本发明涉及可用于在经口摄入期间或之后减轻烟碱刺激的镇痛剂组合物的领域。更具体地，本发明涉及抑制或阻断胃肠道中的烟碱激活受体或离子通道。
背景技术：
：：1、烟碱是公知的、高度表征的生物碱，其可以从干的烟草(nicotiana tabacum)叶中分离。其众多的商业用途包括并入熏剂和杀虫剂中。该化合物在治疗吸烟戒断综合征(smoking withdrawal syndrome)方面具有治疗价值。这种治疗基于在烟碱浓度逐渐降低的情况下在受控条件下施用烟碱。2、然而，由于该化合物的化学性质，多种短期的不利影响与经口摄入烟碱相关。经口摄入期间的烟碱刺激例如烟碱灼烧(burning)或呃逆(hiccup)是公知的与戒烟治疗相关的不适。3、据报道，参与胃肠道中烟碱摄取的主要受体和离子通道涉及烟碱乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor，nachr)和瞬时受体电位(trp)离子通道。更具体地，据报道被烟碱激活的受体和离子通道包括烟碱乙酰胆碱受体(nachr)、瞬时受体电位香草素1型(transient receptor potential vanilloid type 1，trpv1)离子通道、瞬时受体电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1，trpa1)离子通道和瞬时受体电位melastatin 8(trpm8)离子通道。4、已经进行了多种尝试以避免与经口组合物中的烟碱相关的不适。这些尝试中的一些包括通过添加相对大量的糖或糖醇来掩味以实现可以掩盖烟碱刺激的令人愉快的味道。另一些尝试包括非特异性添加矫味剂，目的是获得掩盖烟碱的缺点的味道特征。又一些尝试包括在经口组合物中包含用于分散烟碱刺激感知的非特异性清凉剂。5、这些掩盖烟碱的努力的共同之处在于，它们未涉及参与烟碱摄取的特定烟碱激活受体，并因此未对烟碱刺激中涉及的目标进行优化。结果是，非特异性掩味的尝试通常导致烟碱刺激的减少不太有效，并且通常不会影响由烟碱与烟碱激活受体的相互作用引起的问题，例如灼烧或呃逆。6、另外，副作用可能与掩盖烟碱相关。例如，使用过量的糖醇来掩盖烟碱刺激可能涉及轻泻副作用。7、此外，使用非特异性矫味剂可能导致风味感觉不适，例如来自风味本身的不适，这可能比烟碱刺激更不适。8、虽然现有技术的解决方案通常遵循掩盖不适的烟碱刺激，但是本领域仍然需要可以在较大程度上减少烟碱刺激而没有现有技术的缺陷的更加特异性靶向的经口组合物。9、特别地，需要可以减少烟碱刺激而不增加由于非特异性矫味剂的存在而产生的不利副作用的经口组合物。技术实现思路1、在第一方面中，本发明涉及用于通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的经口镇痛剂组合物，其中所述组合物包含一种或更多种烟碱源；一种或更多种缓冲剂；和用于抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nachr)和/或瞬时受体电位(trp)离子通道的烟碱激动剂激活的有效量的至少两种拮抗剂。在该第一方面中，至少两种拮抗剂选自包含樟脑或者一种或更多种类似樟脑的化合物的第一拮抗剂；包含桉叶油素的第二拮抗剂；和包含(1r，2s，5r)-n-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(也称为ws-12)的第三拮抗剂。2、在第二方面中，本发明涉及用于通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的经口镇痛剂组合物。在该第二方面中，所述组合物包含一种或更多种烟碱源；一种或更多种缓冲剂；和用于抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nachr)和/或瞬时受体电位(trp)离子通道的烟碱激动剂激活的有效量的至少两种拮抗剂。在第二方面中，至少两种拮抗剂可以选自第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂。3、在第三方面中，本发明涉及用于通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的经口镇痛剂组合物。在该第三方面中，所述组合物包含用于抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nachr)和/或瞬时受体电位(trp)离子通道的烟碱激动剂激活的有效量的至少三种拮抗剂。