用于激活丙酮酸激酶的组合物和方法

本文提供了用于激活丙酮酸激酶(例如，受试者中)的组合物和方法。特别地，本文提供了用于使用丙酮酸激酶激活剂来治疗疾病或病症(例如，眼部疾病、血液疾患或癌症)的组合物和方法。

背景技术：

1、光感受器死亡是许多视网膜疾患(包括视网膜脱离、视网膜营养不良和年龄相关性黄斑变性(amd))中视力丧失的最终原因。amd影响美国1700万人，潜在的年度市场规模为400亿美元(wong,w.l.et al.lancet glob.health 2,e106-116(2014))。视网膜营养不良(包括视网膜色素变性(rp))影响美国100,000人，潜在的年度市场规模为4.8亿美元。视网膜脱离影响全球750,000人，市场规模为1.5亿美元(haimann,m.h.,etal.arch.ophthalmol.chic.ill 1960 100,289–292(1982))。视觉功能不佳和失明的患者经历导致终生视力服务、患者和护理人员的生产力损失以及生活质量下降。在美国，每年因视力低下造成的医疗补充成本价值为55亿美元，并且生活质量损失的价值为每年105亿美元(frick,k.d.,et al.arch.ophthalmol.chic.ill 1960125,544–550(2007))。没有成功的治疗选项存在来预防视网膜疾病中的光感受器死亡。

2、存在用于神经保护方式来改善光感受器存活和相关疾患的迫切未满足的需求。

技术实现思路

1、本文提供了用于激活丙酮酸激酶(例如，受试者中)的组合物和方法。特别地，本文提供了用于使用丙酮酸激酶激活剂来治疗疾病或病症(例如，眼部疾病、血液疾患或癌症)的组合物和方法。

2、光感受器的代谢重编程是用于与年龄相关性黄斑变性、视网膜营养不良、视网膜变性、糖尿病视网膜病变和视网膜脱离相关的视力丧失的治疗解决方案(n.etal.cell 161,817–832(2015)；zhang,l.et al.j.clin.invest.126,4659–4673(2016))。pkm2(光感受器中有氧糖酵解和能量代谢的关键调节因子)通过小分子激活剂(包括ml-265)的激活通过有利于细胞中的分解代谢活性重编程代谢并增强能量产生(anastasiou,d.et al.nat.chem.biol.8,839–847(2012；wubben et al.sci rep.2017and wubben etal.sci rep.2020))。限制pkm2表达和眼内光感受器的有氧糖酵解减少眼部递送后任何潜在的脱靶效应、增加治疗的特异性并扩大治疗窗(rajala,r.v.s.,et al.sci.rep.6,37727(2016)；lindsay,k.j.et al.proc.natl.acad.sci.u.s.a.111,15579–15584(2014))。

3、因此，在一些实施方式中，本文提供了用于例如治疗疾病或病症(例如，眼部疾患)的丙酮酸激酶激活剂。例如，在一些实施方式中，提供了一种组合物，该组合物包括：选自以下的化合物

4、

5、其中x1、x2、x3和x4独立地选自ch、co、n、nh、s或o；

6、z是空位、键、任选取代的c1-6烷基、-o-、-s-、-ch2-、-chr5-、-cr5r6-、-(ch2)n-、-(chr5)n-、-(cr5r6)n-、-s(＝o)ch2、-s(＝o)2ch2-、-nr5-、-nr5c(＝o)-、-c(o)nr5-、-c(＝o)-、-oc(＝o)-、-c(＝o)o-、-nr5c(＝o)o-、-oc(＝o)nr5-、-nr5c(＝o)nr5-、-oc(r5)2-、-c(r5)2o-、-nr4c(r5)2-、c(r6)2nr5-、-s(＝o)-、s(＝o)2-、-s(＝o)2o-、-os(＝o)2-、-s(＝o)2nr5-、-nr5s(＝o)2-、-s(＝o)nr5-、-nr5s(＝o)-、-os(＝o)nr5-、-nr5s(＝o)o-或–s(＝o)(＝nr5)-，其中与r1或r2的连接点位于左侧并且n＝1-6；

7、r5和r6各自独立地是氢、卤素、-cn、or7、nr7r8、-n(r7)c(＝o)r8、-c(＝o)n(r7)、-c(＝o)r7、-c(＝o)or7、-sr7、-s(＝o)r7、-s(＝o)2r7或任何最佳取代的–c1-c6烷基；

