用于治疗或预防冠状病毒感染和/或COVID-19细胞因子风暴的MEK抑制剂的制作方法

本发明涉及mek抑制剂用于治疗或预防冠状病毒感染和/或治疗或预防covid-19细胞因子风暴中的用途。

背景技术：

1、冠状病毒组由属于冠状病毒科的包膜正链rna病毒组成，包括称为α-、β-、γ-和δ冠状病毒的亚型。α和β会影响哺乳动物，而γ会影响鸟类，δ能够影响二者。冠状病毒家族包括几个众所周知的致病成员。β冠状病毒家族迄今为止对人类构成最大危险，并且现在包括最著名的病毒靶标，包括2003年造成774人死亡的严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)、2012年造成858人死亡的中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)以及出现的最新形式的新型冠状病毒(sars-cov-2)，其在2020年5月初已经在全世界造成超过250,000例死亡。总之，冠状病毒对人类生命造成了持续且不断发展的威胁。

2、尽管冠状病毒的不同亚型能够感染不同的宿主类型，但病毒的总体生化结构是相似的。冠状病毒经历频繁重组。如上所述，sars-cov-2是沙贝病毒亚属(β-cov谱系b)的成员。它的rna序列的长度大约30,000个碱基，对于冠状病毒来说相对较长。它的基因组几乎完全由蛋白质编码序列组成，这是与其它冠状病毒共有的特征。sars-cov-2在已知的β冠状病毒中是独特的，因为它结合了弗林蛋白酶切割的多元位点，这是已知的会增加其它病毒的致病性和传播性的特征。截止2020年1月12日，中国疾病预防控制中心(ccdc)和其它机构报道，已经从武汉分离出sars-cov-2的五个基因组；截止2020年1月30日，基因组数目增加到42。对这些样品的系统进化分析显示它们“与相对于共同祖先最多七个突变高度相关”，这意味着第一次人类感染发生在2019年11月或12月。截止2020年5月7日，在六大洲采集的4,690个sars-cov-2基因组已经公开。从分离株wuhan-hu-1测序的第一个sars-cov-2基因组ncbi登录号为86693，被认为代表野生型sars-cov-2。在2020年7月，科学家报道，具有刺突蛋白变体g614的更具感染性的sars-cov-2变体已经替代d614，成为该流行病的主要形式。sars-cov-2有数千种变体，其中几种被认为在不同区域越来越占优势，例如英国变体b.1.1.7，南非变体b.1.351，巴西变体p.1和p.2或印度变体b.1.617。

3、尽管目前正在尝试开发抗人致病性冠状病毒感染且特别是抗sars-cov-2的疫苗，但仍需要提供替代的或改进的组合物和方法，用于治疗和/或预防由人致病性冠状病毒引起的疾病，尤其是鉴于新出现的病毒变体的情况下。

4、2019/2021年由sars-cov-2引起的covid-19大流行清楚地表明，冠状病毒对全球健康系统具有强烈的影响。没有预防性接种可用，仅有一种抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)被临时批准用于covid-19，但现在被认为仅有中等效果。到2021年5月，开发了几种疫苗，并且2020年底开始可用。预计到2021年底，全世界将有一定比例的人口接种疫苗，然而，目前尚不清楚2021年批准的接种疫苗在多大程度上对目前和新出现的sars-cov-2变体，如英国变体b.1.1.7、南非变体b.1.351、巴西变体p.1和p.2或印度变体b.1.617有效。因此，sars-cov-2变异体可能继续出现并导致covid-19。尽管已经进行了各种尝试以用可利用的药物治疗covid-19，但迄今为止没有一种非常成功。这突出迫切需要其它的有效的抗病毒药物，以在总体上更好地控制一般冠状病毒，特别是sars-cov-2的感染。值得注意的是，在大流行的早期，当没有疫苗可用时，抗病毒药物是独立的治疗方法。这同样适用于疫苗无效的病毒变体。