在第三方面中，至少三种拮抗剂可以选自第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂。4、总的来说，本发明旨在提供特定的经口镇痛剂组合物，所述经口镇痛剂组合物可以通过抑制或阻断胃肠道中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的与活性药物成分(例如烟碱)相关的刺激。该解决方案包括并入有效量的至少两种拮抗剂，例如三种拮抗剂。虽然从现有技术中已知提供仅一种拮抗剂，但是本发明旨在提供通过有效量的至少两种拮抗剂减轻来自药物化合物(例如烟碱)的刺激的协同作用而没有现有技术的缺陷。5、具体地，本发明中提供的拮抗剂可以对靶向受体或离子通道起作用，并且对于为了更理想地减轻感知到的刺激而施加的各拮抗剂，通常涉及不同的受体或离子通道。与现有技术的解决方案相比，本发明可以减轻来自药物化合物(例如烟碱)的刺激，并且同时减少已知组合物的一种或更多种副作用。这些副作用可以包括拮抗剂本身的不适感觉，这在一些情况下可能比来自药物化合物的刺激更显著，特别是当需要高浓度的拮抗剂来减少来自药物化合物的刺激时。6、与本发明相关的优点之一是显著减少了烟碱刺激，例如在戒烟治疗期间经口施用烟碱组合物时涉及的例如灼烧和呃逆。戒烟治疗可以涉及施用烟碱口香糖、包含烟碱的速崩片(fast disintegrating tablet，fdt)、含有有效量的烟碱化合物(例如游离烟碱)的小袋(pouch)、或烟碱口腔喷雾剂。7、通过本发明减少烟碱刺激还可以通过提供针对参与烟碱摄取的特定烟碱激活受体的经口镇痛剂组合物来解决现有技术解决方案中与烟碱的掩味相关的一个或更多个缺点，并因此为胃肠靶标例如口腔黏膜提供更优化的解决方案。8、通过本发明解决的现有技术的副作用可以涉及减少通过过量使用糖或糖醇来掩盖烟碱刺激的轻泻副作用。另外，本发明可以解决这样的问题：使用非特异性矫味剂可能导致风味感觉的不适，例如来自矫味剂本身的不适，这可能比烟碱刺激更不适，特别是当需要较高的矫味剂浓度来减少烟碱刺激时。9、更特别地，本发明可以解决来自烟碱刺激的不适例如灼烧或呃逆，而不增加由于非特异性矫味剂的存在而产生的副作用。甚至更特别地，本发明可以减少烟碱刺激例如灼烧或呃逆，而不增加由于非特异性矫味剂的存在而产生的副作用。此外，本发明可以减少烟碱刺激例如灼烧或呃逆，而不引起更高的拮抗剂感知。10、由于绝大多数的拮抗剂(包括桉树油和樟脑)具有在高浓度下可能引起涉及明显不适的拮抗剂感知的自身味道，因此最令本发明人出乎意料的是，根据本发明的至少两种拮抗剂的组合可以减少烟碱刺激而不引起更高的拮抗剂感知。即使当拮抗剂的总量高于其中存在仅单一拮抗剂的组合物时，这种优势也可以出现。11、本发明人预期，通过添加更高量的拮抗剂，拮抗剂感知与其中施加仅单一拮抗剂的情况相比将显著更高。甚至更出乎意料的是，烟碱刺激水平同时显著降低。12、根据本发明，认为至少两种拮抗剂的组合与烟碱协同作用以减少烟碱刺激，例如灼烧。13、甚至更显著的是三种拮抗剂的组合用于减少烟碱刺激。发现根据本发明的至少三种拮抗剂的组合在减少烟碱刺激方面提供了最佳结果。14、因此，显示出三种拮抗剂的组合也与烟碱协同作用以减少烟碱刺激，例如灼烧。15、此外，本发明人预期，通过添加一定比例水平的拮抗剂，拮抗剂感知将与使用仅单一拮抗剂相当。然而，出乎意料的是，同样对于一定比例水平的拮抗剂，烟碱刺激(灼烧)水平显著降低。16、因此，显示出在这种设置中三种拮抗剂的组合也与烟碱协同作用以减少烟碱刺激，例如灼烧。17、根据本发明，经口镇痛剂组合物中存在至少两种拮抗剂。18、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂包含第一拮抗剂和第二拮抗剂。19、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶20至1∶1的重量比包含第一拮抗剂和第二拮抗剂。在一些另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶10至1∶2的重量比包含第一拮抗剂和第二拮抗剂。在一些甚至另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶8至1∶3的重量比包含第一拮抗剂和第二拮抗剂。20、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂包含第一拮抗剂和第三拮抗剂。