8、r7和r8各自独立地是氢、任何最佳取代的–c1-c6烷基；或替代地r7和r8一起作为任选取代的c1-c6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；

9、y是空位、-ch2-、-chr9-、-cr9r10-、-(ch2)n-、-(chr9)n-、-(cr9r10)n-、-c(＝o)-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-，其中n＝1-6；

10、r9和r10各自独立地是氢、卤素、-cn或任何最佳取代的–c1-c6烷基；或替代地r9和r10可以一起作为任选取代的c1-c6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；

11、r1是-h、-f、-cl、-br、-no2、-cn、-nh2、-nhr11、-nr11r12、-oh、-or11、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

12、r2是-h、-f、-cl、-br、-no2、-cn、-no2、-nh2、-nhr11、-nr11r12、-oh、-or11，r2是-h、-f、-cl、-br、-no2、-cn、-no2、-nh2、-nhr11、-nr11r12、-oh、-or11、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；

13、r3是-h、-f、-cl、-br、-no2、-cn、-no2、-nh2、-nhr11、-nr11r12、-oh、-or11、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；

14、r11和r12各自独立地是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

15、r4是氢、-ch3、-chr13、-cr13r14、-s(＝o)r13、-s(＝o)2r13、任选取代的烷基、最佳取代的卤代烷基、最佳取代的烯基、最佳取代的炔基、最佳取代的环烷基、最佳取代的杂环、最佳取代的芳基、-c(＝o)r15或氮保护基团；其中；

16、r13和r14各自独立地是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；

17、r15是氢、-ch3、任选取代的烷基、最佳取代的卤代烷基、最佳取代的烯基、最佳取代的炔基、最佳取代的环烷基、最佳取代的杂环、最佳取代的芳基，或其药学上可接受的盐。

18、在一些实施方式中，r2-z-是h并且r1-z-选自；

19、z是空位、键、任选取代的c1-6烷基、-o-、-s-、-ch2-、-chr5-、-cr5r6-、-(ch2)n-、-(chr5)n-、-(cr5r6)n-、-s(＝o)ch2、-nr5-、-nr5c(＝o)-、-c(o)nr5-、-c(＝o)-、-s(＝o)-，其中与r1的连接点位于左侧并且n＝1-6；

20、r5和r6各自独立地是氢、-cn、or7、nr7r8或任何最佳取代的–c1-c6烷基；或替代地r7和r8可以一起作为任选取代的c1-c6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；其中；

21、r7和r8各自独立地是氢、任何最佳取代的–c1-c6烷基；或替代地r7和r8可以一起作为任选取代的c1-c6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；

22、y是空位、-ch2-、-chr9-、-cr9r10-、-(ch2)n-、-(chr9)n-、-(cr9r10)n-，其中n＝1-3；

23、r9和r10各自独立地是氢或任何最佳取代的–c1-c6烷基；或替代地r9和r10可以一起作为任选取代的c1-c6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；

24、r1是-h、-f、-cl、-br、-no2、-cn、-no2、-nh2、-nhr11、-nr11r12、-oh、-or11、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

25、r2是-h、-f、-cl、-br、-no2、-cn、-no2、-nh2、-nhr11、-nr11r12、-oh、-or11、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

26、r3是-h、-f、-cl、-br、-no2、-cn、-no2、-nh2、-nhr11、-nr11r12、-oh、-or11、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；

27、r11和r12各自独立地是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

28、r4是–ch3。

29、在一些示例性实施方式中，z-r1、z-r2、z-r3和y-r3单独地或组合地选自，例如，其中r16和r17可以位于芳基环的邻位、间位或对位并且选自h、-och3、c1-c4烷基、-nh2、-卤素、-cn、-oh、-s(＝o)me、-s(＝o)2me、-ch2ome、-ch2nr18r19，其中r18和r19选自–h、c1-c4烷基、最佳取代的芳基或杂环或一起形成碳环或杂环

