治疗剂的靶向递送的制作方法

背景技术：

1、耐药性微生物感染是一个日益严重的问题，尤其是耐抗生素感染。需要新的并且有效的治疗方法。

技术实现思路

1、在一个方面中，本文提供了组合物。

2、在某些实施方案中，提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分包含配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一部分集中于所述细胞上或所述细胞中，所述第一部分键联至(ii)第二部分，所述第二部分包含抗微生物剂。在某些实施方案中，配体包含通过被动扩散集中于细胞中的结构。在某些实施方案中，配体包含与细胞的靶结构相互作用的配体。在某些实施方案中，参与感染治愈的细胞包含免疫细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含淋巴细胞、嗜中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含淋巴细胞，所述淋巴细胞包含t细胞、b细胞或自然杀伤(nk)细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含嗜中性粒细胞或单核细胞/巨噬细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含嗜中性粒细胞。在某些实施方案中，参与感染治愈的细胞包含组织修复细胞。在某些实施方案中，组织修复细胞包含成纤维细胞。在某些实施方案中，靶结构为细胞质膜的细胞外表面上的结构。在某些实施方案中，靶结构为跨膜部分。在某些实施方案中，跨膜部分为转运体。在某些实施方案中，转运体为营养物转运体。在某些实施方案中，转运体包含氨基酸转运体、核酸转运体、碳水化合物转运体、有机阳离子转运体、脂肪酸转运体、抗氧化剂转运体或维生素转运体。在某些实施方案中，转运体为碳水化合物转运体，包含葡萄糖转运体。在某些实施方案中，葡萄糖转运体包含glut1(slc2a1)或glut3(slc2a3)转运体。在某些实施方案中，转运体为氨基酸转运体。在某些实施方案中，氨基酸转运体包含atb0,+(slc6a14)、b0,+at(slc7a9)或xct(slc7a11)。在某些实施方案中，转运体为有机阳离子转运体。在某些实施方案中，有机阳离子转运体为ocnt1(slc22a4)或octn2(slc22a5)。在某些实施方案中，转运体为抗氧化剂转运体或维生素转运体。在某些实施方案中，转运体为抗坏血酸转运体。在某些实施方案中，抗坏血酸转运体包含svct1、svct2(slc23a2)、glut1或glut3。在某些实施方案中，与靶部分相互作用的配体包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。在某些实施方案中，靶结构的表达响应于感染而增加。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。在某些实施方案中，抗微生物剂已获得监管批准。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂。在某些实施方案中，抗细菌剂包含喹诺酮或β-内酰胺。在某些实施方案中，喹诺酮包含氟喹诺酮。在某些实施方案中，氟喹诺酮包含环丙沙星(ciprofloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、达氟沙星(dalofloxacin)、安妥沙星(antofloxacin)、左那氟沙星(levonadifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、阿科拉沙星(acorafloxacin)、氨氟沙星(amifloxacin)、阿氟沙星(avarofloxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、倍诺沙星(benofloxacin)、贝西沙星(besifloxacin)、卡德沙星(cadroflocacin)、克林沙星(clinafloxacin)、达氟沙星(danofloxacin)、依生沙星(ecenofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、恩诺沙星(enrofloxacin)、艾氯沙星(esafloxacin)、非那沙星(finafloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、格雷沙星(grepafloxacin)、伊洛沙星(irloxacin)、乐美沙星(lemefloxacin)、洛氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、马波沙星(marbofloxacin)、美拉沙星(merafloxacin)、莫西沙星(motifloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)、奥比沙星(orbifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、普多沙星(pradofloxacin)、沛马沙星(premafloxacin)、罗索沙星(rosoxacin)、芦氟沙星(rufloxacin)、沙拉沙星(sarafloxacin)、替马沙星(temafloxacin)、曲氟沙星(trovafloxacin)、尤利沙星(ulifloxacin)、维布沙星(vebufloxacin)。在某些实施方案中，抗生素包含β-内酰胺。在某些实施方案中，β-内酰胺包含碳青霉烯。在某些实施方案中，第一部分包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。在某些实施方案中，抗细菌剂包含β-内酰胺。在某些实施方案中，β-内酰胺包含碳青霉烯。在某些实施方案中，碳青霉烯包含亚胺培南(imipenem)、美洛培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南(ertapenem)或泰比培南(tebipenem)。在某些实施方案中，第一部分包含抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗病毒剂。在某些实施方案中，抗病毒剂包含金刚烷抗病毒剂，例如金刚烷胺、金刚乙胺；抗病毒干扰素，例如聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2s、聚乙二醇干扰素α-2b；趋化因子受体拮抗剂，例如马拉韦罗(maraviroc)；整合酶链转移抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir)、度鲁特韦(dolutegravir)、艾维雷韦(elvitegravir)；神经氨酸酶抑制剂，例如扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)、帕拉米韦(peramivir)；非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)，例如依曲韦林(etravirine)、依非韦伦(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、多拉韦林(doravirine)、地拉韦定(delavirdine)；非结构蛋白5a(ns5a)抑制剂，例如达卡他韦(daclatasivir)；核苷逆转录酶抑制剂(nrti)，例如肯替卡韦(kentecavir)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦(adefovir)、地达诺新(didanosine)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替诺福韦、齐多夫定(zidovudine)、司他夫定(stavudine)、恩曲他滨(emtricitabine)、扎西他滨(zalcitabine)、替比夫定(telbivudine)；蛋白酶抑制剂，例如波普瑞韦(boceprevir)、西美瑞韦(simeprevir)、福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、地瑞那韦(darunavir)、特拉匹韦(telaprevir)、替拉那韦(tipranavir)、阿扎那韦(atazanavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)；嘌呤核苷，例如利巴韦林(ribavirin)、伐昔洛韦(valacyclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famiciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、西多福韦(cidofovir)。在某些实施方案中，使用抗病毒增效剂，例如利托那韦、可比司他(cobicistat)。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗真菌剂。在某些实施方案中，抗真菌剂包含两性霉素b；唑类衍生物，例如酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)；棘白菌素，例如阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)；氟胞嘧啶。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗寄生虫剂。在某些实施方案中，抗寄生虫剂包含抗疟疾剂。在某些实施方案中，第一部分与第二部分是共价键联的。在某些实施方案中，共价键联包含酯、碳酸酯、酰胺、亚胺、缩醛或醚键联或它们的组合。在某些实施方案中，第一部分与第二部分之间的共价键联是直接共价键联。在某些实施方案中，第一部分与第二部分之间的共价键联是经由键联部分。在某些实施方案中，共价键联被配置成在组合物与参与感染治愈的细胞相互作用后断裂。在某些实施方案中，共价键联被配置成在存在活性氧(ros)的情况下、在低ph环境中或这两种情况下断裂。在某些实施方案中，共价键联为水解稳定的。在某些实施方案中，键联包含缩醛-硼酸酯。在某些实施方案中，第一部分与第二部分是非共价键联的。在某些实施方案中，第一部分包含第一抗微生物剂并且第二部分包含第二抗微生物剂，其中第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是不同的。在某些实施方案中，第一抗微生物剂包括氟喹诺酮、四环素或大环内酯。在某些实施方案中，第一部分和第二部分包含抗微生物剂区域。