在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶20至1∶1的重量比包含第一拮抗剂和第三拮抗剂。在一些另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶10至1∶2的重量比包含第一拮抗剂和第三拮抗剂。在一些甚至另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶8至1∶3的重量比包含第一拮抗剂和第三拮抗剂。21、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂包含第二拮抗剂和第三拮抗剂。在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶4至4∶1的重量比包含第二拮抗剂和第三拮抗剂。在一些另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶3至3∶1的重量比包含第二拮抗剂和第三拮抗剂。在一些甚至另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶2至2∶1的重量比包含第二拮抗剂和第三拮抗剂。22、根据本发明，经口镇痛剂组合物中存在至少两种拮抗剂，例如至少三种拮抗剂。发现根据本发明的至少三种拮抗剂的组合在减少烟碱刺激方面提供了最佳结果。因此，显示出三种拮抗剂的组合与烟碱协同作用以减少烟碱刺激，例如灼烧。23、此外，本发明人预期，通过添加一定比例水平的拮抗剂，拮抗剂感知将与使用仅单一拮抗剂相当。然而，出乎意料的是，同样对于一定比例水平的拮抗剂，烟碱刺激(灼烧)水平显著降低。因此，显示出在这种设置中三种拮抗剂的组合也与烟碱协同作用以减少烟碱刺激，例如灼烧。24、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂包含第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂。在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶20∶20至1∶1∶1的重量比包含第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂。在一些另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶10∶10至1∶2∶2的重量比包含第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂。在一些甚至另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以1∶8∶8至1∶3∶3的重量比包含第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂。25、在一些另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以大于0.5mg，例如大于1.0mg，例如大于1.5mg的总量存在。在一些另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以大于1.5mg，例如大于2.0mg，例如大于2.5mg的总量存在。26、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将口腔中感知到的烟碱刺激峰值减少多于20％。27、在本发明上下文中，“总量”是指当存在至少两种拮抗剂时拮抗剂的组合量，或者相同的至少两种拮抗剂中的仅一者的量。无论哪种方式，比较中的总量是相同的，即例如两种拮抗剂的总量与两种拮抗剂中的单独一者相同。28、在本发明上下文中，措辞“感知到的烟碱刺激峰值”是指在经口施用之后具有最高烟碱刺激感知的任何峰值点。29、本发明人预期，通过添加一定比例水平的拮抗剂，拮抗剂感知将与使用仅单一拮抗剂相当。然而，出乎意料的是，在本发明的一些实施方案中，同样对于一定比例水平的拮抗剂，烟碱刺激(灼烧)水平显著降低。30、换言之，在本发明的一些实施方案中，即使当至少两种拮抗剂的总量与存在的相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相同时，烟碱刺激(灼烧)水平也显著降低。