30、

31、在一些实施方式中，该化合物是式i的化合物，其中z-r2是h，z-r1不是8-och3，r4不是并且y-r3不是在一些实施方式中，该化合物是式i的化合物，其中z-r2是h，z-r1不是8-cl，r4不是ch3或并且y-r3不是ch3或在一些实施方式中，该化合物是式i的化合物并且r2不是或ch3，并且y-r3不是在一些实施方式中，该化合物是式i的化合物并且z-r1不是x1不是co，r2不是ch3，并且y-r3不是在一些实施方式中，该化合物不是其中r1和r2独立地是ch3或在一些实施方式中，该化合物选自表2中所述的化合物。在一些实施方式中，该化合物是：

32、其中r1是取代的单环或双环碳环或杂环部分并且r2是取代的单环或双环杂环部分。

33、在一些示例性实施方式中，该化合物是

34、

35、

36、

37、

38、

39、

40、在一些实施方式中，该化合物是

41、

42、其中

43、x是空位或选自-h、-ch2-、-chr3-、-cr3r4-、-(ch2)n-、-(chr3)n-、-(cr3r4)n-，其中n–1-6；

44、r1选自，例如，-h、-cn、-no2、-nh2、-nhr3、nr3r4、-oh、or3、-sor3、-so2r3、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

45、r2选自，例如，-h、-cn、-no2、-nh2、-nhr3、nr3r4、-oh、or3、-sor3、-so2r3、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

46、r3和r4各自独立地选自以下的组，例如，任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；以及。

47、在一些实施方式中，r1选自，例如，

48、

49、并且r2选自，例如，

50、

51、

52、在另外实施方式中，该化合物是

53、

54、其中r1选自，例如，-h、-f、-cl、-br、-cn、-no2、-nh2、-nhr3、-nr3r4、-oh、-or3、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

55、r2选自，例如，-h、-ch3、-(ch2)n-r5-、-(chr3)n-r5-、-(cr3r4)n-r5-、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；

56、r3和r4各自独立地选自，例如，任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；以及

57、r5是-h、-f、-cl、-br、-no2、-cn、-no2、-nh2、-nhr3、-nr3r4、-oh、-or3、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环。

58、在一些实施方式中，r1选自，例如，och3、oh、nh2、nch3、n(ch3)2、

59、

60、并且r2选自，例如，

61、

62、在一些实施方式中，任何上述化合物的一个或多个氢被氘替换。

63、在一些实施方式中，该组合物是药物组合物。在一些实施方式中，该组合物被配制成用于注射、用于口服递送或作为滴眼剂。在一些实施方式中，该组合物包括药学上可接受的载体。在一些实施方式中，该组合物是丙酮酸激酶(例如，pkm1或pkm2)激活剂。

64、在另外实施方式中，本文提供了一种激活受试者(例如，受试者的眼睛)的丙酮酸激酶的方法，该方法包括：向受试者(例如，受试者的眼睛)给药本文所述的化合物，其中该给药激活丙酮酸激酶。在一些实施方式中，激活治疗或减轻所述受试者的疾病或病症(例如眼部疾患、癌症或血液疾患)的症状。示例性眼部疾患包括但不限于视力丧失、视网膜营养不良、黄斑变性、视网膜变性、糖尿病视网膜病变、视网膜脱离或增生性玻璃体视网膜病变。示例性血液疾患包括但不限于贫血、溶血性贫血、镰状细胞病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症或巴森-科恩茨威格综合征(bassen-kornzweig syndrome)。

65、另外的实施方式提供了一种治疗疾病或病症的方法，该方法包括：向有此需要的受试者给药本文所述的丙酮酸激酶激活剂，其中该给药治疗或减轻受试者的疾病或病症的症状。

66、另外实施方式提供了一种治疗眼部疾患的方法，该方法包括：

67、向有此需要的受试者的眼睛给药本文所述的化合物，其中该给药治疗或减轻受试者的眼部疾患的症状。在一些实施方式中，该给药预防或减少受试者的眼睛的感光细胞死亡。在一些实施方式中，该给药预防或减少受试者的眼睛的增生性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中，激活剂被配制成用于注射(例如，玻璃体内注射)、用于口服递送或作为滴眼剂。

68、另外实施方式提供了一种治疗眼部疾患的方法，该方法包括：

69、向有此需要的受试者的眼睛给药选自的化合物，其中r1是氢、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、-oro1、-c(＝o)rc1或氮保护基团；其中：r01是氢、任选取代的烷基或氧保护基团；rc1是任选取代的烷基或-n(rcn)2，其中rcn的每个实例独立地是氢、-c1-6烷基或氮保护基团；

