用于治疗阿尔兹海默病的组合物和方法与流程

背景技术：

1、迫切需要开发有效的阿尔茨海默病治疗，以及保持患有阿尔茨海默病或有患阿尔茨海默病风险的对象的认知功能。

技术实现思路

1、在一些实施方案中，本文公开了治疗、预防或延缓有需要的对象的阿尔茨海默病发作的方法，所述方法包括向所述对象施用包括etp69的组合物，其中所述对象具有(i)至少一种与家族性阿尔茨海默病相关联的突变；或(ii)至少一种与散发性阿尔茨海默病相关联的遗传风险因素。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病1型。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病3型。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病4型。在一些实施方案中，所述至少一种与家族性阿尔茨海默病相关联的突变包括淀粉样前体蛋白(app)基因、早老素-1(psen1)基因或早老素-2(psen2)基因的突变。在一些实施方案中，所述app基因的所述突变编码由所述app基因表达的淀粉样前体蛋白氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的缬氨酸717的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述缬氨酸717突变为异亮氨酸(v717i)、苯丙氨酸(v717f)、甘氨酸(v717g)或亮氨酸(v717l)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的赖氨酸670和甲硫氨酸671位点的突变。在一些实施方案中，所述赖氨酸670和甲硫氨酸671分别突变为天冬酰胺和赖氨酸(km670/671nl)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的谷氨酸693的突变。在一些实施方案中，所述app基因的所述突变编码淀粉样前体蛋白氨基酸谷氨酸693位点的缺失。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述谷氨酸693突变为谷氨酰胺(e693q)、甘氨酸(e693g)或赖氨酸(e693k)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的苏氨酸714的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述苏氨酸714突变为异亮氨酸(t714i)或丙氨酸(t714a)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的缬氨酸715的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述缬氨酸715突变为甲硫氨酸(v715m)或丙氨酸(v715a)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的异亮氨酸716的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述异亮氨酸716突变为缬氨酸(i716v)或苯丙氨酸(i716f)。在一些实施方案中，所述psen-1基因的所述突变编码由所述psen-1基因表达的早老素-1氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述早老素-1氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:2的甲硫氨酸146、亮氨酸166、异亮氨酸213、精氨酸278或丙氨酸246的突变。在一些实施方案中，所述甲硫氨酸146突变为亮氨酸(m146l)，所述亮氨酸166突变为脯氨酸(l166p)，所述异亮氨酸213突变为苏氨酸(i213t)，所述精氨酸278突变为异亮氨酸(r278i)，并且所述丙氨酸246突变为谷氨酸(a246e)。在一些实施方案中，所述psen-2基因的所述突变编码由所述psen-2基因表达的早老素-2氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述早老素-2氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:3的天冬酰胺141或甲硫氨酸239的突变。在一些实施方案中，所述天冬酰胺141突变为异亮氨酸，并且所述甲硫氨酸239突变为缬氨酸。在一些实施方案中，所述与散发性阿尔茨海默病相关联的遗传风险因素包括所述对象是载脂蛋白(apoe)e4等位基因的携带者。在一些实施方案中，所述与散发性阿尔茨海默病相关联的遗传风险因素包括基因的突变。在一些实施方案中，所述基因包括abca7、akap9、bin1、cass4、cd2ap、cd33、clu、epha1、fermt2、hla-drb5/drb1、inpp5d、mef2c、ms4a6a/ms4a4e、picalm、pld3、ace、ptk2b、sorl1、trem2或unc5c。在一些实施方案中，所述对象没有阿尔茨海默病的症状。在一些实施方案中，所述对象的年龄小于约25、约30、约35、约40、约45、约50、约、约55、约60、约65或约70岁。在一些实施方案中，所述延缓阿尔茨海默病发作包括延缓阿尔茨海默病的至少一种症状的发作。在一些实施方案中，所述延缓至少一种症状的发作是至少约6个月、约12个月、约18个月、约2年、约3年、约5年、约10年、约15年或约20年。在一些实施方案中，所述症状包括失忆、精力难以集中、难以完成熟悉的任务、混淆时间或空间、难以理解视觉图像和空间关系、语言困难、物品误置、判断力下降或差、社交退缩和/或情绪或人格改变。在一些实施方案中，所述方法改善了所述对象的失忆、精力难以集中、难以完成熟悉的任务、混淆时间或空间、难以理解视觉图像和空间关系、语言困难、物品误置、判断力下降或差、社交退缩和/或情绪或人格改变。在一些实施方案中，所述治疗使得在精神状态测试和/或神经成像测试方面得到改善。在一些实施方案中，所述精神状态测试是简易精神状态检查(mmse)、mini-cog测试、cantab mobile测试(cantab mobile test)、cognigram测试、cognivue测试、或cognision和自动化的神经心理学评估度量(anam)测试。在一些实施方案中，所述改善包括相对于施用所述组合物之前获得的分数的改善的分数。在一些实施方案中，所述神经成像测试是磁共振成像(mri)或计算机断层扫描(ct)。在一些实施方案中，所述改善包括与施用所述组合物之前测量的β-淀粉样蛋白沉积物的量相比减少的β-淀粉样蛋白沉积物。