5、在covid-19的病例中，sars-cov-2感染的临床谱似乎很广，包括无症状感染、轻度上呼吸道疾病和严重的病毒性肺炎伴呼吸衰竭甚至死亡，许多患者住院治疗。使用3阶段分类系统被广泛接受，认识到covid-19疾病表现出严重性增加的三个级别，其对应于不同的临床发现、治疗反应和临床结果。尽管感染原始sars-cov-2病毒的数量很高，但是所有阳性检测患者中80％仅经历轻微症状，20％的患者显示低氧血症症状，导致住院治疗，并且仅有5％的患者需要在重症监护病房(icu)接受治疗。然而，这些统计数据不一定适用于新出现的病毒变体，特别是印度变体似乎导致更高数量的具有严重低氧血症症状的患者，需要住院治疗和重症监护。为了治疗covid-19，了解感染阶段很重要。hasan等人在题目为“自然和免疫抑制状态下的covid-19疾病：临床-治疗分期方案”中总结了这些阶段，总结如下。

6、初期，称为第i阶段，是轻度感染，发生在接种和疾病早期建立时。对于大多数人来说，这涉及一段潜伏期，伴随有一些天的轻微且通常非特异性的症状，例如不适、发烧和干咳。在能够将病毒限制在covid-19这一阶段的患者中，预后和恢复是极好的。在这个阶段的治疗主要针对症状缓解。如果抗病毒治疗被证明是有益的，则在该阶段期间针对选定的患者可能会缩短症状的持续时间，使传染性最小化，并且防止病情恶化。此外，早期作用的抗病毒药物将有助于预防无症状或第i阶段covid-19患者的疾病进展。由于常规检测的增加，鉴定出更多无症状的患者，其可以从预防性治疗中受益，以避免疾病进展。目前，没有对无症状或第i阶段covid-19患者的治疗方法。另外，已知没有预防性或预防性治疗可用于已经与sars-cov-2阳性的人有紧密接触的情况。

7、在第二阶段中，称为第ii阶段，确定肺部疾病，病毒增殖和肺部局部炎症是常态。第ii阶段包括肺受累，无缺氧称为第iia阶段，缺氧称为第iib阶段。在此阶段，患者发展为病毒性肺炎，伴随咳嗽、发热和可能的缺氧。在整个疾病过程中，呼吸困难在症状首次发作后13天的中值(9-16.5天的范围)之后发生。呼吸困难是气道、肺或心脏的严重疾病的症状，并且以呼吸困难或费力和呼吸短促为特征。在covid-19的病例中，胸部x射线或计算机断层扫描显示双侧浸润或毛玻璃状斑块。在这个阶段，大多数患有covid-19的患者需要住院以便密切观察和管理。一旦可用，治疗主要由支持性措施和抗病毒疗法组成。尽管如此，患者可能仍然会进展到第iii阶段，需要在重症监护病房(icu)中进行机械通气。

8、在covid-19的第ii阶段中，全身性炎症的标记物可能升高，但并不显著。在对第一批患者进行的早期研究中，发现进入医院后，血浆il1β、il1rα、il7、il8、il9、il10、碱性fgf、gcsf、gmcsf、ifnγ、ip10、mcp1、mip1α、mip1β、pdgf、tnfα和vegf的浓度高于健康成人。此外，发现icu患者的il2、il7、il10、gcsf、ip10、mcp1、mip1α和tnfα血浆浓度高于住院患者(huang等人；the lancet(《柳叶刀》)；第395卷；第497-506页；2020年2月15日)，表明这些细胞因子的增加标志着从covid-19第ii阶段转变为第iii阶段。

9、少数covid-19患者会转变为疾病的第三且最严重的阶段，称为第iii阶段，其表现为肺外系统性高炎症综合征。在这个阶段，全身性炎症标志物升高。总的来说，该疾病的关键阶段的预后和恢复情况是差的。