70、r2和q各自独立地是任选取代的5元或6元单环杂芳基；ra和rb各自独立地是氢、卤素、-cn、-n02、-n3、任选取代的烷基、-oro3-n(rn1)2、-c(＝o)n(rn1)2或-c(＝o)rc2；或替代地ra和rb可以与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；其中：rn1的每个实例独立地是氢、任选取代的-c1-c6烷基或氮保护基团；ro3是氢、任选取代的-c1-c6烷基或氧保护基团；以及rc2是任选取代的-c1-c6烷基；并且rj和rk各自独立地是氢、卤素、-cn、-oro7、-n(rn5)2、-n(rn5)c(＝o)rc5、-c(＝o)n(rn5)2、-c(＝o)rc5、-c(＝0)0ro7、-srjs、-s(＝0)2rjs、-s(＝o)rjs或任选取代的-c1-c6烷基；或替代地rj和rk可以与它们所连接的碳原子一起形成c＝o、任选取代的c1-c6单环环烷基环或任选取代的c3-c6单环杂环基环；其中：rn5的每个实例独立地是氢、任选取代的-c1-c6烷基、-oro8或氮保护基团，其中ro8是氢、任选取代的-c1-c6烷基或氧保护基团；ro7的每个实例独立地是氢、任选取代的-c1-c6烷基或氧保护基团；rc5的每个实例独立地是任选取代的-c1-c6烷基；并且rjs的每个实例独立地是任选取代的-c1-c6烷基、任选取代的c6-12芳基、任选取代的杂芳基或硫保护基团或包括式的化合物，其中q是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r1是氢、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、-or01、-c(＝0)rcl或氮保护基团；l1是键、任选取代的亚烷基-0-、-s-、-s-ch2--s(＝0)ch2--s(＝0)2ch2--nr3-、-nr3c(＝0)-、-c(＝0)nr3-、—c(＝0)-、-oc(＝0)-、-c(＝0)0--nr3c(＝0)0-、-oc(＝0)nr3-、-nr3c(＝0)nr3-、-oc(r)2-、-c(r)20-、-nr3c(r4)2-、-c(r4)2nr3-、-s(＝0)2--s(＝0)--s(＝0)20--os(＝0)2--s(＝0)0--os(＝0)-、-s(＝0)2nr3-、-nr3s(＝0)2--s(＝0)nr3-、-nr3s(＝0)-、-nr3s(＝0)20-、-os(＝0)2nr3-、-nr3s(＝0)0-、-os(＝0)nr3-或-s(＝0)(＝nr3)-，其中与r2的连接点位于左手侧；l2是键、任选取代的亚烷基、-c(＝0)-、-s(＝0)2-或-s(＝0)-，其中与q的连接点位于右手侧；r2是氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、或氮保护基团(当l1-nr3-、-nr3c(＝0)-、-nr3c(＝0)0--nr3c(r)2--nr3s(＝0)2-、-nr3s(＝0)-、-nr3c(＝0)nr3-、-nr3s(＝0)20-或-nr3s(＝0)0-时)、氧保护基团(当l1是-0-、-oc(＝0)-、-oc(＝0)nr3-、-oc(r4)2--os(＝0)2-、-os(＝0)2nr3-、-os(＝0)nr3-或-os(＝0)-时)或硫保护基团(当l1是-s-时)；r3的每个实例独立地是氢、-oro2、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基团；ro1和ro2的每个实例独立地是氢、任选取代的烷基或氧保护基团；rcl的每个实例独立地是任选取代的烷基或-n(rcn)2，其中rcn的每个实例独立地是氢、-ci-6烷基或氮保护基团；并且r4的每个实例独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；前提是当li和l2是任选取代的亚甲基时，q和r2不都是任选取代的5元或6元单环杂芳基。其中该给药治疗或减轻受试者的眼部疾患的症状。

71、本文描述了另外的实施方式。

72、定义

73、为了促进对本公开的理解，下面定义了许多术语和短语：

74、如本文所用，术语“脂肪族”表示包括但不限于烷基、烯基、炔基、脂环族的基团。

75、术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。

76、如本文所用，术语“烷基”是指不饱和碳链取代基基团。通常，烷基具有通式cnh2n+1。示例性烷基包括但不限于甲基(ch3)、乙基(c2h5)、丙基(c3h7)、丁基(c4h9)、戊基(c5h11)等。

