用于治疗细菌感染的组合物和方法与流程

本发明涉及用于治疗细菌感染的组合物和方法，并且在一些实施方式中，涉及用于清除(debriding)患者体内植入物上的生物膜的组合物和方法。

背景技术：

1、细菌感染是如下的常见且严重的并发症：外科程序(surgical procedure)、且尤其是涉及使用医疗植入物如外科网片(mesh)(例如用于疝修补)、矫形装置(例如关节置换或用于骨折固定的金属板)、血管假体(人造血管，vascular prosthesis)、心脏瓣膜以及尿导管和静脉内导管的外科程序。感染的主要来源是由于植入物上生物膜的形成。生物膜还可使由于其它病症而发生的细菌感染的治疗复杂化。例如，囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(copd)、严重哮喘以及其它呼吸系统疾病中的继发性细菌感染可导致疾病恶化，并且如果存在生物膜，则更难以治疗。

2、生物膜是复杂的细胞外基质，其形成微生物的家，由于有限的渗透，微生物在其中受到保护而免受系统性(全身性，systemic)抗生素的影响。生物膜的组成取决于存在的细菌，但一般包括细胞外聚合物物质，所述细胞外聚合物物质通常是细胞外多糖、蛋白质、脂质和dna的聚合物聚集体。此外，细菌可在生物膜中进入衰老(睡眠)状态，从而甚至进一步保护它们免受抗生素的影响。这些因素使得生物膜中所含的细菌对抗生素的敏感性降低了许多数量级。

3、植入的装置和假体上的生物膜形成经常导致需要除去植入物，因为单独的抗生素不能防止持续的感染。例如，在外科疝修补中使用网片被证明降低复发率，并且当前在美国用于约一百万名患者/年。然而，感染可使最高达约10％的一些程序复杂化，并且导致患者相当大的发病率以及卫生系统的巨大成本。迄今，除了除去被感染的网片(尽管这由于组织向内生长和发病风险而可能是复杂的(或根本不可能的))外，即使有也很少成功地处理被感染的网片。除去所述网片(或所述网片的一部分)或清洁所述网片的外科干预是昂贵的、不方便的，并且可能不完全有效。

4、如果可从植入物除去生物膜并且更可靠地治疗细菌感染并且不需要外科干预，则将是有利的。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明提供包含生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合物。

2、如下文将进一步详细描述的，本发明人已发现，治疗上容许量的特异性(特定，specific)生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合在降解生物膜方面令人惊讶地有效。发明人相信，他们的初步实验的结果导致本文中公开的治疗应用的合理预测。当前正在进行的和计划的进一步实验将证实发明人的预测。

3、在一些实施方式中，所述生物膜降解蛋白酶可为半胱氨酸蛋白酶。在一些实施方式中，所述生物膜降解蛋白酶可选自如下中的一种或多种：菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶、生姜蛋白酶、fastuosain和ananain。特别地，下文将描述使用菠萝蛋白酶的优点。

4、在一些实施方式中，所述二硫键断裂剂可为乙酰半胱氨酸。

5、在一些实施方式中，所述抗生素可选自如下中的一种或多种：氨基糖苷(类)(例如庆大霉素(gentamicin))、头孢菌素(cephalosporin)抗生素和青霉素(penicillin)抗生素(例如氨苄青霉素(ampicillin))。

6、在一些实施方式中，所述组合物可进一步包含另外的生物膜降解剂。这种生物膜降解剂可例如对于降解生物膜的dna或pnag(聚-n-乙酰氨基葡萄糖)组分中的一种或两种是有效的。在一些实施方式中，所述生物膜降解剂可选自如下中的一种或多种：脱氧核糖核酸酶(dnase)、葡萄糖酸钙、β-n-乙酰氨基葡萄糖苷酶(dispersin b)和枯草菌素(subtilin)。

7、在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂可与所述组合或组合物共同给药给患者。此类另外的治疗剂可例如选自如下中的一种或多种：防腐剂和尿素。

8、在第二方面，本发明提供用于清除患者体内的植入物(例如永久性植入物，如假体、外科网片、矫形装置、血管假体、心脏瓣膜或留置装置(如气管内管、中央导管(centralline)、尿或静脉内导管))上的生物膜的方法，所述方法包括使所述生物膜与生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合接触。

9、在一些实施方式中，所述生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂可同时给药。替代地，在其它实施方式中，所述生物膜降解蛋白酶和乙酰半胱氨酸可顺序给药。对于特别坚韧的生物膜，可能需要重复给药。

10、在一些实施方式中，使所述生物膜与所述生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合接触包括将所述组合注射到植入物近侧(例如注射到所述植入物周围的腔或区域中)。

11、在一些实施方式中，所述方法可进一步包括从所述植入物近侧(例如，进入到所述植入物周围的腔或区域中)抽吸所得流体。

12、在一些实施方式中，所述方法可进一步包括使所述生物膜与抗生素接触。在一些实施方式中，所述抗生素可与所述生物膜降解蛋白酶和/或二硫键断裂剂同时或顺序给药。如果顺序给药，则所述抗生素可通过相同的途径(例如通过给药到所述植入物周围的腔中或雾化到呼吸道中)或通过不同的途径(例如通过系统性给药)给药。

13、在一些实施方式中，所述方法可进一步包括使所述生物膜与另外的生物膜降解剂接触。如上所述，此类试剂对于降解所述生物膜的其它组分，例如dna或pnag可为有效的。

14、在第三方面，本发明提供用于治疗患者中涉及生物膜的细菌感染(例如，由囊性纤维化、copd、严重哮喘或其它呼吸系统疾病导致的继发性细菌感染)的方法。所述方法包括向患者给药(例如通过注射或通过吸入)生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合。所述抗生素可再次与所述生物膜降解蛋白酶和/或二硫键断裂剂同时或顺序给药。

15、在第四方面，本发明提供用于治疗患者体内植入物上的细菌感染的方法，所述方法包括使所述植入物与生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合接触。

16、在第五方面，本发明提供生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合用于清除生物膜的用途。

17、在第六方面，本发明提供生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合用于清除患者体内植入物上的生物膜的用途。

18、在第七方面，本发明提供生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合用于治疗细菌感染的用途。

19、在第八方面，本发明提供生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合用于治疗患者体内植入物上的细菌感染的用途。

20、在第九方面，本发明提供生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合用于制备用于清除生物膜的药剂的用途。

21、在第十方面，本发明提供生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合用于制备用于清除患者体内植入物上的生物膜的药剂的用途。

22、在第十一方面，本发明提供生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合用于制备用于治疗细菌感染的药剂的用途。

23、在第十二方面，本发明提供生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合用于制备用于治疗患者体内植入物上的细菌感染的药剂的用途。

24、在第十三方面，本发明提供包含生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合物，其用于清除生物膜。

25、在第十四方面，本发明提供包含生物膜降解蛋白酶和二硫键断裂剂的组合物，其用于清除患者体内植入物上的生物膜。

26、在第十五方面，本发明提供包含生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合物，其用于治疗细菌感染。

27、在第十六方面，本发明提供包含生物膜降解蛋白酶、二硫键断裂剂和抗生素的组合物，其用于治疗患者体内植入物上的细菌感染。

28、本发明的第三至第十六方面的方法的特征及其实施方式可分别与本文中在本发明的第一和第二方面的组合物和方法的上下文中描述的那些相同。应理解，本文中关于本发明的具体方面详细描述的任意特征和实施方式同样适用于本发明的其它方面。下文将描述本发明的其它方面、特征和优点。