尺寸可控的放射性标记粒子的制作方法

本公开涉及包含可降解化合物、放射性核素和含磷添加剂的粒子。含磷添加剂，如膦酸盐和磷酸盐，具有控制医用粒子尺寸的独特能力。这些应用允许将粒子用作药物，以及尤其用于癌症领域的成像。

背景技术：

1、放射性标记的微粒已显示出其在癌症放射治疗和疼痛治疗方面的前景，疼痛治疗例如用放射性滑膜切除术治疗关节炎(即将小放射性粒子注射入关节内，以治疗滑膜炎)。

2、最好使用可缓慢降解的纳米粒子和微粒，为此，无毒盐的晶体粒子很有前景。随着时间的推移，这些晶体粒子的形态和尺寸可能会不稳定，尤其是当粒子在悬浮状态时更是如此。重要的是，粒子可以以良好的收率进行放射性标记，并且随着时间的推移，晶体粒子在注射入患者体内时的尺寸分布和形态是稳定的。

3、在一些应用中，在给予放射治疗粒子悬浮液之前了解粒子生物分布可能是有用的。由适用于成像的放射性核素进行放射性标记的稳定粒子制成的粒子可用于此目的，因为它允许对体内粒子分布进行成像。尺寸分布确定的粒子可用于成像目的，以评估不同身体隔室中的液体分布，同时它们还可应用于某些类型的癌症的特定治疗和可专门针对某些类型的癌症的特定治疗而设计。

4、对用于医疗用途的此类粒子的要求涉及控制粒子的尺寸并以最适合其预期用途的方式对其进行设计。粒子可以是不可降解的或可降解的。通过使用不可降解的粒子，一个优势是可以降低全身毒性的风险。缺点包括可能更加不均匀的辐射剂量分布和一些来自“热点”的局部毒性风险。稳定的放射治疗粒子已用于放射性栓塞，通过使用稳定标记在不可降解玻璃球体(theraspheretm)或树脂基球体(sir-spherestm)上的高能β发射体90y来治疗原发性肿瘤和肝转移瘤。在这种情况下，肝组织将屏蔽对肠道等的有毒辐射。

5、使用可缓慢释放一些放射性核素的可降解粒子带来的可能的优势包括由于母核素和/或短寿命子核素的扩散而使辐射剂量分布更均匀，以及“热点”不太可能引起局部毒性。可能的缺点包括由于可能将释放的放射性核素转运到血液中并进一步重新分布而导致出现全身毒性的可能性。可降解粒子主要用于其他细胞毒性化合物，如化疗药物，目前不用于放射性核素。

6、放射性标记的可降解晶体粒子的一个主要问题可能是悬浮液中随时间推移/储存期间出现粒子尺寸的再结晶和不稳定性，其速率可通过例如能量输入，例如通过高压灭菌而增加。粒子在各种悬浮液中会随时间改变尺寸分布和形态，并且在测试的所有常见溶液(包括盐水、pbs、tris)中进行高压灭菌时也会随时间改变尺寸分布和形态。

7、因此，基于由无毒盐制成的粒子的改进的放射性核素输送系统对医疗应用很有意义，并且进一步稳定可降解粒子尺寸的模式是有保证的。

技术实现思路

1、广义上来说，本发明涉及包含可降解化合物、放射性核素和含磷添加剂的粒子。

2、可降解化合物可选自caco3、mgco3、srco3、baco3、包括羟基磷灰石ca5(po4)3(oh)和氟磷灰石的磷酸钙，以及以这些中的任何一个作为主要成分的复合物。可降解化合物是caco3。

3、含磷添加剂可以是磷酸盐，磷酸盐选自正磷酸盐、线性低聚磷酸盐和聚磷酸盐以及环状聚磷酸盐。

4、聚磷酸盐可选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐和三膦酰磷酸盐。含磷添加剂可以是环状聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠(shmp)。含磷添加剂可以是膦酸盐。膦酸盐可以是双膦酸盐。双膦酸盐可以选自依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐。膦酸盐可以是聚膦酸盐。聚膦酸盐可以选自edtmp-乙二胺四(亚甲基膦酸)、dotmp-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四酰基-四(甲基膦酸)和dtpmp-二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)。