31、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将口腔中感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％。32、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％。33、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值减少多于50％。34、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将咽喉中感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％。35、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将咽喉中感知到的烟碱刺激峰值减少多于50％。36、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以小于3.0mg的总量存在。在一些另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以小于2.5mg的总量存在。在一些甚至另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以小于2.0mg的总量存在。37、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以小于6.0mg的总量存在。在一些另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以小于5.0mg的总量存在。在一些甚至另外的实施方案中，至少两种拮抗剂以小于4.0mg的总量存在。38、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地减轻口腔中感知到的烟碱刺激峰值并将拮抗剂感知峰值减少多于30％。39、在本发明上下文中，“总量”是指当存在至少两种拮抗剂时拮抗剂的组合量，或者相同的至少两种拮抗剂中的仅一者的量。无论哪种方式，比较中的总量是相同的，即例如两种拮抗剂的总量与两种拮抗剂中的单独一者相同。40、在本发明上下文中，措辞“感知到的烟碱刺激峰值”是指在经口施用之后具有最高烟碱刺激感知的任何峰值点。41、在本发明上下文中，措辞“减少的拮抗剂感知峰值”是指在经口施用之后具有最高拮抗剂感知的任何峰值点。42、本发明人预期，通过添加一定比例水平的拮抗剂，拮抗剂感知将与使用仅单一拮抗剂相当。然而，出乎意料的是，在本发明的一些实施方案中，同样对于一定比例水平的拮抗剂，拮抗剂感知水平显著降低。43、换言之，在本发明的一些实施方案中，即使当至少两种拮抗剂的总量与存在的相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相同时，拮抗剂感知水平也显著降低。44、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地减轻舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值并将拮抗剂感知峰值减少多于30％。45、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地减轻咽喉中感知到的烟碱刺激峰值并将拮抗剂感知峰值减少多于30％。46、在一些实施方案中，第一拮抗剂包含油载体。在一些实施方案中，第二拮抗剂包含油载体。在一些实施方案中，第一拮抗剂为樟脑。在一些实施方案中，第一拮抗剂为类似樟脑的化合物。在一些实施方案中，一种或更多种类似樟脑的化合物选自8冰片、异冰片、乙酸冰片酯、乙酸异冰片酯、琥珀酸单冰片酯、琥珀酸单异冰片酯、甲酸单冰片酯和甲酸单异冰片酯。在一些实施方案中，第二拮抗剂为桉叶油素。在一些实施方案中，第三拮抗剂为ws-12。47、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nachr)和/或瞬时受体电位香草素1型(trpv1)离子通道和/或瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)离子通道和/或瞬时受体电位melastatin 8(trpm8)离子通道的烟碱激动剂激活。