IL-18拮抗剂用于治疗和/或预防特应性皮炎或相关病症的用途的制作方法

本发明涉及特应性皮炎或相关病症的治疗和/或预防。更具体地，本发明涉及施用il-18拮抗剂，例如抗il-18抗体或其片段，以治疗或预防有需要的受试者的特应性皮炎。

背景技术：

1、特应性皮炎(ad)是一种慢性/复发性炎性皮肤病，其特征在于症状包括强烈瘙痒(例如，严重瘙痒)以及鳞状和干燥湿疹样病变。由于严重的心理问题、严重的睡眠缺失和生活质量受损，严重的疾病可能导致极度残疾，从而导致高昂的社会经济成本。ad的病理生理学受到免疫球蛋白e(ige)介导的致敏、免疫系统和环境因素之间复杂相互作用的影响。原发性皮肤缺损可能是导致ige介导的致敏的免疫失调，伴有上皮屏障功能障碍，这是基因突变和局部炎症两者的结果。ad通常始于5岁前的儿童时期，并且可能持续到成年。

2、ad的典型治疗方法包括局部洗剂和保湿剂、局部皮质类固醇软膏、乳膏或注射剂。然而，大多数治疗选择仅提供暂时的、不完全的症状缓解。此外，许多患有中度至重度ad的患者对局部皮质类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂的治疗具有耐药性。因此，本领域需要用于治疗和/或预防ad的新型靶向疗法。

3、白细胞介素-18(il-18)是一种促炎性细胞因子，其与th1应答的诱导、i型巨噬细胞活化的增强和nk/cd8+t细胞的细胞毒性相关(okamura等人(1995)nature[自然]；378:88-91；yoshimoto等人(1998)j immunol[免疫学杂志]；161(7):3400-7；arend等人(2008)immunol rev.[免疫学评论]；223:20-38)。il-18在1989年最初被描述为干扰素-γ诱导因子(igif)。il-18与il-1家族有关，并且在结构上与il-1β有关(okamura等人(1995)nature[自然]；378:88-91)。il-18作为前体蛋白(前il-18)主要由巨噬细胞和t细胞产生，并且在被半胱天冬酶-1切割后作为活性蛋白分泌(dinarello ca等人(1999)j allergy clinimmunol[变态反应与临床免疫学杂志]；103:11-24)。除了巨噬细胞和t细胞之外，前il-18由多种其他细胞产生，包括角质形成细胞、肠上皮细胞和成骨细胞。

4、在正常生理学中，il-18与il-12协同作用，与微生物产物(如脂多糖(lps))感染后诱导细胞介导的免疫相关(sareneva t等人(2000)jimmunol[免疫学杂志]；165(4):1933-8)。在经il-18刺激后，自然杀伤(nk)细胞和t细胞释放细胞因子干扰素γ(ifn-γ)，其在活化巨噬细胞和其他细胞方面发挥重要作用。除了诱导干扰素γ的能力之外，il-18还具有多种功能。这些生物学特性包括nf-κb的活化、fas配体表达、cc和cxc两种趋化因子的诱导，以及有能力的人免疫缺陷病毒的产生增加。由于il-18诱导t细胞和巨噬细胞产生ifn-γ的能力，它在th1型免疫应答方面起重要作用，并参与先天和获得性免疫两者。il-18是一种多效性细胞因子，其参与t细胞、nk细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞的活化和存活，并且具有促进依赖于周围细胞因子环境的th2应答的特性(kaplanski(2018)immunol rev[免疫学评论]281:138-153；nakanishi(2018)front immunol[免疫学前沿]9:763)。

5、除了其生理作用之外，il-18还被证明介导多种自身免疫性疾病，如克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化和心血管疾病(braddock等人(2004)expert opin biolther[生物治疗专家意见]；4(6):847-860)，以及炎性疾病。已经证明，il-18的表达在一些自身免疫性疾病中上调，如慢性阻塞性肺病(copd)(imaoka等人(2008)eur respir[欧洲呼吸杂志]；j31:287-297)、特发性肺纤维化(ipf)(kitasato等人(2004)am j resp cell molbiol[美国呼吸细胞与分子生物学杂志]；31:619-625)、巨噬细胞活化综合征(mas)(dinarello和kaplanski(2005)expert rev clin immunol[临床免疫学专家评论]；1(4):619-632)、成人发病的斯蒂尔病(aosd)(arlet jb等人(2006)ann rheum dis[风湿病年鉴]65(12):1596-601)以及全身型幼年特发性关节炎(sjia)(akashi等人(1994)br jhaematol[英国血液学杂志]；87(2):243-50)。血清il-18水平已被证明在ad患者中升高，并且与疾病严重程度相关(thijs等人(2015)clin exp allergy[临床与实验变态反应]45:698-701，zedan等人(2015)jclin diagn res[临床和诊断研究杂志]9:wc01-05，gohar等人(2017)egypt j immunol[埃及免疫学杂志]24:9-22)。il-18被证明在儿科ad参与者的表皮中过度表达，并且与ad疾病活动相关(mcaleer等人(2019)br j dermatol[英国皮肤病学杂志]180:586-596，hulshof等人(2019)br j dermatol[英国皮肤病学杂志]180:621-630)。

