维生素(如钴)的结构和/或功能成分，微量元素参与了许多代谢过程。微量元素的缺乏损害体内重要生理过程的最佳发展。

3、通常，在严格的无菌条件下，利用特定药品生产规定将一种或多种微量元素添加到胃肠外营养中。在胃肠外营养中添加微量元素是胃肠外营养治疗框架中的一个重要组成部分。微量元素的添加还可以弥补已经存在的微量元素的不足，帮助患者获得提高的生活质量。虽然微量元素的添加促进了许多酶促过程，但长期使用可能会导致大量的积累而产生毒性。

4、近年来，微量元素(如铜、锰和铬)的推荐日剂量已经减少，并且有些情况下一般不需要铬的日剂量。有时，微量元素的日剂量需要根据胃肠外营养中可能已经存在的污染物进行调整。

5、由于多种微量元素(例如，锌、铜、硒、锰和铬)目前可在全合一制剂中以较高的日剂量获得，一种或多种微量元素当被添加到胃肠外营养中时，不容易根据患者的具体微量元素需求进行定制。

6、通常，胃肠外营养一旦混合后，在不向该胃肠外营养中添加微量元素的情况下，该胃肠外营养在相对较短的时间内保持稳定。例如，一旦混合，胃肠外营养在室温或25℃下保持稳定48小时。这种稳定性是在不向胃肠外营养添加微量元素时。如果不立即使用，则不在胃肠外营养中添加微量元素的情况下，混合的胃肠外营养在2℃至8℃冷藏下可以储存多达7天。从冷藏取出后，混合的胃肠外营养应在48小时内使用。如果不然，则应丢弃。这种类型的稳定性也用于其他不同品牌的胃肠外营养。

7、胃肠外营养是根据患者的具体代谢需要进行混合的。对于在无菌条件下制备，混合胃肠外营养可能是费时、费钱并且复杂的。通常当微量元素被添加到胃肠外营养中并且胃肠外营养在室温下储存超过24至48小时，可能会出现稳定性问题，诸如例如，颗粒的形成和沉淀。这就要求保健提供者(如药剂师、护士、医疗机构、护理人员等)在24至48小时时间段后处理掉任何未使用的胃肠外营养，这增加了患者和保健提供者的成本。

8、此外，如果将患者的胃肠外营养搁置了短的时间段(例如48小时)，那么含有添加的微量元素的混合胃肠外营养也需要被丢弃。这可能导致药物供应短缺，因为现在必须丢弃胃肠外营养和微量元素，并且必须重新混合新的含有微量元素的胃肠外营养处方。由于稳定期短，添加了微量元素的胃肠外营养接近于每天将其施用于患者的时间段准备，这可能需要经常前往医疗机构。这也阻止了添加有微量元素的胃肠外营养以每日多剂量或批量的制备。

9、因此，需要含有一种或多种微量元素的可注射的胃肠外营养，其在较长的时间内是稳定的，从而减少与频繁混合有关的时间和成本。患者和护理人员的生活质量也通过避免为混合可注射胃肠外营养而频繁前往医疗机构而得到改善。此外，还需要添加一种或多种微量元素的胃肠外营养，由于其在较长时间内是稳定的，其可以每日多剂量或批量的制备。还需要微量元素组合物和方法，与目前可用的微量元素产品中的那些相比，其具有更低的一种或多种微量元素的日剂量。

技术实现思路

0、发明概述

1、提供了含有微量元素的可注射胃肠外营养，与现有的其中添加了微量元素的胃肠外营养产品相比，其稳定时间段更长，从而减少了与频繁混合相关的时间和成本。患者和护理人员的生活质量也通过避免为混合可注射胃肠外营养而频繁前往医疗机构而得到改善。还提供了含有微量元素的可注射胃肠外营养，由于其在较长时间段内稳定，可以按日剂量或批量制备。还提供了微量元素组合物和方法，与可以对成人、儿童或新生儿患者给予的目前可用的微量元素产品(如浓缩物、addameltm)相比，其具有更低的一种或多种微量元素的日剂量。

2、在一个实施方案中，存在可注射组合物，包含水，以及每1ml所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒，或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。

3、在另一个实施方案中，存在可注射组合物，其包含水，以及至少一种微量元素，其由每1ml可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒，或约1μg至约80μg的锰组成。

4、在另一个实施方案中，存在制备可注射组合物的方法，所述方法包括将约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种与水混合，以形成1ml的可注射组合物。

5、在另一个实施方案中，存在在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法，所述方法包括向所述患者至少施用可注射组合物，所述可注射组合物包含水，以及每1ml所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。

6、在一个示例性实施方案中，存在可注射微量元素组合物，包含水，以及每1ml所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰中的至少一种。

