纤维复合材料的制作方法

本发明涉及一种纤维复合材料及其在治疗中的用途，具体是在眼科和伤口护理中的用途。

背景技术：

1、世界范围内的失明主要是由影响角膜的眼病引起的。据估计，全世界有4500万人患有双眼失明，另有1.35亿人患有双眼严重视力障碍。2001年，世界卫生组织报告称，在一些非洲地区，90％以上的失明病例都与角膜病变直接相关。角膜流行病学复杂，包含的感染性和炎症性疾病非常广泛。此外，角膜盲症的严重程度和发病率因国家而异，甚至在人群中也有差异。造成这种情况的主要原因是眼科护理标准的差异。角膜盲症不仅是由疾病引起的，而且往往是由角膜外伤引起的，全世界有160万人受到影响。仅在英国，所有重大创伤患者中就有2.3％是眼部受伤的患者。热烧伤和化学烧伤(例如由个人防护设备不足引起)可对角膜造成严重损害。

2、据估计，在发达国家，由于人口老龄化和不健康的生活方式，多达2％的人口将在其一生中遭受慢性伤口的困扰。2型糖尿病患者尤其容易出现下肢溃疡。为对这些大量患者进行治疗，医疗机构的经济负担正在逐年增加，美国每年花费近130亿美元。此外，手术伤口和创伤引起的伤口进一步推高了全世界的成本。

3、脱细胞皮肤或羊膜等移植物通常被用来诱导这些伤口闭合，作为患者自身细胞的支架来修复受损组织。然而，采购、储存和分发这些移植物提高了医疗成本。最近的covid-19大流行进一步使得组织库关闭，造成可用组织移植物的短缺。

4、源自人类胎盘组织的羊膜已被用于治疗各种创伤和慢性伤口、重建眼科和其他软组织(即肌腱和囊性组织，例如腹膜)。适应症包括部分皮层伤口和全皮层伤口、压疮/溃疡、静脉溃疡、糖尿病溃疡、隧道型伤口和/或潜行性伤口、手术引起的伤口、创伤性伤口(即裂伤、严重烧伤和擦伤)和引流伤口。羊膜包含三层：上皮，是单细胞层，表面有微绒毛，延伸到羊水中；基底膜，由网状纤维组成；以及基质，本身由三层组成，即所述紧密层、成纤维细胞层和海绵层。紧密层是羊膜中最坚固的一层，能够承受水肿和炎症。所述成纤维细胞层含有分散在网状组织中的成纤维细胞，可发挥吞噬作用。所述海绵层是最外层，通常是胶状的，含有粘液蛋白的网状蛋白束，起到减少羊膜和邻近组织或物质之间摩擦力的作用。

5、源自人类胎盘组织的羊膜，二十多年来一直被用于眼科治疗多种疾病(例如瘢痕性类天疱疮和stevens-johnson综合征、翼状胬肉、溃疡性持续性角膜上皮缺损)，重建结膜表面以及重建化学和热烧伤患者的眼表。

6、众所周知，羊膜的免疫原性很低，这使它成为组织重建的理想选择。能够冻结并保存羊膜切片进一步提升了其临床吸引力。

7、使用羊膜有一些缺点，例如，在发展中国家，对组织进行采购和加工不受管制，使临床使用的组织供应受到限制。此外，在严重发炎的组织中，可能会出现宿主对该材料的排斥。此外，作为人类供体产品，使用的羊膜供应存在固有的不一致性，来自不同供体的组织之间存在差异，这可能影响产品性能。此外，虽然可以收获羊膜并进行冷冻保存，但安全储存所需的设备通常无法获得，也不适合在医疗基础设施水平较低的发展中国家使用。

8、因此，人们希望开发标准化和安全的材料。这种非人类来源的材料被称为合成羊膜或替代羊膜(sam)。

9、为了成功地使用sam治疗前述伤口，它必须灵活、柔韧并符合创面的形状。同样地，为了成功地在眼科手术中使用sam，它必须灵活、柔韧，并适合眼睛的弧度。初步工作表明，聚(丙交酯-co-乙交酯)(plga)膜在刚用hfip溶剂纺丝时是柔韧和柔软的，但在去除溶剂后变得很脆。这种器材先前已在以下文献中说明：deshpande et al.,“simplifying cornealsurface regeneration using a biodegradable synthetic membrane and limbaltissue explants”,biomaterials,2013,34,5088-5016and ramachandran et al.,“synthetic biodegradable alternatives to the use of the amniotic membrane forcorneal regeneration-assessment of local and systemic toxicity in rabbits”,br.j.ophthalmol.,2019,103,286-292.

技术实现思路

1、根据本发明的第一方面，提供了一种纤维复合材料，包含

2、非纤维组分，水含量低于10wt％；以及

3、纤维组分，包含多个电纺丝聚合物纤维的多孔支架；

4、其中，所述非纤维组分是分散在所述多孔支架内的直链或支链、水溶性、合成或天然聚合物；并且

5、其中，所述纤维复合材料按重量计至少有50％是所述纤维组分。

6、根据本发明的第二方面，提供了根据本发明第一方面制造纤维复合材料的方法，包含在电纺丝多个聚合物纤维的同时沉积非纤维组分，以在收集器上形成所述纤维复合材料。

7、根据本发明的第三方面，提供了根据本发明第一方面的纤维复合材料，用于治疗。

8、根据本发明的第四方面，提供了治疗有需要患者的方法，包含将根据本发明第一方面的纤维复合材料施用于患者。

9、根据本发明的第五方面，提供了根据本发明第一方面的纤维复合材料在制造用于治疗的药物中的用途。

10、本发明所述的材料弥补了现有技术中的不足之处。当作为sam使用时，消除了来自供体交叉污染的风险，同时提高了膜批次之间的可靠性和标准化程度，从而降低了产品在临床上不发挥作用的风险。本发明的sam实现了良好的细胞粘附性，并具有适当的机械性能(如抗拉强度)，使其可以应用于角膜、创面或其他身体部位。所述sam还能有利地进行生物降解，留下形成的组织。