48、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nachr)和瞬时受体电位香草素1型(trpv1)离子通道以及瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)离子通道和瞬时受体电位melastatin 8(trpm8)离子通道的烟碱激动剂激活。49、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂抑制烟碱乙酰胆碱受体(nachr)和/或瞬时受体电位香草素1型(trpv1)离子通道和/或瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)离子通道和/或瞬时受体电位melastatin 8(trpm8)离子通道的烟碱激动剂激活超过20％。50、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂阻断烟碱乙酰胆碱受体(nachr)和/或瞬时受体电位香草素1型(trpv1)离子通道和/或瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)离子通道和/或瞬时受体电位melastatin 8(trpm8)离子通道的烟碱激动剂激活超过20％。51、不受理论束缚，认为多种受体与烟碱激活一起起作用，以及烟碱可以充当一些或所有的受体和离子通道的完全激动剂或部分激动剂。此外，不受理论束缚，认为多种受体与根据本发明的拮抗剂一起起作用，并且根据本发明的拮抗剂可以用于抑制或阻断一些或所有的受体和离子通道至涉及完全阻断或抑制受体或者小于完全阻断或抑制受体的程度。52、在本发明上下文中，“超过20％”的含义意指烟碱激活减少超过该百分比，这可能与烟碱摄取减少超过该百分比直接相关。53、在一些实施方案中，在胃肠道中抑制或阻断烟碱激活受体或离子通道包括口腔，并且感知到的烟碱刺激包括灼烧。54、在一些实施方案中，在胃肠道中抑制或阻断烟碱激活受体或离子通道包括舌部位，即舌下，并且感知到的烟碱刺激包括灼烧。55、在一些实施方案中，在胃肠道中抑制或阻断烟碱激活受体或离子通道包括咽喉，并且感知到的烟碱刺激包括灼烧。56、在本发明上下文中，“烟碱刺激”旨在意指与胃肠道中表面的烟碱相互作用相关的不适。当烟碱与可能被烟碱激活的受体或离子通道相互作用时，通常会出现不适。具体地，“烟碱刺激”包括多种子类别，例如“灼烧”或“呃逆”。通常，本发明上下文中的“灼烧”旨在意指当烟碱与口腔或咽喉中的黏膜接触时的灼烧感的认知。通常，本发明上下文中的“呃逆”旨在涉及当烟碱与胃中黏膜中的受体接触时的物理相互作用。57、在一些实施方案中，在胃肠道中抑制或阻断烟碱激活受体或离子通道包括胃，并且感知到的烟碱刺激包括呃逆。58、在一些实施方案中，一种或更多种烟碱源包含烟碱。在一些实施方案中，一种或更多种烟碱源包含烟碱酒石酸氢盐。在一些实施方案中，一种或更多种烟碱源包含烟碱聚克利树脂(nicotine polacrilex resin)。在一些实施方案中，一种或更多种烟碱源包含烟碱游离碱。在一些实施方案中，一种或更多种烟碱源包含含有烟碱游离碱和离子交换树脂的预混物。在一些实施方案中，一种或更多种烟碱源包含含有烟碱游离碱和聚克利树脂的预混物。在一些实施方案中，一种或更多种烟碱源包含烟草。59、在一些实施方案中，烟碱以0.5mg至8.0mg的量存在。在一些实施方案中，烟碱以1.0mg至4.0mg的量存在。在一些实施方案中，烟碱以1.0mg至6.0mg的量存在。在一些实施方案中，烟碱以2.0mg至4.0mg的量存在。60、在一些实施方案中，组合物以1∶4至4∶1的重量比包含至少两种拮抗剂和烟碱。在一些实施方案中，组合物以1∶3至3∶1的重量比包含至少两种拮抗剂和烟碱。在一些实施方案中，组合物以1∶2至2∶1的重量比包含至少两种拮抗剂和烟碱。61、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将口腔中感知到的烟碱刺激峰值减少多于20％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。62、由于绝大多数的拮抗剂(包括桉树油和樟脑)具有在高浓度下可能引起涉及明显不适的拮抗剂感知的自身味道，因此最令本发明人出乎意料的是，根据本发明的至少两种拮抗剂的组合可以减少烟碱刺激而不引起更高的拮抗剂感知。即使当拮抗剂的总量高于其中存在仅单一拮抗剂的组合物时，这种优势也可以出现。63、本发明人预期，通过添加更高总量的拮抗剂，拮抗剂感知与其中施加仅单一拮抗剂的情况相比将显著更高。