77、术语“烯基”是指包含2-12个碳原子并具有一个或多个双键的单价直链或支链烃链。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基基团。双键碳中的一个可以任选地是烯基取代基的连接点。在某些方面，术语“烯基”是指包含2-6个碳原子并具有一个或多个双键的单价直链或支链烃链。在其他方面，术语“烯基”是指包含2-4个碳原子并具有一个或多个双键的单价直链或支链烃链。

78、术语“炔基”是指包含2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键的单价直链或支链烃链。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地是炔基取代基的连接点。

79、如本文所用，术语“芳基”表示单个芳环(诸如苯环)，或两个或更多个芳环(例如，联苯基、萘、蒽)，或芳环和一个或多个非芳环。芳基基团可以任选地被低级脂肪族基团(例如，烷基、烯基、炔基或脂环族)取代。此外，脂肪族基团和芳基基团可以进一步被一个或多个官能团(包括但不限于包括n、s、o、-nh2、-nhcoch3、-oh、低级烷氧基(c1-c4)和卤素(-f、-cl、-br或-i)的化学部分)取代。

80、如本文所用，术语“取代的脂肪族”是指其中至少一个脂肪族氢原子已被，例如，卤素、氨基、羟基、硝基、硫基、酮、醛、酯、酰胺、低级脂肪族、取代的低级脂肪族或环(芳基、取代的芳基、环脂族或取代的环脂族等)替换的烷烃、烯烃、炔烃或脂环族部分。这样的实例包括但不限于1-氯乙基等。

81、如本文所用，术语“取代的芳基”是指由至少一个芳环组成的芳环或稠合芳环体系，并且其中环碳上的至少一个氢原子已被，例如，卤素、氨基、羟基、硝基、硫代、酮、醛、酯、酰胺、低级脂肪族、取代的低级脂肪族或环(芳基、取代的芳基、环脂族或取代的环脂族)替换。这样的实例包括但不限于羟基苯基等。

82、如本文所用，术语“环脂族”是指包含稠环体系的脂肪族结构。这样的实例包括但不限于萘烷等。

83、如本文所用，术语“取代的环脂族”是指其中至少一个脂肪族氢原子已被卤素、硝基、硫基、氨基、羟基、酮、醛、酯、酰胺、低级脂肪族、取代的低级脂肪族或环(芳基、取代的芳基、环脂族或取代的环脂族)替换的环脂族结构。这样的实例包括但不限于1-氯癸烷、双环庚烷、辛烷和壬烷(例如，降冰片基(nonrbornyl))等。

84、如本文所用，术语“杂环”表示，例如，包含一个或多个杂原子的芳族环或非芳族环。杂原子可以彼此相同或不同。杂原子的实例包括但不限于氮、氧和硫。芳族和非芳族杂环是本领域熟知的。芳族杂环的一些非限制性实例包括吡啶、嘧啶、吲哚、嘌呤、喹啉和异喹啉。非芳族杂环化合物的非限制性实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和吡唑烷。含氧杂环的实例包括但不限于呋喃、环氧乙烷、2h-吡喃、4h-吡喃、2h-色原烯和苯并呋喃。含硫杂环的实例包括但不限于噻吩、苯并噻吩和对噻嗪。含氮环的实例包括但不限于吡咯、吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、吲哚、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、三唑和三嗪。包含两个不同杂原子的杂环的实例包括但不限于吩噻嗪、吗啉、对噻嗪、噁嗪、噁唑、噻嗪和噻唑。杂环任选地进一步被选自脂肪族、硝基、乙酰基(即-c(＝o)-ch3)或芳基基团的一个或多个基团取代。

85、如本文所用，术语“取代的杂环”是指其中至少一个环碳原子被氧、氮或硫替换，并且其中至少一个脂肪族氢原子已被卤素、羟基、硫基、硝基、氨基、酮、醛、酯、酰胺、低级脂肪族、取代的低级脂肪族或环(芳基、取代的芳基、环脂族或取代的环脂族)替换的杂环结构。这样的实例包括但不限于2-氯吡喃基。

86、如本文所用，术语“接头”是指连接分子的多个官能单元的有机或无机分子。在一些实施方式中，接头是单个部分或链，其包含最高达并包括连接两个不同结构部分的八个连续原子，其中这样的原子是，例如，碳、氮、氧或硫。

