MTORC1调节剂及其用途的制作方法

文档序号:34624051发布日期:2023-06-29 13:13阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种由式(ia)或(iia)表示的化合物:

2.如权利要求1所述的化合物或盐,其中当r1是时,r4不是

3.如权利要求1所述的化合物或盐,其中r1不是

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐,所述化合物由式(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(iib)或(iic)表示:

5.如权利要求1至4所述的化合物或盐,其中r2选自任选取代的c1-c6烷氧基。

6.如权利要求5所述的化合物或盐,其中r2是c1-c6烷氧基。

7.如权利要求6所述的化合物或盐,其中r2是-och3。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐,其中r3选自任选取代的c1-c6烷氧基。

9.如权利要求8所述的化合物或盐,其中r3是c1-c6烷氧基。

10.如权利要求9所述的化合物或盐,其中r3是-och3。

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐,其中r1选自:

12.如权利要求11所述的化合物或盐,其中r1的q1选自-o-和-oc(=o)nr41-,并且r41选自氢和任选地被卤素或羟基取代的c1-c3烷基。

13.如权利要求12所述的化合物或盐,其中q1选自-o-、-oc(=o)nh-和-oc(=o)n(ch3)-。

14.如权利要求13所述的化合物或盐,其中q1选自-oc(=o)nh-和-oc(=o)n(ch3)-。

15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐,其中r30、r31、r32和r33中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和c1-c3烷基。

16.如权利要求15所述的化合物或盐,其中r30、r31、r32和r33中的每一者独立地选自氢、羟基和甲基。

17.如权利要求16所述的化合物或盐,其中r30、r31、r32和r33中的一者是羟基,并且r30、r31、r32和r33中的余者各自是氢。

18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐,其中q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环、-or34、-(o-ch2-(ch2)p)n-w和-n(r39)2,其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6烷氧基c1-c6烷基。

19.如权利要求18所述的化合物或盐,其中q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-n(r39)2,其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6烷氧基c1-c6烷基。

20.如权利要求18所述的化合物或盐,其中当q1是-o-时,q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-n(r39)2,其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基。

21.如权利要求19所述的化合物或盐,其中q2选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂环,其中苯基和5或6元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基。

22.如权利要求21所述的化合物或盐,其中q2选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元饱和杂环,其中苯基和5或6元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基。

23.如权利要求22所述的化合物或盐,其中q2选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉、任选取代的哌嗪、任选取代的吡咯烷、任选取代的吡唑烷、任选取代的噁唑烷和任选取代的异噁唑烷,其中苯基、吗啉、哌啶、吡咯烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基。

24.如权利要求23所述的化合物或盐,其中q2选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉和任选取代的哌嗪,其中苯基、吗啉、哌啶和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基。

25.如权利要求18所述的化合物或盐,其中q2选自任选取代的5-7元杂环和-or34。

26.如权利要求25所述的化合物或盐,其中q2选自-or34,并且r34选自氢和任选取代的c1-c6烷基。

27.如权利要求26所述的化合物或盐,其中q2选自-or34,并且r34选自氢、甲基、乙基和丙基。

28.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐,其中r1选自

29.如权利要求28所述的化合物或盐,其中r1选自

30.如权利要求28所述的化合物或盐,其中r1选自:

31.如权利要求28所述的化合物或盐,其中r1选自:

32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物或盐,其中r4选自和-o-(ch2)0-1t。

33.如权利要求32所述的化合物或盐,其中r4选自

34.如权利要求33所述的化合物或盐,其中r4的q3是-o-。

35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或盐,其中r35、r36、r37和r38中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和c1-c3烷基。

36.如权利要求35所述的化合物或盐,其中r35、r36、r37和r38中的每一者独立地选自氢、羟基和甲基。

37.如权利要求36所述的化合物或盐,其中r35、r36、r37和r38中的一者或两者选自羟基和甲基,并且r35、r36、r37和r38中的余者各自是氢。

38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐,其中q4选自任选取代的苯基和-or42,其中苯基上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基。

39.如权利要求38所述的化合物或盐,其中q4选自苯基和-or42,并且r42选自氢和任选取代的c1-c6烷基。

40.如权利要求39所述的化合物或盐,其中q4选自苯基和-or42,并且r42选自氢和任选取代的c1-c2烷基。

41.如权利要求40所述的化合物或盐,其中q4选自苯基和-or42,并且r42选自氢、甲基、羟基乙基和甲氧基乙基。

42.如权利要求33所述的化合物或盐,其中r4选自:

43.如权利要求42所述的化合物或盐,其中r4选自:

44.如权利要求1至43所述的化合物或盐,其中r1是

45.如权利要求1至43所述的化合物或盐,其中r1是

46.如权利要求1所述的化合物,所述化合物由以下表示:

47.一种由式(iii-a)或(iii-c)表示的化合物:

48.如权利要求47所述的化合物,其中所述化合物由式(iii-a)或其盐表示。

49.如权利要求47所述的化合物,其中所述化合物由式(iii-c)或其盐表示。

50.如权利要求47至49中任一项所述的化合物,其中r1’选自:和-och3。

51.如权利要求47至49中任一项所述的化合物,其中r1’是-oh。

52.如权利要求50所述的化合物,其中r1’选自:其中q1是o。

53.如权利要求52所述的化合物,其中r1’选自:其中q2选自任选取代的5-7元杂环、-oh或c1-c6烷氧基。

54.如权利要求53所述的化合物,其中r1’选自:其中q2选自任选取代的5-6元杂环、-oh或c1-c6烷氧基。

55.如权利要求54所述的化合物,其中r1’选自:其中q2选自任选取代的5-6元杂环。

56.如权利要求55所述的化合物,其中所述5-6元杂环的任选的取代基选自羟基、羟基c1-c6烷基、c1-c6烷基和烷氧基。

57.如权利要求52至56中任一项所述的化合物,其中r30、r31、r32和r33在每次出现时独立地选自氢和羟基。

58.如权利要求57所述的化合物,其中r30、r31、r32和r33各自是氢。

59.如权利要求47至58中任一项所述的化合物,其中r4选自

60.如权利要求47至59中任一项所述的化合物,其中r4选自其中q3独立地选自-o-。

61.如权利要求59或60中任一项所述的化合物,其中r35、r36、r37和r38在每次出现时独立地选自氢、羟基、羟基c1-c6烷基和c1-c6烷基。

62.如权利要求61所述的化合物,其中r35、r36、r37和r38在每次出现时独立地选自氢。

63.如权利要求62所述的化合物,其中q4选自任选取代的c3-6碳环、任选取代的3-7元杂环和-or42。

64.如权利要求63所述的化合物,其中r42选自氢、任选取代的c1-c6烷基,其中任选的取代基选自羟基和c1-c6烷氧基。

65.如权利要求47所述的化合物,其中r4选自

66.如权利要求47所述的化合物,其中r4选自:

67.如权利要求47所述的化合物,其中r4选自

68.如权利要求47所述的化合物,其中所述化合物选自表1中的化合物或其盐。

69.如权利要求47所述的化合物,其中所述化合物选自表3中的化合物或其盐。

70.如权利要求53所述的化合物,其中所述化合物选自化合物1至19、21至124和126,或其任一者的盐。

71.一种如表1中所示的化合物,其中所述化合物选自化合物1至19、21至124和126。

72.如权利要求71所述的化合物或盐,其中所述化合物选自化合物2、5、11、16、27、32、35、36、40、44、48、75、86、118、120、121、122、123、124和126,或其任一者的盐。

73.一种如表2中所示的化合物或盐,其中所述化合物选自化合物200至325。

74.如权利要求73所述的化合物或盐,其中所述化合物选自200至219,或其任一者的盐。

75.如权利要求73所述的化合物或盐,其中所述化合物选自201、204、210、215、226、231、234、235、239、243、247、274、285、317、319、320、321、322、323、324和325。

76.一种如表3中所示的化合物或盐,其中所述化合物选自化合物400至418、420至467、469至523和525。

77.如权利要求76所述的化合物或盐,其中所述化合物选自400至418,或其任一者的盐。

78.如权利要求76所述的化合物或盐,其中所述化合物选自401、404、410、415、426、431、434、435、439、443、447、474、485、517、519、520、521、522、523和525。

79.一种如表4中所示的化合物或盐,其中所述化合物选自化合物600至725。

80.如权利要求79所述的化合物或盐,其中所述化合物选自600至619。

81.如权利要求79所述的化合物或盐,其中所述化合物选自601、604、610、615、626、631、634、635、639、643、647、674、685、717、719、720、721、722、723、724和725。

82.一种如表5中所示的化合物或盐,其中所述化合物选自化合物801至927。

83.如权利要求82所述的化合物或盐,其中所述化合物选自801至840。

84.如权利要求82所述的化合物或盐,其中所述化合物选自801至820。

85.如权利要求82所述的化合物或盐,其中所述化合物选自802、805、811、816、827、832、835、836、840、844、848、875、886、918、920、921、922、923、924、925和926。

86.一种如表6中所示的化合物或盐,其中所述化合物选自化合物1001至1127。

87.如权利要求86所述的化合物或盐,其中所述化合物选自1001至1020。

88.如权利要求86所述的化合物或盐,其中所述化合物选自1002、1005、1011、1016、1027、1032、1035、1036、1040、1044、1048、1075、1086、1118、1120、1121、1122、1123、1124、1125和1126。