6、在临床前模型(如在皮肤的角质形成细胞中过度表达il-18的k14/il-18转基因小鼠)中，il-18有助于独立于ige/stat6的ad样炎性病变的发展(konishi等人(2002)procnatl acad sci u s a[美国国家科学院院刊]99:11340-11345)。类似地，角质形成细胞特异性casp1转基因小鼠(k14casp1tg)展现出高水平的成熟il-18，随着年龄的增长出现ad样瘙痒性皮肤损伤(tsutsui等人(2011)curr probl dermatol[皮肤病学的当前问题]41:93-103；yamanaka等人(2000)j immunol[免疫学杂志]165:997-1003)，并且阻断il-18在小鼠中预防了金黄色葡萄球菌(s.aureus)诱导的ad样疾病模型(terada等人(2006)proc natlacad sci u s a[美国国家科学院院刊]103:8816-8821)。il-18的体内施用在小鼠中引起th2分化，并且以cd4+t细胞、il-4和stat6依赖性方式增加ige产生(yoshimoto等人(2000)nat immunol[自然免疫学]1:132-137；hoshino等人(2000)eur j immunol[欧洲免疫学杂志]30:1998-2006)。

7、披露了拮抗il-18的抗体(例如在wo 2014/037899中)，并且是完全人的、fc沉默的(igg1-lala)、高亲和力单克隆抗体，其选择性结合至il-18并抑制il-18活性。

8、本发明涉及il-18拮抗剂，例如抗il-18抗体或其片段在治疗或预防特应性皮炎或相关病症方面的用途。

技术实现思路

1、本发明涉及以下发现：il-18拮抗剂，例如抗il-18抗体或其片段，可用于治疗和/或预防特应性皮炎(ad)或相关病症。本发明将ad鉴定为il-18拮抗剂，例如抗il-18抗体或其片段的适应症。最近的出版物将il-18水平与ad疾病活性相关联(thijs等人(2015)clinexp allergy[临床与实验变态反应]45:698-701，zedan等人(2015)j clin diagn res[临床和诊断研究杂志]9:wc01-05，gohar等人(2017)egypt j immunol[埃及免疫学杂志]24:9-22；mcaleer等人(2019)br j dermatol[英国皮肤病学杂志]180:586-596，hulshof等人(2019)br j dermatol[英国皮肤病学杂志]180:621-630)。在临床前小鼠模型中，已经证明il-18有助于ad样炎性病变的发展(konishi等人(2002)proc natl acad sci u s a[美国国家科学院院刊]99:11340-11345；tsutsui等人(2011)curr probl dermatol[皮肤病学的当前问题]41:93-103；yamanaka等人(2000)jimmunol[免疫学杂志]165:997-1003)。然而，即使il-18代表ad的潜在治疗靶标，但迄今为止尚无证据表明通过拮抗il-18可潜在地治疗ad。此外，ad被认为是由产生t辅助2细胞的il-13驱动的，而il-18被描述为在很大程度上刺激t辅助1细胞和nk细胞。因此，如本文工作实例中所例示的il-18拮抗剂(如抗il-18抗体或其片段)对ad的作用是不可预测的。

2、在一个方面，本文提供了il-18拮抗剂，例如抗il-18抗体或其片段，用于治疗和/或预防ad或相关病症。

3、在另一方面，本文提供了治疗和/或预防有需要的受试者的ad或相关病症的方法，其包括施用il-18拮抗剂，例如抗il-18抗体或其片段。

4、在进一步的方面，本文提供了il-18拮抗剂，例如抗il-18抗体或其片段在治疗和/或预防ad或相关病症方面的用途。

5、在进一步的方面，本文提供了il-18拮抗剂，例如抗il-18抗体或其片段用于制造用于治疗和/或预防ad或相关病症的药物的用途。

6、通过阅读随后的具体实施方式，本文提供的其他方面和实例将变得显而易见。