本发明涉及化合物1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐、同位素变体或溶剂合物的医疗用途，并且涉及包含上述化合物和至少一种抗癌药物的组合物及其医疗用途。
背景技术：
：：1、癌症是造成人类发病及死亡的主要原因之一。因为难以在不损害或杀死正常细胞的情况下杀死癌细胞，所以癌症治疗具有挑战性。在癌症治疗期间损害或杀死正常细胞会在患者体内引起不良副作用且可限制给予癌症患者的抗癌药物的量。2、醛酮还原酶1c3(akr1c3)也称为5型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hsd)和前列腺素f合成酶。akr1c3是醛-酮还原酶(akr)15个基因家族中的一个成员。akr1c3最初克隆自人类前列腺(1)和胎盘(2)cdna文库。akr1c3是一种单体的、胞质的、nad(p)(h)依赖性氧化还原酶，有323个氨基酸，并且分子量为37kda(1)。akr1c3与相关的人类akr1c家族，包括akr1c1、akr1c2和akr1c4具有高度的序列同源性。akr1c3催化雄激素、雌激素、孕酮和前列腺素(pg)代谢，随后参与核受体活性的调节(3,4)。akr1c3在正常组织，包括类固醇激素依赖性和非类固醇激素依赖性细胞中表达，除在肝、肾和小肠中外，具有平均低表达水平(5)。许多研究已证明，akr1c3在许多恶性实体肿瘤和血液肿瘤(hematologic tumor)中异常超表达。数据显示，超过50％的肝癌、膀胱癌、肾癌和胃癌检测到akr1c3的高表达，其免疫组织化学评分(ihc评分)≥分(在0到6的范围内)(6)。akr1c3在非小细胞肺癌(nsclc)中高表达，但在小细胞肺癌中并非如此(7)。3、据报道，akr1c3在癌症中的上调与去势抵抗性前列腺癌(crpc(8))和结直肠癌(colorectal cancer)(crc(9))的转移相关，而且还与预后不良和低存活率有关(10,11)。此外，许多类型的治疗抵抗都归因于akr1c3的超表达。据报道，阿霉素(12,13)、恩扎鲁胺(enzalutamide)(14)、阿比特龙(15)和甲氨蝶呤(16)的化疗抵抗与细胞中akr1c3的高表达直接相关。食管癌(17)、前列腺癌(18)和非小细胞肺癌细胞(19)的放疗抵抗(radiotherapyresistance)与akr1c3超表达相关。akr1c3对抗电离辐射的主要作用机制是减少细胞中的ros(活性氧)，增加pgf2α，随后导致map激酶活化和pparγ抑制，从而使dna损伤显著减少(18)。免疫治疗抵抗也归因于akr1c3的高表达。一项研究表明，基于全基因组微阵列和多重定量(q)rt-pcr基因表达分析，在pd-l1阳性的晚期肾细胞癌(rcc)患者中，akr1c3的高表达与pd-1靶向治疗的失败相关(20)。由于akr1c3的肿瘤特异性超表达，设计akr1c3活化的前药成为一种有吸引力的专门针对癌症的方法。一个这样的实例是akr1c3活化的前药pr104，其在体外和体内表现出良好的抗肿瘤活性(6,21)，尽管其最初被设计为缺氧活化的前药(22-24)。4、本技术的式i-1的抗癌前药(本文用3424表示)是一种化学合成的强效氮芥，其在nadph的存在下，由akr1c3选择性地裂解为细胞毒性的氮丙啶(本文用2660表示)。由3424释放的活性分子2660类似于标准的化疗药物硫替派和丝裂霉素c，其导致dna在鸟嘌呤的n7(或o6)位置发生烷基化和交联。目前，前药3424正在亚洲国家由ascentawitspharmaceuticals,ltd进行开发，以及在亚洲以外的国家由obi pharma,inc.进行开发(药品代码obi-3424)，用于治疗恶性肿瘤。目前，前药3424正在美国(nct04315324&nct03592264)和中国(cxhl1900137&cxhl2000263)的多项i期临床试验中进行研究，以治疗超过14种人类癌症，包括实体肿瘤和血液恶性肿瘤。由于akr1c3在肿瘤中的高表达，前药3424被设计为在肿瘤中被特异性活化，但在表达低水平的akr1c3的正常细胞中保留，以实现肿瘤特异性靶向。此外，3424的肿瘤选择性活化(tumor-selective activation)与非选择性的传统烷化剂，如环磷酰胺和异环磷酰胺是有区别的，这表明3424有可能成为一种广谱的、高选择性的抗肿瘤药物。据报道，前药3424在体外和体内对t-all的临床前模型表现出强大的功效(25,26)。5、在nadph的存在下，3424的还原由akr1c3介导，以释放出细胞毒性部分2660，它是一种氮丙啶双烷化剂(aziridine bis-alkylating agent)，导致dna在鸟嘌呤的n7(或o6)位置交联，随后细胞死亡。6、7、3424还原性活化途径示意图8、近年来，设计为靶向癌细胞的前药已成为一种有吸引力的癌症治疗策略；然而，由于缺乏有效的生物标志物来选择患者，许多前药在3期临床试验中失败(33)。鉴于akr1c3表达可以用rt-pcr或免疫组织化学法评定，可以通过选择akr1c3高表达且最有可能对前药产生应答的患者，以临床上有效的方式开发3424。akr1c3已被证明在获得化学抵抗(13,14)、抗辐射性(19)和免疫抵抗(20)时超表达。此外，具有同源重组缺陷(hrd)的癌症，如卵巢癌、乳癌和胰腺癌，已知对dna损伤剂敏感(34)。作为一种dna烷化剂，3424也可以是治疗有akr1c3表达的hrd癌症的良好候选药物。9、目前仍然需要一种适于治疗癌症患者的化合物，它是一种选择性akr1c3还原酶活化的前药，也是一种新型的、选择性的且广泛的抗癌剂。本发明满足此需要。技术实现思路1、本发明基于专利申请号pct/us2016/021581(wo2016/145092)和专利申请号pct/us2016/062114(wo2017/087428)中公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，提供了该化合物的医疗用途，并提供包含该化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体或溶剂合物的组合物及其抗癌医疗用途。2、在一方面，本发明提供了具有下文式i的化合物1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯，或其药学上可接受的盐、同位素变体或溶剂合物在用于制备治疗患者的癌症的药物中的用途。3、4、其中，癌症的akr1c3还原酶水平由akr1c3蛋白水平或rna水平表示，并等于或大于预定值。akr1c3水平是按照本领域技术人员熟知的常规方法测量的。