7、在各个实施方案中，本技术中描述的可注射组合物包含、组成基本上为(consistessentially of)或组成为(consist of)水，每1ml所述可注射组合物的约600μg、700μg或800μg至约4000μg量的锌、约40μg至约400μg量的铜、约4μg至约90μg量的硒以及约1μg至约80μg的量的锰中的至少一种。

8、提供了稳定的微量元素可注射组合物或可注射组合物，其可以添加到胃肠外营养。在各方面，稳定的可注射组合物包含水，每1ml所述注射剂的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。在某些方面，所述稳定的微量元素可注射组合物基本上由或由水，每1ml的所述注射剂的约900μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒以及约1μg至约80μg的锰组成。

9、在一些实施方案中，提供了制备和使用本技术的稳定的可注射组合物的方法。在一个方面，制备微量元素可注射组合物的方法包括将约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰与水混合，以形成1ml的可注射组合物。

10、在另一个实施方案中，存在在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法，所述方法包括向所述患者至少施用可注射组合物，所述可注射组合物包含水，以及每1ml所述可注射组合物的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。

11、在各方面，提供了稳定的胃肠外营养，包含氨基酸、右旋糖、脂质、水、电解质或其混合物中的至少一种和至少一种微量元素，所述胃肠外营养稳定约至少3天至约14天。在各个实施方案中，所述稳定的胃肠外营养的至少一种微量元素包含锌、铜、硒和锰或其混合物。

12、在许多实施方案中，胃肠外营养包含、组成基本上为或组成为氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物以及每约250ml至约4000ml胃肠外营养的至少一种微量元素组合物。可添加到胃肠外营养中的稳定的微量元素可注射组合物包含、组成基本上为或组成为水，每1ml所述注射剂的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒以及约1μg至约80μg的锰。在一些实施方案中，可添加到胃肠外营养的微量元素可注射组合物含有注射用水和微量元素，所述微量元素包含、组成基本上为或组成为每1ml的所述可注射组合物的约2000μg至约4,000μg的锌、约200μg至约400μg的铜、约30μg至约90μg的硒以及约20μg至约80μg的锰。

13、在一些实施方案中，所述微量元素可注射组合物包含、组成基本上为或组成为每1ml所述可注射组合物的3,000μg锌、300μg铜、60μg硒和55μg锰。这些微量元素组合物是成人或儿童患者的胃肠外营养的有用添加剂。

14、在另一些实施方案中，可添加到胃肠外营养的稳定的微量元素组合物包含、组成基本上为或组成为每1ml所述可注射组合物的1000μg锌、60μg铜、6μg硒和3μg锰。这些微量元素组合物是新生儿患者胃肠外营养的有用添加剂。

15、在各种实施方案中，包含微量元素的可注射组合物可以添加到市场上可获得的胃肠外营养，例如和因此，本技术提供了胃肠外营养，其包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种以及锌、铜、硒和锰中的至少一种，其稳定约至少3天至约14天。

16、在一些实施方案中，存在制备含有微量元素的胃肠外营养的方法，所述方法包括向所述胃肠外营养中添加微量元素，所述微量元素包含每250ml至约4000ml的胃肠外营养的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒，以及约1μg至约80μg的锰，所述胃肠外营养包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种。

17、在某些方面，存在为需要胃肠外营养的成人、儿童或新生儿患者提供热量、蛋白质、电解质、水或必需脂肪酸来源的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用可注射胃肠外营养制剂，所述可注射胃肠外营养制剂包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种，所述胃肠外营养包含每250ml至4000ml胃肠外营养的约800μg至约4000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒和约1μg至约80μg的锰。

18、在一些实施方案中，存在在有此需要的患者中维持血浆微量元素的方法，所述方法包括向所述患者施用胃肠外营养，所述胃肠外营养包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物中的至少一种和锌、铜、硒和锰中的至少一种，其保持稳定约至少3天至约14天以防止锌、铜、硒、或锰中的至少一种的内源性储存耗竭和随后的缺乏症状。

19、对有此需要的患者维持、补充或增加一种或多种微量元素的方法，所述方法包括向患者施用每约250ml至4000ml的水性流体的约800μg至约4000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒、或约1μg至约80μg的锰，该水性流体包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物。

20、对有此需要的患者维持、补充或增加一种或多种微量元素的方法，所述方法包括向所述患者施用每约250ml至约4000ml流体的约800μg至约4,000μg的锌、约40μg至约400μg的铜、约4μg至约90μg的硒或约1μg至约80μg的锰，所述流体包含氨基酸、右旋糖、脂质、电解质或其混合物。

21、各种实施方案的其他特征和优点将部分地在后面的说明书中阐述，并且部分地从说明书中是显而易见的，或者可以通过各种实施方案的实践了解。各种实施方案的目标和其他优点将通过说明书和所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和达到。