11、电纺丝材料在伤口护理方面的用途在文献中进行了充分的记载。例如，dong etal.(electrospun nanofibrous materials for wound healing,advanced fibermaterials(2020))概述了目前使用电纺丝材料进行伤口愈合的最新技术。作者强调了在这一领域开展进一步工作的必要性，因为细胞与电纺丝纳米纤维材料的整合需要改进，而且在涉及治疗性添加剂时，需要在控制这种材料的释放情况方面取得更多进展。在本发明中加入干燥的聚合物组分，可以更好地控制电纺丝纤维之间的间距。它还能通过使用干燥的非纤维组分来控制所添加治疗剂的释放。

12、使用水凝胶作为伤口护理敷料是目前程序中使用的一种标准材料。op't veld etal.(design considerations for hydrogel wound dressings:strategic andmolecular advances.tissue engineering part b:reviews 26,230–248(2020))总结了目前使用水凝胶伤口敷料的最新技术。这些水凝胶被用于一些现有的伤口愈合器材中，但作者强调了它们在设计考虑方面的不足之处。这些材料目前的缺点之一是，它们的许多特性与其结构有关，包括但不限于保质期、机械完整性和降解率。这意味着在设计基于水凝胶的伤口敷料时需要做出妥协，因为有些特性与这些水凝胶的化学和物理结构是反相关的。本发明与基于水凝胶的伤口敷料相比具有优势，因为所述干燥的聚合物组分不是水凝胶，但一旦部署后可以有类似的表现。由于组合物按重量计至少50％是所述纤维组分，它可以使整个器材具有必要机械完整性而用于伤口敷料。所述干燥的聚合物组分可以特制为拥有最佳特性，而不必提供经典基于水凝胶的伤口敷料所需要的机械完整性。

13、文献中还描述了其他各种适合于组织工程的材料。例如，ekaputra et al.(“thethree-dimensional vascularisation of growth factor-releasing hybrid scaffoldof poly(ε-caprolactone)/collagen fibers and hyaluronic acid hydrogel”,biomaterials,2011,32,8108-8117)公开了包含由双电纺丝形成的透明质酸水凝胶的pcl-胶原纤维。它与本发明的不同之处在于，存在一种水凝胶，由巯基改性的透明质酸和巯基改性的肝素混合，通过添加胶原蛋白加速而形成。由于水凝胶的存在，所得产品是湿润的。相反，本发明第一方面所述的复合材料是干燥的，因此不是水凝胶，因为任何液体的存在都会诱发降解，缩短产品的保质期。

14、jiang et al.(“optimization and characterization of dextran membranesprepared by electrospinning”,biomacromolecules,2004,5,326-333)公开了由plga和葡聚糖的混合溶液形成的复合电纺丝膜。它没有公开将透明质酸加入电纺丝材料的情况。与本发明的一个重大区别是，由于使用的是混合电纺丝溶液，所以无法精确控制葡聚糖的位置。相比之下，本发明能够控制透明质酸位置，使其存在于纤维的表面，并在整个电纺丝聚合物支架上自由移动，而不需要支架降解来释放它。

15、lee et al.(“in vivo conjunctival reconstruction using modified plgagrafts for decreased scar formation and contraction”,biomaterials,2003,24,5049-5059)公开了用于角膜修复的plga移植物，包含多孔的plga聚合物块体，它是通过浇铸富含盐的plga溶液，然后进行清洗以去除盐，在块体中留下孔隙而产生的。所得产品不是通过电纺丝生产的，也不包含纤维。

16、tonsonboom et al.(“composite electrospun gelatin fiber-alginate gelscaffolds for mechanically robust tissue engineered cornea”,j.mech.behav.biomed.,2013,21,185-194)公开了纤维增强的水凝胶，其中明胶垫浸泡在海藻酸盐水凝胶中，促使明胶纤维被海藻酸盐浸润。这就形成了一种产品，它是湿润的，其中交联的水凝胶占据了纤维网络中的孔隙，并且可以储存在水中直到需要。相反，根据本发明第一方面所述的材料是不湿润的，透明质酸沿着其纤维分散。可用于本发明的透明质酸在其干燥的形式下不形成水凝胶——相反，在一些实施方案中，它能够溶解并扩散到所述纤维支架之外，以给膜带来更大的润滑性。

17、wo2013/172788公开了纤维增强的水凝胶复合材料及其形成方法，其中所述复合材料包含分散在水凝胶内的多个短电纺丝纤维，没有长程有序性。相反，本发明利用明显较长的电纺丝纤维，其上分散着较少量的透明质酸。

18、wo2015/186101公开了一种伤口敷料，包含冻干的非纤维组分(透明质酸和海藻酸盐)和由电纺丝纤维垫形成的纤维组分。所述非纤维组分构成了这种伤口敷料的主要材料。

19、与上述材料相比，本发明具有明显的优势。它易于处理，灵活、柔韧，并表现出良好的可缝合性。最重要的是，在使用时，该材料是透明的，这对预期的用途很重要。此外，这种透明性是在不需要对材料进行离子气体等离子体处理的情况下实现的，这有利地简化了材料的制造过程。此外，该材料没有细胞毒性，表明其在手术中的安全性。