5、根据本发明的特定实施方案，化合物是具有下式i-1的(s)-1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯，或具有下式i-2的(r)-1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯(本文用3423表示)6、7、式i、式i-1或式i-2化合物的制备在pct申请号pct/us2016/021581(wo2016/145092)和专利申请号pct/us2016/062114(wo2017/087428)中公开，其公开内容通过引用的方式全部纳入本文。在本文中，化合物2870是r-对映体3423和s-对映体3424以1:1的比例的外消旋混合物。8、本文中，所述盐可以是碱式盐，包括化合物与无机碱(如碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物)或与有机碱(如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)的盐。或者，所述盐可以是酸式盐，包括化合物与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)或与有机酸(如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、延胡索酸、草酸、马来酸和柠檬酸)的盐。选择和制备化合物的可接受的盐、溶剂合物等是本领域中熟知的技术。9、根据本发明的特定实施方案，式i-1或式i-2的化合物具有的对映体过量不低于80％。优选地，所述化合物具有的对映体过量不低于90％，更优选地，不低于95％。10、根据本发明的特定实施方案，式i-1或式i-2的化合物实质上是纯的。11、根据本发明的特定实施方案，所述癌症为肝癌、肝细胞癌(hcc)、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、白血病、食管癌、肾癌、胃癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肉瘤癌或直肠癌。12、根据本发明的特定实施方案，所述癌症是肝癌、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、胃癌、肾细胞癌或胰腺癌。13、用于治疗癌症的药物的剂量，或所述药物中所含的化合物或其盐、其同位素变体或其溶剂合物，或其他抗癌药物的剂量，通常取决于所应用的具体化合物、患者、具体疾病或病况及其严重度、给予途径和频率等，并且需要由主治医生根据具体条件确定。例如，当由本发明提供的组合物或药物通过口服途径给予时，剂量可以是0.1～30mg/7天，优选1～10mg/7天，更优选5mg/天；所述剂量可以每7天给予一次或分成两剂每7天给予两次；优选地，所述剂量每7天给予一次。14、所述药物可以是用于临床给药的任何剂量形式，如片剂、栓剂、分散片、肠溶包衣片(enteric-coated tablets)、咀嚼片、口腔崩解片(orally disintegrating tablets)、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉、口服溶液剂(oral solution)、注射用小针剂(a small needlefor injection)、注射用冻干粉或大输液(infusion solution)。15、在另一方面，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向患者给予有效量的具有下式i的化合物1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物的步骤16、17、其中，所述癌症的akr1c3还原酶水平由akr1c3蛋白水平或rna水平表示，并等于或大于预定值。18、根据本发明的特定实施方案，所述化合物是具有下式i-1的(s)-1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯，或具有下式i-2的(r)-1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯19、20、根据本发明的特定实施方案，所述癌症为肝癌、肝细胞癌(hcc)、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、白血病、食管癌、肾癌、胃癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肉瘤癌或直肠癌。21、根据本发明的特定实施方案，所述癌症是肝癌、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、胃癌、肾细胞癌或胰腺癌。22、根据本发明的特定实施方案，所述方法进一步包括使用akr1c3抗体测定患者的癌细胞的akr1c3还原酶含量的步骤，在测量到akr1c3还原酶的含量等于或大于预定值时，将化合物给予所述患者。23、在另一方面，本发明提供了一种抑制细胞生长的方法，其包括使细胞与有效量的具有式i的化合物1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物接触的步骤；其中，细胞的akr1c3还原酶水平由akr1c3蛋白水平或rna水平表示，并等于或大于预定值。24、根据本发明的特定实施方案，所述细胞是癌细胞。25、根据本发明的特定实施方案，所述方法进一步包括使用akr1c3抗体测量细胞的akr1c3还原酶含量的步骤，在测量到akr1c3还原酶的含量等于或大于预定值时，将化合物与细胞接触。26、在另一方面，本发明提供了具有式i的化合物1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物在制备抑制细胞生长的药物中的用途；其中，细胞的akr1c3还原酶水平由akr1c3蛋白水平或rna水平表示，并等于或大于预定值。27、根据本发明的特定实施方案，所述细胞是癌细胞。28、在另一方面，本发明提供了一种组合物，其包含：29、1)具有式i的化合物1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯或其药学上可接受的盐、其同位素变体或其溶剂合物；和30、2)至少一种其他抗癌药物。31、根据本发明的特定实施方案，所述化合物是具有式i-1的(s)-1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯，或具有式i-2的(r)-1-(3-(3-n,n-二甲基氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-n,n'-双(伸乙基)氨基磷酸酯。