3、在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含含有抗微生物剂的感染治愈细胞。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗寄生虫剂。在某些实施方案中，抗微生物剂以至少1ng/ml的浓度存在。在某些实施方案中，感染治愈是在水性环境中，并且其中抗微生物剂在感染治愈细胞的细胞内环境中以第一浓度存在并且在细胞外水性环境中以第二浓度存在，并且其中第一浓度与第二浓度的比率为至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、22、25、27、30、35、40、50、60、70、80、100。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗细菌剂。在某些实施方案中，抗细菌剂包含氟喹诺酮或β-内酰胺。在某些实施方案中，抗微生物剂包含β-内酰胺、头孢菌素。在某些实施方案中，抗微生物剂与感染治愈细胞的表面或感染治愈细胞的细胞器(诸如溶酶体，例如嗜中性粒细胞中的溶酶体)相缔合。在某些实施方案中，抗微生物剂为细胞内的。在某些实施方案中，至少50％的抗微生物剂位于胞质中。在某些实施方案中，感染治愈细胞能够正常或基本正常地发挥功能。在某些实施方案中，抗微生物剂键联至与感染治愈细胞的一个部分相互作用的部分。

4、在某些实施方案中，本文提供了一种用于对耐药细菌感染位点进行处理的组合物，所述组合物包含(i)对耐药细菌具特异性的抗生素，所述抗生素键联至(ii)配体，所述配体靶向位于感染位点或被吸引至感染位点的感染治愈细胞。

5、在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一抗微生物剂，所述第一抗微生物剂优先由一种或多种类型的感染治愈细胞累积，所述第一抗微生物剂键联至(ii)第二抗微生物剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是不同的。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是相同类型的抗微生物剂。在某些实施方案中，感染治愈细胞包含免疫细胞。在某些实施方案中，免疫细胞包含吞噬细胞。在某些实施方案中，感染治愈细胞包含伤口修复细胞。在某些实施方案中，伤口修复细胞包含成纤维细胞。在某些实施方案中，第一抗微生物剂包含大环内酯。在某些实施方案中，第一抗微生物剂包含氟喹诺酮。在某些实施方案中，大环内酯包含阿奇霉素(azithromycin)。在某些实施方案中，第二抗微生物剂包含氟喹诺酮。在某些实施方案中，第二抗微生物剂包含β-内酰胺。