87、如本文所用，术语“低级烷基取代的氨基”是指包含最高达并包括八个碳原子的任何烷基单元，其中脂肪族氢原子中的一个被氨基基团替换。这样的实例包括但不限于乙氨基等。

88、如本文所用，术语化合物的“衍生物”是指化学修饰的化合物，其中化学修饰发生在化合物的官能团或主链上。

89、如本文所用，术语“受试者”是指待通过本公开的方法治疗的生物体。这样的生物体优选地包括但不限于哺乳动物(例如，鼠科动物、猿猴、马科动物、牛科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物等)，并且最优选地包括人类。在本公开的背景下，术语“受试者”通常是指将接受或已经接受针对以眼部疾患为特征的病症的治疗(例如，给药本公开的化合物和任选的一种或多种其他剂)的个体。

90、如本文所用，术语“已诊断”是指通过其体征和症状(例如，对常规疗法抵抗)或遗传分析、病理学分析、组织学分析等识别疾病。

91、如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或期望结果的化合物(例如，本公开的化合物)的量。有效量可以在一次或多次给药、应用或剂量中给药，并且不限于旨在限于特定制剂或给药途径。

92、如本文所用，术语“共同给药”是指向受试者给药至少两种剂(例如，本公开的化合物)或疗法。在一些实施方式中，两种或更多种剂/疗法的共同给药是同时的。在一些实施方式中，在第二剂/疗法之前给药第一剂/疗法。本领域技术人员理解所使用的各种剂/疗法的制剂和/或给药途径可以变化。本领域技术人员可以容易地确定共同给药的合适剂量。在一些实施方式中，当共同给药剂/疗法时，各剂/疗法以低于其单独给药的适当剂量给药。因此，在剂/疗法的共同给药降低一种或多种已知潜在有害(例如，毒性)剂的必需剂量的实施方式中，共同给药是特别期望的。

93、如本文所用的，术语“有毒的”是指与给药毒物之前的相同细胞或组织相比，对细胞或组织的任何不利或有害作用。

94、如本文所用的，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或活性的)的组合，使得该组合物特别适合于体内或离体的诊断或治疗用途。

95、如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂(例如，诸如油/水或水/油乳剂)，以及各种类型的润湿剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。例如载体、稳定剂和佐剂。(参见例如，martin,remington'spharmaceutical sciences,15th ed.,mack publ.co.,easton,pa[1975])。

96、如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，其在给药于受试者时能够提供本公开的化合物或者其活性代谢物或残余物。如本领域技术人员所知，本公开的化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。在获得本公开的化合物以及它们的药学上可接受的酸加成盐中，其他酸，诸如草酸，虽然它们自身不是药学上可接受的，但是可以用作中间体在盐的制备中采用。

97、碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨以及式nw4+的化合物，其中w是c1-4烷基等。

98、盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子诸如na+、nh4+和nw4+(其中w是c1-4烷基基团)等化合的本公开的化合物的阴离子。

99、对于治疗用途，本公开的化合物的盐被考虑是药学上可接受的。然而，还发现非药学上可接受的酸和碱的盐可以用于，例如，药学上可接受的化合物的制备或纯化中。

100、如本文所用，术语“样品”以其最广义使用。从某种意义上说，这意指包括从任何来源获得的样本或培养物，以及生物和环境样品。生物样品可以从动物(包括人类)获得，并包括流体、固体、组织和气体。生物样品包括血液制品，诸如血浆、血清等。环境样品包括环境材料，诸如表面物质、土壤、水和工业样品。然而，这样的实例不应被解释为限制适用于本公开的样品类型。

101、如本文所用，术语“纯化的”或“纯化”是指从样品中去除非期望的组分。如本文所用，术语“基本上纯化的”是指至少60％、优选75％、以及最优选90％或更多不含它们通常与之缔合的其他组分的分子。

102、术语“测试化合物”是指任何化学实体、药学药物等，其可用于治疗或预防身体机能的疾病、病、弊病或疾患，或以其他方式改变样品的生理或细胞状态(例如，丙酮酸激酶水平)。测试化合物包括已知的和潜在的治疗化合物两者。可以通过使用本公开的筛选方法确定测试化合物是治疗性的。“已知的治疗化合物”是指已示出(例如，通过动物试验或对人类给药的先前经验)在这样的治疗或预防中有效的治疗化合物。