癌症的新治疗方案的制作方法

本发明涉及微粒材料(诸如，例如微米和/或纳米尺寸的羟基磷灰石(ha))和蒽环类药物(诸如，例如多柔比星)和双膦酸/双膦酸盐或酯(bisphosphonate，双膦酸类)(诸如，例如唑来膦酸)的新组合物和施用模式。本发明涉及根据本发明的新组合物用于治疗癌症并且特别是实体瘤的用途。

背景技术：

1、骨肉瘤和尤文氏肉瘤都是高度恶性肿瘤，通常影响儿童和青少年。化疗显著增加了受影响个体在术前和术后的预后，但对于无响应者而言，选择很少。对于骨肉瘤，甲氨蝶呤、多柔比星(阿霉素)和顺铂(map)构成了标准治疗方案的支柱。然而，大约40％的患者对化疗响应较差，5年生存率为45％至55％。euramos-1最近进行的临床研究在响应较差的患者中比较了术后map与map加异环磷酰胺和依托泊苷(mapie)。通过使用mapie没有取得显著的益处，并且其施用与毒性增加相关，而没有改善无事件生存率。对于尤文氏肉瘤(es)，在欧洲，使用长春新碱、多柔比星和环磷酰胺(vide)的诱导化疗现在被认为是标准治疗，而压缩的长春新碱、多柔比星和环磷酰胺加异环磷酰胺以及依托泊苷(vdc-ie)是北美的标准。在意大利肉瘤组织(isp)和斯堪的纳维亚肉瘤组织(ssg)进行的研究中，它们显示51％(154/300)的尤文氏肉瘤患者对化疗响应较差。对于响应较差的患者，常规化疗下的五年无事件生存率(efs)为约33％。来自e hanafy et al.的综述总结出，没有强有力的证据表明，在较差的响应者中强化全身化疗会导致更好的结果，或者至少仍需要进一步验证。添加更多的全身性药物并不能改善结果，并因此需要其它有效地将药物递送到靶位点的策略。

2、在过去的三十年里，已经探索了各种改善向靶位点的药物递送的方法，基于机制可分为被动或主动靶向递送。被动靶向递送基于增强的渗透性和保留效应(epr效应)，通过将药物加载到纳米级载体上，例如doxil，其中多柔比星(dox)封装在脂质体中。然而，与常规多柔比星相比，有限的证据基础支持脂质体多柔比星在患者疗效方面的优越性，仅有的益处是心脏毒性减小。主动靶向递送试图用与肿瘤细胞上过表达的受体结合的配体来装饰纳米载体的表面，与游离药物或被动靶向纳米系统相比，这被认为可以显著增加递送至靶细胞的药物量。然而，stefan wilhelm发表在nature reviews materials上的综合综述论文报告出，发现仅有0.7％(中位数)的纳米颗粒施用剂量被递送至实体瘤。kinam park发表在journal of controlled release上的另一篇综述论文也持有同样的观点，即实际上仅有很小一部分(<5％)的总施用制剂被递送到预期的靶位点。此外，无论是被动策略还是主动策略，这些纳米系统的制造过程都非常复杂。因此，纳米颗粒作为肿瘤药物的载体在临床转化中很大程度上是不成功的，这主要是由于载体和在靶位点的递送不足。

3、羟基磷灰石(ha)是钙化骨(70％无机矿物)的主要成分，已成功合成并获批用于临床应用。最近，本发明的发明人发现多柔比星(dox)可以与纳米尺寸的合成羟基磷灰石(ha)结合。功能化的纳米ha可以促进药物在细胞内的递送，进而可以增强细胞毒作用。将全身性dox和唑来膦酸(za)组合在一起已经表明对小鼠皮下乳腺肿瘤具有协同抗肿瘤作用。本发明涉及一种全新的组合物和治疗方案，它需要使用含有纳米ha的载体用于将dox和za组合来进行局部递送，并显示出增加的肿瘤细胞杀伤力。这代表了重要的临床进步和对克服以上讨论的缺点的技术的重大贡献。这些方面的发现将在以下和下文中进一步阐述。

技术实现思路

1、本发明涉及一种包含微粒材料的新组合物。微粒材料可以具有各种尺寸的粒径，诸如，例如微米尺寸颗粒。在另一方面，颗粒可以是例如纳米尺寸颗粒。在又一方面，微粒材料可包含微米尺寸和纳米尺寸颗粒的混合物。微粒材料可以是例如羟基磷灰石(ha)。

2、本发明还涉及常用于治疗癌症或肿瘤相关疾病的一种或多种药物。在一方面，本发明涉及蒽环类药物，其可以是从链霉菌属(streptomyces spp)提取的药物。蒽环类药物可以是例如多柔比星、道诺霉素、表柔比星、醛柔比星(aldoxorubicin)、安那霉素(annamycin)、普卡霉素、吡柔比星、阿柔比星和伊达比星或它们的任何合适的混合物。其他的实例是例如米托蒽醌或戊柔比星。