6、在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)配体，所述配体与同感染治愈细胞相缔合的部分相互作用；(ii)接头，所述接头与配体共价键联；(iii)抗生素，所述抗生素与配体共价键联。

7、在某些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：一种组合物，所述组合物包含有效对抗一种或多种微生物剂的抗微生物剂，所述抗微生物剂键联至配体，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使抗微生物剂集中于所述细胞处；以及药学上可接受的赋形剂。

8、在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)抗坏血酸或抗坏血酸衍生物，所述抗坏血酸或抗坏血酸衍生物键联至(ii)抗微生物剂。在某些实施方案中，抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与抗微生物剂非共价键联。在某些实施方案中，抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与抗微生物剂共价键联。在某些实施方案中，抗微生物剂包含抗生素。在某些实施方案中，抗生素为氟喹诺酮或β-内酰胺。在某些实施方案中，抗生素包含碳青霉烯。在某些实施方案中，接头为水解稳定的，但由活性氧(ros)裂解。在某些实施方案中，接头包含缩醛-硼酸酯。

9、在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一抗微生物剂，所述第一抗微生物剂以使感染治愈细胞处的抗微生物剂的浓度增加的方式与感染治愈细胞相互作用，所述第一抗微生物剂键联至(ii)第二抗微生物剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是两种相同的剂。在某些实施方案中，第一抗微生物剂与第二抗微生物剂是不同的。

10、在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)配体，所述配体靶向与天然杀伤(nk)细胞或t细胞相缔合的靶部分，所述配体键联至(ii)包含抗病毒剂的部分。

11、在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)配体，所述配体靶向与单核细胞/巨噬细胞相缔合的靶部分，所述配体键联至(ii)包含抗真菌剂的部分。在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)第一部分，所述第一部分键联至(ii)第二部分；其中第一部分与第二部分经由包含缩醛-硼酸酯的接头键联。

12、在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，所述组合物包含(i)感染治愈细胞，所述感染治愈细胞包含用于将配体转运穿过感染治愈细胞的细胞膜的膜转运体；(ii)配体或配体衍生物，所述配体或配体衍生物键联至抗微生物剂，其中配体或配体衍生物连接至转运体，或位于感染治愈细胞内。

13、在一个方面中，本文提供了方法。

14、在某些实施方案中，提供了一种使抗微生物剂在细胞中累积的方法，所述方法包括(i)使细胞在细胞外与键联至配体的抗微生物剂接触，所述配体与参与感染治愈的细胞相互作用以使第一配体集中于所述细胞上或所述细胞中；(ii)允许键联至配体的抗微生物剂在细胞中累积。在某些实施方案中，所述方法还包括(iii)使配体与抗微生物剂之间的键联裂解以释放活性形式的剂。

15、在某些实施方案中，本文提供了一种将抗微生物剂递送至个体中由一种或多种微生物剂介导的感染的位点的方法，所述方法包括(i)向个体施用包含键联至配体的抗微生物剂的组合物，所述配体与感染治愈细胞相互作用以使抗微生物剂集中于感染治愈细胞处，其中感染治愈细胞为存在于感染位点处或优先移动至感染位点的细胞；(ii)使抗微生物剂与感染位点处的一种或多种微生物剂相互作用。在某些实施方案中，步骤(iii)包括使感染治愈细胞溶解。在某些实施方案中，所述一种或多种微生物剂中的至少一者包含耐抗生素细菌。

16、在某些实施方案中，本文提供了一种治疗患有由一种或多种微生物剂引起的感染的个体的所述感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的组合物，所述组合物包含有效对抗一种或多种微生物剂的抗微生物剂，所述抗微生物剂键联至配体，所述配体与感染治愈细胞相互作用以使抗微生物剂集中于感染治愈细胞处。

17、在某些实施方案中，提供了将抗微生物剂转运至细胞中的方法，所述方法包括使细胞与有效量的组合物在配体结合至转运体并且与抗微生物剂一起被携带至细胞中的条件下接触，所述组合物包含细胞质膜中的转运体的配体，所述配体键联至抗微生物剂。

18、以引用的方式并入

19、本说明书中提到的所有出版物、专利以及专利申请均以引用的方式并入本文中，其程度如同明确并且单独地指示将每一单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式并入一般。