32、根据本发明的特定实施方案，抗癌药物选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-flurouracie)(5-fu)、舒尼替尼(sunitinib)、乙酸阿比特龙酯(abiraterone acetate)、泼尼松龙(prednisolone)、埃罗替尼(erlotinib)、美妥替哌(meturedepa)、乌瑞替派(uredepa)、六甲蜜胺(altretamine)、伊马替尼(imatinib)、曲他胺(triethylenemelamine)、三甲基三聚氰胺(trimethylmelamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、雌氮芥(estramustine)、吉非替尼(gefitinib)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、甘露氮芥(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、阿克拉霉素(aclacinomycins)、放射菌素(actinomycin)、安曲霉素(anthramycin)、偶氮丝胺酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素c(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素d(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、柔红霉素(daunomycin)、6-重氮-5-侧氧基-1-正白胺酸、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)、迪诺特宁(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟达拉宾(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫米嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、替加氟(tegafur)、l-天冬酰胺酶、百慕时(pulmozyme)、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基戊酮酸(aminolevulinic acid)、安吖啶(amsacrine)、贝斯布西(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、得佛酰胺(defofamide)、地美可辛(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、艾弗鸟胺酸(elfornithine)、依利醋铵(elliptinium acetate)、依托格鲁(etoglucid)、氟他胺(flutamide)、羟基尿素(hydroxyurea)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、蘑菇多醣(lentinan)、丙脒腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌达醇(mopidamol)、二胺硝吖啶(nitracrine)、喷司他丁(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基酰肼、丙卡巴肼(procarbazine)、雷佐生(razoxane)、西索菲兰(sizofiran)、锗螺胺(spirogermanium)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、埃罗替尼(erlotonib)、替尼泊苷(teniposide)、细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亚胺醌、2,2',2"-三氯三乙胺、尿烷、长春碱(vinblastine)及长春新碱(vincristine)。33、根据本发明的特定实施方案，抗癌药物选自吉西他滨、乙酸阿比特龙酯、泼尼松龙、5-fu、舒尼替尼，或乙酸阿比特龙酯和泼尼松龙的组合。34、根据本发明的特定实施方案，在癌症是肾细胞癌(rcc)的情况下，抗癌药物选自吉西他滨和舒尼替尼；在癌症是胃癌的情况下，抗癌药物是5-fu；在癌症是去势抵抗性前列腺癌(crpc)的情况下，抗癌药物选自乙酸阿比特龙酯和泼尼松龙或其组合。35、根据本发明的特定实施方案，所述组合物进一步包括药学上可接受的赋形剂。优选地，赋形剂选自惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和油。36、在另一方面，本发明提供了本发明的组合物在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途。37、根据本发明的特定实施方案，所述癌症为肝癌、肝细胞癌(hcc)、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、白血病、食管癌、肾癌、胃癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肉瘤癌或直肠癌。38、根据本发明的特定实施方案，所述癌症的akr1c3还原酶水平等于或大于预定值。39、根据本发明的特定实施方案，所述癌症是肝癌、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、胃癌、肾细胞癌或胰腺癌。40、在另一方面，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，其包括向患者给予有效量的本发明的组合物的步骤。41、根据本发明的特定实施方案，所述癌症为肝癌、肝细胞癌(hcc)、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、白血病、食管癌、肾癌、胃癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、子宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肉瘤癌或直肠癌。42、根据本发明的特定实施方案，所述癌症的akr1c3还原酶水平等于或大于预定值。43、根据本发明的特定实施方案，所述癌症是肝癌、非小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、胃癌、肾细胞癌或胰腺癌。44、根据本发明的特定实施方案，所述方法进一步包括使用akr1c3抗体测定患者的癌细胞的akr1c3还原酶含量的步骤，在测量到akr1c3还原酶含量等于或大于预定值时，将化合物给予所述患者。当前第1页12当前第1页12