3、然而，原则上可以使用通常用于治疗癌症的任何化合物(抗肿瘤药物)，诸如，例如抗代谢物、抗有丝分裂药、抗肿瘤抗生素、天冬酰胺特异性酶、任何类型的生物仿制药、dna-损伤剂(抗肿瘤药)、烷化剂、dna-修复酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激素(例如皮质类固醇)、低甲基化(去甲基化)剂、免疫调节剂、janus相关激酶(jak)抑制剂、单克隆抗体、磷酸肌醇3-激酶抑制剂(pi3k抑制剂)、蛋白酶体抑制剂、核输出选择性抑制剂(sine)和酪氨酸激酶抑制剂等。

4、在另一方面，本发明涉及能够以任何结合方式与磷灰石结合的一种或多种化合物。在一方面，本发明涉及能够结合磷灰石钙的至少两种化合物的组合。在其他方面，本发明涉及例如一种或多种双膦酸/双膦酸盐或酯以及例如一种或多种能够结合羟基磷灰石的药剂，其中这种药剂可以是在癌症治疗中使用的任何药物，前提条件是这种药剂能够结合羟基磷灰石。

5、上述化合物或药剂可用于治疗各种临床适应症，诸如，例如急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、快速复发(ta或ti)或原位移行细胞癌(膀胱内疗法)、新辅助治疗、转移性移行细胞膀胱癌、乳腺癌、原发性乳腺癌腋窝淋巴结切除术后的辅助治疗、转移性乳腺癌、其它转移性癌症、卵巢癌、成骨肉瘤、尤文氏肉瘤、软组织肉瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、威尔姆氏瘤、小细胞肺癌。其它临床病症可以是晚期子宫内膜癌、转移性肝细胞癌、多发性骨髓瘤、晚期肾细胞癌(具有肉瘤样特征)、胸腺瘤和胸腺恶性肿瘤、子宫肉瘤和华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia)。总之，本发明涉及任何实体瘤的治疗。非限制性实例是肉瘤、癌和淋巴瘤。

6、癌通常是源自上皮细胞的癌症。该组包括发生在老年人中的许多最常见的癌症。几乎所有发生在乳腺、前列腺、肺、胰腺和结肠中的癌症都是癌。本发明涉及在乳腺、前列腺、肺、胰腺和结肠中的组织中的癌症的治疗。

7、肉瘤通常是由结缔组织(即骨、软骨、脂肪、神经)引起的癌症，它们中的每一种都是从源自骨髓外间充质细胞的细胞发展的。本发明涉及在结缔组织(即骨骼、软骨、脂肪、神经等)中的癌症的治疗。

8、淋巴瘤的非限制性实例是例如本发明还涉及的非霍奇金淋巴瘤(nhl)和霍奇金淋巴瘤。

9、在另一方面，本发明涉及任何化合物，其包括如下化学结构：

10、

11、或其任何取代模式，包括它们的任何药学上可接受的盐。r1和r4可以相同或不同并且可以是例如氢、羟基或甲氧基。r2和r3可以相同或不同并且可以是任何合适的取代基(包括氢)并且可以一起形成任何环体系。x可以相同或不同并且可以选自氧或氮，使得x可以是nr5并且r5可以是任何合适的取代基。

12、在一方面，本发明涉及任何骨相关的肿瘤类型(诸如，例如骨肉瘤(os)或成骨肉瘤(ogs))的治疗。

13、此外，本发明涉及一种或多种双膦酸/双膦酸盐或酯，诸如，例如唑来膦酸、依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、奈立膦酸、奥帕膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸或它们任何药学上可接受的盐。双膦酸/双膦酸盐或酯也可以是盐，其中存在放射性化合物，或者作为99tc或223ra或锶或钐的放射性化合物。

14、在另一方面，双膦酸/双膦酸盐或酯可以是例如属于式(ia)或(ib)的任何化合物：

15、

16、或其任何可接受的药学盐。原则上，r1和r2可以是任何合适的取代基并且可以相同或不同。元素和化合物可以通过它们的全名或它们的iupac名称来指代。替代地，双膦酸/双膦酸盐或酯可以由下式或其任何可接受的药学盐表示：

17、

18、原则上r1和r2可以是任何合适的取代基并且可以相同或不同。

19、本发明还涉及一种新型施用方法。

20、在一方面，本发明涉及施用，其中向需要治疗的受试者施用微粒材料该微粒材料可以是例如ha(羟基磷灰石)。此后，以任何顺序或同时将蒽环类药物和双膦酸/双膦酸盐或酯施用到受试者。

21、在另一方面，将一种或多种蒽环类药物吸附或以其它方式结合到微粒材料上的微粒材料施用到受试者。将所述组合物(ha+蒽环类药物)施用到受试者，然后施用一种或多种双膦酸/双膦酸盐或酯。

22、在又一方面，将一种或多种双膦酸/双膦酸盐或酯吸附或以其它方式结合到微粒材料上的微粒材料施用到受试者。将所述组合物(ha+双膦酸/双膦酸盐或酯)施用到受试者，然后施用一种或多种蒽环类药物。

23、在又一方面，微粒材料，将一种或多种双膦酸/双膦酸盐或酯和一种或多种蒽环类药物吸附或以其它方式结合到该微粒材料上，并且随后将该微粒材料施用到受试者。

24、本发明的发明人惊奇地发现，微粒材料与双膦酸/双膦酸盐或酯和蒽环类药物的组合导致对肿瘤细胞的细胞毒性增加。