89.一种如表7中所示的化合物或盐,其中所述化合物选自化合物1201至1327。

90.如权利要求89所述的化合物或盐,其中所述化合物选自1201至1220。

91.如权利要求89所述的化合物或盐,其中所述化合物选自1202、1205、1211、1216、1227、1232、1235、1236、1240、1244、1248、1275、1286、1318、1320、1321、1322、1323、1324、1325和1326。

92.一种如表8中所示的化合物或盐,其中所述化合物选自化合物1401和1527。

93.如权利要求92所述的化合物或盐,其中所述化合物选自1401至1420。

94.如权利要求92所述的化合物或盐,其中所述化合物选自1402、1405、1411、1416、1427、1432、1435、1436、1440、1444、1448、1475、1486、1518、1520、1521、1522、1523、1524、1525和1526。

95.一种药物组合物,所述药物组合物包含权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。

96.一种药物制剂,所述药物制剂包含呈非对映体混合物形式的权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐。

97.如权利要求96所述的药物制剂,其中所述非对映体混合物包含约60wt%至约95wt%的所述化合物或盐的主要非对映体。

98.如权利要求96所述的药物制剂,其中所述非对映体混合物包含约1wt%至约20wt%的所述化合物或盐的次要非对映体或次要非对映体的组合。

99.权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐或权利要求95至98中任一项所述的药物制剂在治疗疾病中的用途。

100.一种治疗疾病的方法,所述方法包括向有需要的对象施用权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

101.如权利要求100所述的方法,其中所述施用包括长期施用权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

102.如权利要求101所述的方法,其中所述长期施用包括每日、每隔一天、每三天、一周一次或一个月一次施用权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

103.如权利要求100至102中任一项所述的方法,其中所述疾病选自慢性疾病。

104.如权利要求103所述的方法,其中所述慢性疾病选自其中mtorc1过度活化的疾病或将受益于对mtorc1的活性的抑制的疾病。

105.如权利要求104所述的方法,其中所述慢性疾病将受益于mtorc1抑制。

106.如权利要求105所述的方法,其中所述慢性疾病选自神经变性疾病、神经皮肤疾病、神经发育障碍、mtor病、τ蛋白病、认知障碍、癫痫、自闭症谱系障碍、自身免疫疾病、代谢疾病、癌症、自体吞噬受损的疾病、感染性疾病、心血管疾病、肌肉萎缩、炎症性疾病、眼部病症、导致mtorc1过度活化的年龄相关的疾病或受益于对mtorc1的活性的抑制的年龄相关的疾病,包括老年人的免疫活性降低。

107.如权利要求106所述的方法,其中所述疾病选自mtor病。

108.如权利要求107所述的方法,其中所述mtor病是结节性硬化症、局灶性皮质发育异常或pten病。

109.如权利要求108所述的方法,其中所述mtor病是结节性硬化症。

110.一种使细胞内的两个或更多个多肽接近或多聚化的方法,所述方法包括向所述细胞施用权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐或权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

111.一种活化或抑制含有fkbp蛋白融合物和frb融合蛋白的细胞的生长的方法,所述方法通过使所述细胞与权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐或权利要求95至98中任一项所述的药物制剂接触来进行。

112.一种使细胞内的两个或更多个多肽接近或多聚化的方法,所述方法包括施用对于mtor1具有9.0或更大的pic50,并且对于mtor2具有6或更小的pic50的化合物。

113.一种诱导细胞中fkbp12和mtor的frb结构域的异二聚化的方法,所述方法包括使所述细胞与对于mtor1具有9.5或更大的pic50,并且对于mtor2具有6或更小的pic50的化合物接触。

114.一种使细胞内的两个或更多个多肽接近或多聚化的方法,所述方法包括施用对于mtor1具有9.0或更大的pic50的化合物。

115.一种诱导细胞中fkbp12和mtor的frb结构域的异二聚化的方法,所述方法包括使所述细胞与具有9.5或更大的pic50的化合物接触。

116.如权利要求110至115中任一项所述的方法,其中所述化合物是权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐或权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

117.如权利要求110至115中任一项所述的方法,其中所述细胞在体外。

118.如权利要求110至115中任一项所述的方法,其中所述细胞在体内。


技术总结
本公开提供了对mTORC1显示高选择性和抑制活性的化合物和盐及其用于治疗疾病的用途。

技术研发人员:约翰·琴凯德,亚历山大·弗洛伊德比斯,纪尧姆·埃普
受保护的技术使用者:艾奥维安制药公司
技术研发日:
技术公布日:2024/1/13
当前第2页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1