2、在一些实施方案中，本文公开了改善有患阿尔茨海默病风险的对象的认知的方法，所述方法包括向所述对象施用包括etp69的组合物，其中所述对象具有(i)至少一种与家族性阿尔茨海默病相关联的突变；或(ii)至少一种与散发性阿尔茨海默病相关联的遗传风险因素。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病1型。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病3型。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病4型。在一些实施方案中，所述至少一种与家族性阿尔茨海默病相关联的突变包括淀粉样前体蛋白(app)基因、早老素-1(psen1)基因或早老素-2(psen2)基因的突变。在一些实施方案中，所述app基因的所述突变编码由所述app基因表达的淀粉样前体蛋白氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的缬氨酸717的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述缬氨酸717突变为异亮氨酸(v717i)、苯丙氨酸(v717f)、甘氨酸(v717g)或亮氨酸(v717l)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的赖氨酸670和甲硫氨酸671位点的突变。在一些实施方案中，所述赖氨酸670和甲硫氨酸671分别突变为天冬酰胺和赖氨酸(km670/671nl)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的谷氨酸693的突变。在一些实施方案中，所述app基因的所述突变编码淀粉样前体蛋白氨基酸谷氨酸693位点的缺失。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述谷氨酸693突变为谷氨酰胺(e693q)、甘氨酸(e693g)或赖氨酸(e693k)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的苏氨酸714的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述苏氨酸714突变为异亮氨酸(t714i)或丙氨酸(t714a)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的缬氨酸715的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述缬氨酸715突变为甲硫氨酸(v715m)或丙氨酸(v715a)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的异亮氨酸716的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述异亮氨酸716突变为缬氨酸(i716v)或苯丙氨酸(i716f)。在一些实施方案中，所述psen-1基因的所述突变编码由所述psen-1基因表达的早老素-1氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述早老素-1氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:2的甲硫氨酸146、亮氨酸166、异亮氨酸213、精氨酸278或丙氨酸246的突变。在一些实施方案中，所述甲硫氨酸146突变为亮氨酸(m146l)，所述亮氨酸166突变为脯氨酸(l166p)，所述异亮氨酸213突变为苏氨酸(i213t)，所述精氨酸278突变为异亮氨酸(r278i)，并且所述丙氨酸246突变为谷氨酸(a246e)。在一些实施方案中，所述psen-2基因的所述突变编码由所述psen-2基因表达的早老素-2氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述早老素-2氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:3的天冬酰胺141或甲硫氨酸239的突变。在一些实施方案中，所述天冬酰胺141突变为异亮氨酸，并且所述甲硫氨酸239突变为缬氨酸。在一些实施方案中，所述与散发性阿尔茨海默病相关联的遗传风险因素包括所述对象是载脂蛋白(apoe)e4等位基因的携带者。在一些实施方案中，所述与散发性阿尔茨海默病相关联的遗传风险因素包括基因的突变。在一些实施方案中，所述基因包括abca7、akap9、bin1、cass4、cd2ap、cd33、clu、epha1、fermt2、hla-drb5/drb1、inpp5d、mef2c、ms4a6a/ms4a4e、picalm、pld3、ace、ptk2b、sorl1、trem2或unc5c。在一些实施方案中，所述对象没有阿尔茨海默病的症状。在一些实施方案中，所述对象的年龄小于约25、约30、约35、约40、约45、约50、约、约55、约60、约65或约70岁。在一些实施方案中，所述方法改善了所述对象的失忆、精力难以集中、难以完成熟悉的任务、混淆时间或空间、难以理解视觉图像和空间关系、语言困难、物品误置、判断力下降或差、社交退缩和/或情绪或人格改变。在一些实施方案中，所述治疗使得在精神状态测试和/或神经成像测试方面得到改善。在一些实施方案中，所述精神状态测试是简易精神状态检查(mmse)、mini-cog测试、cantab mobile测试、cognigram测试、cognivue测试、或cognision和自动化的神经心理学评估度量(anam)测试。在一些实施方案中，所述改善包括相对于施用所述组合物之前获得的分数的改善的分数。在一些实施方案中，所述神经成像测试是磁共振成像(mri)或计算机断层扫描(ct)。在一些实施方案中，所述改善包括与施用所述组合物之前测量的β-淀粉样蛋白沉积物的量相比减少的β-淀粉样蛋白沉积物。