10、因此，需要能够阻止covid-19从第ii阶段进展到第iii阶段并降低covid-19感染的严重性和死亡率的化合物。正在进行的几项多国研究集中于针对不同疾病的已经批准或经过临床研究的组合物。大多数被考虑用于治疗covid-19的化合物属于以下两组之一：

11、1、最初针对hiv、埃博拉、丙型肝炎或流感开发的抗病毒药物。这种想法是阻断病毒的繁殖或阻止病毒进入肺细胞。其中，包括已知对病毒有效的旧疟疾药物。这些抗病毒药物在covid-19的第i阶段和第ii阶段早期中可能有效，因为它们在病毒生命周期的早期起作用。

12、2、开发用于治疗类风湿性关节炎或炎性肠病的抑制性免疫调节剂。这种想法是这些将限制免疫系统，从而不会引起比病毒本身更多的损伤。这些化合物在covid-19感染的第ii和第iii阶段晚期有效，因为它们抑制细胞因子的产生。

13、2020年开始了几项多国研究，以测试瑞德西韦(rna聚合酶抑制剂)、利托那韦或洛匹那韦(hiv药物)、β干扰素和/或氯喹或羟基氯喹(疟疾药物)的疗效。然而，迄今为止，这些中没有一个被发现是特别有效的，因此迫切需要一种有效的covid-19患者的替代治疗方法。

14、在2020年5月初，美国fda紧急批准使用抗病毒药物瑞德西韦治疗住院的covid-19患者。瑞德西韦是一种rna聚合酶抑制剂，最初是为治疗埃博拉病毒而开发的，但是在那儿发现瑞德西韦无效。瑞德西韦仅被批准用于治疗出现严重症状的医院环境中的患者，我们可以将这些患者归类为covid-19的第iii阶段。然而，尽管在试验中发现瑞德西韦减少了患者的住院时间，但是对死亡率没有显著影响。

15、鉴于现有技术和大量正在进行的研究，很明显需要能有效治疗和预防冠状病毒感染引起的疾病，特别是呼吸道疾病，如covid-19的新的化合物和组合物。特别是，需要药物预防冠状病毒，特别是sars-cov-2的早期感染，并治疗第ii阶段和第iii阶段covid-19患者，以防止疾病进展和降低死亡率。

16、发明概述

17、本文提供的上述问题的解决方案是提供用于治疗冠状病毒感染的mek抑制剂。具体而言，发现mek抑制剂可用于治疗第ii阶段covid-19，因为它们既通过阻断mek激酶来阻止病毒传播并从宿主细胞中离去，同时又降低最终导致第iii阶段covid-19的免疫应答。由于这种双重机制，mek抑制剂，特别是atr-002，也称为pd 0184264，对于第ii阶段covid-19的治疗特别有希望。此外，mek抑制剂可能在预防疾病从第ii阶段发展到第iii阶段，以及治疗第iii阶段新冠肺炎。

18、mek抑制剂最初被称为化疗药物，并且发明人正在开发用于治疗或预防病毒感染，特别是流感病毒和汉坦病毒感染。atr-002，也称为pd 0184264，是在2004年化学疗法背景下首次描述的ci-1040的代谢物(wabnitz等人)，其由发明人开发用于治疗或预防病毒性疾病，例如冠状病毒感染。atr-002的化学结构如下所示：

19、

20、pd-0184264是ci-1040的几种代谢产物之一(wabnitz等人，2004，lorusso等人，2005)。然而，在pd-0184264上研究的关于mek在冠状病毒感染中的作用机制同样适用于其它mek抑制剂。

21、因此，本发明涉及用于治疗人受试者中由冠状病毒引起的疾病的方法中的mek抑制剂，其中所述人受试者是住院的。在一些方面，所述疾病是急性呼吸道疾病，例如由sars-cov-1、sars-cov-2或mers引起的那些疾病。在本发明的上下文中，所述冠状病毒可以是sars-cov-2，相应的待治疗患者患有covid-19。当covid-19是第ii阶段covid-19时，使用本发明的mek抑制剂特别有用。