甚至更出乎意料的是，烟碱刺激水平同时显著降低。64、换言之，在本发明的一些实施方案中，即使当至少两种拮抗剂的总量较高时，拮抗剂感知水平也显著降低。65、在本发明上下文中，“总量”是指当存在至少两种拮抗剂时拮抗剂的组合量，与“单独量”相反，“单独量”是指至少两种拮抗剂中的任一者的量。存在的理解是，如果存在两种拮抗剂，则单一拮抗剂的各“单独量”相加为所使用的“总量”。66、在本发明上下文中，“感知到的烟碱刺激峰值”是指在经口施用之后具有最高烟碱刺激感知的任何峰值点。在本发明上下文中，“拮抗剂感知峰值”是指在经口施用之后具有最高拮抗剂感知的任何峰值点。67、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将口腔中感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。68、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值减少多于20％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。69、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。70、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将咽喉中感知到的烟碱刺激峰值减少多于20％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。71、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将咽喉中感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。72、在一些实施方案中，一种或更多种缓冲剂选自三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、及其组合。在一些实施方案中，缓冲剂以按组合物的重量计1.0％至5.0％的量存在。73、在一些实施方案中，组合物以按组合物的重量计至少40％的量包含一种或更多种糖醇颗粒。在一些实施方案中，组合物以按组合物的重量计至少60％的量包含一种或更多种糖醇颗粒。74、在一些实施方案中，组合物包含一种或更多种糖醇颗粒，所述一种或更多种糖醇颗粒包含选自以下的糖醇：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合。75、在一些实施方案中，组合物包含一种或更多种糖醇颗粒，所述一种或更多种糖醇颗粒包含直接可压(directly compressible，dc)糖醇颗粒和非直接可压(non-directlycompressible，非dc)糖醇颗粒。76、在一些实施方案中，组合物包含一种或更多种糖醇颗粒，所述一种或更多种糖醇颗粒以按组合物的重量计至少30％的量包含非dc糖醇颗粒。在一些实施方案中，组合物包含一种或更多种糖醇颗粒，所述一种或更多种糖醇颗粒包含选自以下的非dc糖醇颗粒：赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的非dc颗粒。77、在一些实施方案中，组合物包含一种或更多种糖醇颗粒，所述一种或更多种糖醇颗粒以按组合物的重量计至少30％的量包含dc糖醇颗粒。78、在一些实施方案中，组合物包含一种或更多种糖醇颗粒，所述一种或更多种糖醇颗粒以非直接可压(非dc)糖醇颗粒与直接可压(dc)糖醇颗粒之间的重量比为0.2至1.2包含所述非dc糖醇颗粒和所述dc糖醇颗粒。79、在一些实施方案中，组合物还包含崩解剂。在一些实施方案中，组合物还以按组合物的重量计1％至10％的量包含崩解剂。在一些实施方案中，组合物还包含为交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂。80、在一些实施方案中，组合物还包含一种或更多种高强度甜味剂。在一些实施方案中，组合物还包含填充剂，例如碳酸钙和/或滑石和/或纤维素纤维和/或微晶纤维素。在一些实施方案中，组合物还包含泡腾体系。81、在一些实施方案中，组合物包含在片剂中。在一些实施方案中，组合物为片剂。在一些实施方案中，组合物包含在单位重量为50mg至2000mg的片剂中。在一些实施方案中，组合物包含在单位重量为50mg至200mg的片剂中。