5、放射性核素可选自225ra、224ra、223ra、225ac、227th、211at、213bi、64cu、67cu、166ho、177lu、32p、186re、188re、153sm、89sr、161tb、90y、220rn、216po、212pb、212bi、212po、208tl、18f、67ga、99mtc、111in、203pb、64cu、152tb和155tb。放射性核素可选自适合治疗的α-放射性核素，其由225ac、211at、213bi、212bi、225ra、224ra、223ra和227th组成。放射性核素可以选自适合治疗的β-放射性核素，其由64cu、67cu、166ho、177lu、32p、186re、188re、153sm、89sr、161tb、90y组成。放射性核素可以是具有适于治疗的α-后代的β发射体，即212pb。放射性核素可选自发射α的224ra，其具有子代放射性核素220rn、216po、212pb、212bi、212po和208tl。放射性核素可选自适合成像的放射性核素，其由18f、67ga、99mtc、111in、203pb、64cu、152tb和155tb组成。

6、粒子尺寸可以为1nm至500μm。

7、可降解化合物可选自peg修饰的caco3、蛋白质修饰的caco3，其包括mab和fab、碳水化合物修饰的caco3、脂质修饰的caco3、维生素修饰的caco3、有机化合物修饰的caco3、聚合物修饰的caco3和/或无机晶体修饰的caco3。

8、本发明的一个方面涉及包含一种或多种本发明的粒子的组合物。

9、该组合物可以是包含一种或多种本发明的粒子以及稀释剂、载体、表面活性剂和/或赋形剂的药物组合物。

10、本发明的组合物可以用每次剂量为1kbq至10gbq的放射性核素量或用适合于多剂量工业规模生产的50mbq至100gbq的放射性核素量来制备。

11、该组合物可以是包含本发明的单分散或多分散粒子的粒子悬浮液。

12、本发明的组合物可以适合肠胃外使用，例如静脉内、腔内和/或肿瘤内注射。

13、本发明的一个方面涉及用作药物的本发明的粒子、组合物或药物组合物。

14、本发明的一个方面涉及本发明的粒子、组合物或药物组合物用于腔内治疗、放射性栓塞术或放射性滑膜切除术。

15、本发明的一个方面涉及用于治疗癌症的本发明的粒子、组合物或药物组合物。

16、本发明的一个方面涉及用于治疗癌症的本发明的粒子、组合物或药物组合物，其中所述癌症选自由腹膜内癌、颅内癌、胸膜癌、膀胱癌、贲门癌、蛛网膜下腔癌、非空腔靶点如黑色素瘤、非小细胞肺癌。

17、本发明的一个方面涉及用于成像的本发明的粒子、组合物或药物组合物。

18、本发明的一个方面涉及根据本发明使用的本发明的粒子、组合物或药物组合物，其与其他癌症疗法联合使用，例如化学疗法如紫杉烷类(例如紫杉醇、多西紫杉醇)、铂类(例如卡铂、顺铂)、多柔比星、丝裂霉素)、dna修复抑制剂，例如parp抑制剂(例如奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、塔拉唑巴、维利帕尼、帕米帕利、cep 9722、e7016和3-氨基苯甲酰胺)，以及放射免疫疗法。

19、膦酸盐和/或磷酸盐化合物的浓度为每毫升1微克至1000毫克，例如每毫升最终溶液0.1毫克至10毫克，或最终溶液中每克粒子1微克至1000毫克。

20、本发明的一方面涉及制备根据本发明所述的粒子的方法，该方法包括使可降解化合物、放射性核素和含磷添加剂在使用或不使用放射性核素载体的情况下彼此接触。可降解化合物和放射性核素可在初始步骤形成粒子，随后用含磷添加剂控制其尺寸。