22、如上所述，mek抑制剂能够选自pd-0184264、ci-1040、gsk-1120212、gdc-0973、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、plx-4032、azd6244、azd8330、as-703026、rdea-119、ro-5126766、ro-4987655、pd-0325901、tak-733、as703026、pd98059和pd184352或其药学可接受的盐或代谢物。优选地，所述mek抑制剂为pd-0184264或其药学上可接受的盐。

23、在优选的剂型中，pd-0184264或其药学上可接受的盐以100至1000mg，优选300至900mg，最优选300、600或900mg的剂量每天给予人受试者一次。

24、具体地，pd-0184264用于治疗患有由sars-cov-2引起的covid-19的住院患者。优选地，所述covid-19是第ii阶段covid-19。所述pd-0184264可以在住院后连续1至21天，优选连续5至18或连续7至14天给予人受试者。优选地，pd-0184264以口服剂型给予人受试者。

25、在另一方面，本发明的mek抑制剂用于治疗住院的人患者，其中所述冠状病毒对以前的抗病毒治疗如瑞德西韦具有抗性。此外，所述mek抑制剂能够用于治疗60岁以上或属于冠状病毒感染的高风险组的住院人受试者。

26、本发明还涉及mek抑制剂在治疗或预防人冠状病毒感染受试者中covid-19细胞因子风暴中的用途。所述mek抑制剂优选选自pd-0184264、ci-1040、gsk-1120212、gdc-0973、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、plx-4032、azd6244、azd8330、as-703026、rdea-119、ro-5126766、ro-4987655、pd-0325901、tak-733、as703026、pd98059和pd184352或其药学可接受的盐或代谢物。

27、mek抑制剂在治疗或预防受试者中covid-19细胞因子风暴中的用途可以包括降低所述受试者中il-1β和/或tnf-α的水平，优选降低受试者中tnf-α、il-1β、ip-10、il-8、il-6、mcp-1、mip-1α和mip-1β中的一种或多种、两种或多种、三种或多种、四种或多种、五种或多种或所有六种的水平。

28、与上述一致，本发明还涉及治疗或预防患有sars-cov-2感染的受试者中covid-19细胞因子风暴的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用mek抑制剂。该方法可包括降低所述受试者(血液或血浆)中il-1β和/或tnf-α的水平，优选降低所述受试者(血液或血浆)中一种或多种、两种或多种、三种或多种、四种或多种、五种或多种或所有六种或tnf-α、il-1β、ip-10、il-6、il-8、mcp-1、mip-1α和mip-1β的水平。

29、待治疗的sars-cov-2可以是原始野生型菌株和/或一种或多种变体。可以治疗的sars-cov-2变体的例子包括但不限于d614g、b.1.351、b.1.1.7、p1、p2、b.1.617、b.1.427、b.1.429、b.1.525和b.1.526变体。

30、另一方面，本发明涉及用于预防在感染人冠状病毒的无症状受试者中由人冠状病毒感染引起的症状的发展或者用于预防在已经与感染人冠状病毒的人紧密接触的受试者中的人冠状病毒感染的mek抑制剂，其中所述mek抑制剂优选选自pd-0184264、ci-1040、gsk-1120212、gdc-0973、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、plx-4032、azd6244、azd8330、as-703026、rdea-119、ro-5126766、ro-4987655、pd-0325901、tak-733、as703026、pd98059和pd184352或其药学上可接受的盐或代谢物。同样，人冠状病毒可以是sars-cov、sars-cov-2或mers或sars-cov-2变体，优选地选自d614g、b.1.351、b.1.1.7、p1、p2、b.1.617、b.1.427、b.1.429、b.1.525或b.1.526。

31、最后，包含用于所述用途的所述mek抑制剂的药物组合物以及本文所述的药物治疗是本发明的一部分。

技术实现思路