3、在一些实施方案中，本文公开了改善有需要的对象的认知的方法，所述方法包括：(a)获得针对至少一种与所述对象的家族性阿尔茨海默病相关联的突变的基因检测(genetic test)的结果；以及(b)当所述基因检测表明所述对象具有至少一种与家族性阿尔茨海默病相关联的突变时，向所述对象施用包括etp69的组合物。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病1型。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病3型。在一些实施方案中，所述家族性阿尔茨海默病包括阿尔茨海默病4型。在一些实施方案中，所述至少一种与家族性阿尔茨海默病相关联的突变包括淀粉样前体蛋白(app)基因、早老素-1(psen1)基因或早老素-2(psen2)基因的突变。在一些实施方案中，所述app基因的所述突变编码由所述app基因表达的淀粉样前体蛋白氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的缬氨酸717的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述缬氨酸717突变为异亮氨酸(v717i)、苯丙氨酸(v717f)、甘氨酸(v717g)或亮氨酸(v717l)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的赖氨酸670和甲硫氨酸671位点的突变。在一些实施方案中，所述赖氨酸670和甲硫氨酸671分别突变为天冬酰胺和赖氨酸(km670/671nl)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的谷氨酸693的突变。在一些实施方案中，所述app基因的所述突变编码淀粉样前体蛋白氨基酸谷氨酸693位点的缺失。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述谷氨酸693突变为谷氨酰胺(e693q)、甘氨酸(e693g)或赖氨酸(e693k)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的苏氨酸714的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述苏氨酸714突变为异亮氨酸(t714i)或丙氨酸(t714a)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的缬氨酸715的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述缬氨酸715突变为甲硫氨酸(v715m)或丙氨酸(v715a)。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:1的异亮氨酸716的突变。在一些实施方案中，所述淀粉样前体蛋白的所述异亮氨酸716突变为缬氨酸(i716v)或苯丙氨酸(i716f)。在一些实施方案中，所述psen-1基因的所述突变编码由所述psen-1基因表达的早老素-1氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述早老素-1氨基酸序列的所述突变包括根据seq idno:2的甲硫氨酸146、亮氨酸166、异亮氨酸213、精氨酸278或丙氨酸246的突变。在一些实施方案中，所述甲硫氨酸146突变为亮氨酸(m146l)，所述亮氨酸166突变为脯氨酸(l166p)，所述异亮氨酸213突变为苏氨酸(i213t)，所述精氨酸278突变为异亮氨酸(r278i)，并且所述丙氨酸246突变为谷氨酸(a246e)。在一些实施方案中，所述psen-2基因的所述突变编码由所述psen-2基因表达的早老素-2氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述早老素-2氨基酸序列的所述突变包括根据seq id no:3的天冬酰胺141或甲硫氨酸239的突变。在一些实施方案中，所述天冬酰胺141突变为异亮氨酸，并且所述甲硫氨酸239突变为缬氨酸。

4、在一些实施方案中，本文公开了改善有需要的对象的认知的方法，所述方法包括：(a)获得针对至少一种与所述对象的散发性阿尔茨海默病相关联的突变的基因检测的结果；以及(b)当所述基因检测表明所述对象具有至少一种与散发性阿尔茨海默病相关联的突变时，向所述对象施用包括etp69的组合物。在一些实施方案中，所述至少一种与散发性阿尔茨海默病相关联的突变包括载脂蛋白(apoe)e4基因的突变。在一些实施方案中，所述apoe e4基因的所述突变编码由所述apoe e4基因表达的载脂蛋白e4氨基酸序列的突变。在一些实施方案中，所述与散发性阿尔茨海默病相关联的遗传风险因素包括基因的突变。在一些实施方案中，所述基因包括abca7、akap9、bin1、cass4、cd2ap、cd33、clu、epha1、fermt2、hla-drb5/drb1、inpp5d、mef2c、ms4a6a/ms4a4e、picalm、pld3、ace、ptk2b、sorl1、trem2或unc5c。