在一些实施方案中，组合物包含在单位重量为200mg至1500mg的片剂中。82、在一些实施方案中，组合物包含在与唾液接触至多2分钟内崩解的片剂中。在一些实施方案中，组合物包含在与唾液接触至多1分钟内崩解的片剂中。在一些实施方案中，组合物包含在与唾液接触至多30秒内崩解的片剂中。83、在一些实施方案中，组合物为口崩片(orally disintegrating tablet)。在一些实施方案中，组合物为咀嚼片。在一些实施方案中，组合物为锭剂。在一些实施方案中，组合物包含在袋剂(sachet)中。在一些实施方案中，组合物包含在膜条中。在一些实施方案中，组合物包含在液体制剂中。在一些实施方案中，组合物包含在口腔喷雾剂中。84、在一些实施方案中，组合物包含在小袋中。在一些实施方案中，烟碱以5.0mg至20.0mg，例如5mg至15mg，例如5mg至10mg的量存在。85、在一些实施方案中，其中组合物包含含有平均颗粒尺寸为至少400μm，例如400μm至1400μm的胶基的颗粒。在一些实施方案中，组合物包含按重量计至少20％的胶基。在一些实施方案中，组合物包含按重量计至少5％的天然树脂。在一些实施方案中，组合物包含按重量计至少5％的弹性体。在一些实施方案中，组合物包含选自以下的弹性体：苯乙烯-丁二烯橡胶(sbr)、丁基橡胶、聚异丁烯(pib)、及其组合。在一些实施方案中，组合物为口香糖。在一些实施方案中，组合物为压缩口香糖。86、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂选自蓖麻油及其衍生物、蒜素、冰片、乙酸冰片酯、香芹酚、香芹醇、辣椒素、辣椒素酯、卡尔酸、肉桂醛、姜黄素、coolact p、樟脑、清凉剂10、1，4-桉树脑、1，8-桉树脑、樟脑醌、二氢香芹醇、依托度酸、丁子香酚、吴茱萸碱、桉叶油素(1，8-桉树脑)、frescolat ml、frescolat mga、(-)-葑酮、葑醇、姜醇、香叶醇、羟基-香茅醛、icilin、异氟烷、(±)-异冰片基甲醚、(±)-异冰片、(-)-氧化柠檬烯、芳樟醇、薄荷醇、2-甲基异冰片、3-亚甲基-2-降冰片酮、降樟脑、丙磺舒、α-氧化蒎烯、pmd-38、姜烯酚、α，β-崖柏酮、百里酚、ws-3、ws-23、冬青、8冰片、异冰片、乙酸冰片酯、乙酸异冰片酯、琥珀酸单冰片酯、琥珀酸单异冰片酯、甲酸单冰片酯和甲酸单异冰片酯。87、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂选自蒜素、冰片、乙酸冰片酯、香芹酚、香芹醇、辣椒素、辣椒素酯、卡尔酸、肉桂醛、姜黄素、coolact p、樟脑、清凉剂10、1，4-桉树脑、1，8-桉树脑、樟脑醌、二氢香芹醇、依托度酸、丁子香酚、吴茱萸碱、桉叶油素(1，8-桉树脑)、frescolat ml、frescolat mga、(-)-葑酮、葑醇、姜醇、香叶醇、羟基-香茅醛、icilin、异氟烷、(±)-异冰片基甲醚、(±)-异冰片、(-)-氧化柠檬烯、芳樟醇、薄荷醇、2-甲基异冰片、3-亚甲基-2-降冰片酮、降樟脑、丙磺舒、α-氧化蒎烯、pmd-38、姜烯酚、α，β-崖柏酮、百里酚、ws-3、ws-23、冬青、8冰片、异冰片、乙酸冰片酯、乙酸异冰片酯、琥珀酸单冰片酯、琥珀酸单异冰片酯、甲酸单冰片酯和甲酸单异冰片酯。88、在一些实施方案中，至少两种拮抗剂选自冰片、香芹酚、香芹醇、丁子香酚、薄荷醇、百里酚、ws-3、ws-23和冬青。89、在一些实施方案中，组合物用于戒烟治疗。90、在一些实施方案中，第一拮抗剂和第二拮抗剂与增溶剂组合。91、在一些实施方案中，第一拮抗剂和第三拮抗剂与增溶剂组合。92、在一些实施方案中，第二拮抗剂和第三拮抗剂与增溶剂组合。93、在一些实施方案中，第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂与增溶剂组合。94、在一些实施方案中，第一拮抗剂与增溶剂组合。95、在一些实施方案中，第一拮抗剂与多种增溶剂组合。96、在一些实施方案中，第一拮抗剂与蓖麻油或其衍生物组合。97、在一些实施方案中，第一拮抗剂与聚乙氧基化氢化蓖麻油组合。98、在一些实施方案中，第一拮抗剂与蓖麻油酸组合。99、在一些实施方案中，第一拮抗剂与柠檬酸组合。100、在本发明的第四方面中，组合物用于戒烟治疗。101、在本发明的第五方面中，提供了通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的方法，所述方法包括施用根据本发明的经口镇痛剂组合物。当前第1页12当前第1页12