使用FABP5抑制剂治疗癌症的方法与流程

本发明涉及通过向有需要的受试者施用fabp5抑制剂治疗癌症的方法。特别是，本发明涉及治疗淋巴细胞受体信号传导通路失调受试者中淋巴癌的方法，包括向有需要的受试者施用fabp5抑制剂。

背景技术：

1、b细胞和t细胞在建立有效的适应性免疫应答中起主要作用。这些细胞表达有效识别抗原的特异性受体：分别是b细胞抗原受体(bcr)和t细胞抗原受体(tcr)。bcr是一种跨膜复合物，由复合物中的igm或igd亚类的高度可变膜结合免疫球蛋白及称为igα和igβ(cd79a和cd79b)异二聚体的恒定区组成(tolar et al.immunol rev 232:34–41,2009)。bcr免疫球蛋白序列高度可变，因为编码这些蛋白的基因在b细胞发育过程中发生重排和体细胞高频突变，从而产生高度的蛋白质多样性(≥1011种不同受体)(schatz and ji,nat revimmunol 11:251–263,2011)。tcr的特征还在于高度可变的抗原结合亚基αβ或γδ二聚体(davis,semin immunol 16:239–243,2004；krogsgaard and davis 2005,nat immunol 6:239–245)。它们与恒定的cd3亚基γε、δε和ζζ偶联，这对γδ和αβ亚基在质膜上的运输和稳定性至关重要。

2、b淋巴细胞和t淋巴细胞的活化是产生有效适应性免疫应答的关键事件，并由多种信号转导通路网络调节。人们对这种负责b细胞和t细胞活化的复杂信号传导已经进行了广泛研究。这些细胞的癌基因激活和随后的几种下游异常信号传导机制是引发各种淋巴恶性肿瘤的主要原因，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其他b细胞癌和t细胞癌。越来越多的证据支持半胱天冬酶募集结构域家族成员11(card11或carma1)—b细胞cll/淋巴瘤10(bcl10)-malt1副半胱天冬酶(malt1)[cbm]信号体复合物是导致cbm成分中淋巴细胞活化、增殖、存活、代谢和失调的nf-kb通路的关键调节因子，下游效应物可能与多种人类原发性免疫缺陷疾病有关(henry y.lu et al.,frontiers in immunology,2018,vol.9,art.2078)。因此，人们认为，靶向bcr或tcr信号通路对治疗淋巴恶性肿瘤和免疫缺陷疾病具有潜在的治疗益处。

3、脂肪酸结合蛋白-5(fabp5)或表皮fabp属于低分子量脂质结合蛋白家族。fabp5参与结合、储存和运输疏水性配体至适当的细胞区室。fabp5参与长链脂肪酸(lcfa)的摄取和运输，并在细胞信号传导、基因调控、细胞生长和分化中发挥关键作用。最近的研究表明，fabp5在调节与细胞生长和分化相关的基因表达中发挥重要作用。fabp5表达水平与几种癌症的恶性程度密切相关。fabp5在一些癌症中上调，包括胆管癌和肝细胞癌(ohata et al.,cancer med.2017,may 6(5):1049-1061,fujii et al.proteomics,5:1411-1422,2005,jeong et al.oncol rep.2012oct；28(4):1283-92)，前列腺癌(al-jameel et al.,oncotarget.2017,may 9；8(19):31041-31056adamson et al.,oncogene.2003may 8；22(18):2739-49；kawaguchi et al.,biochem j.2016feb 15；473(4):449-61；morgan etal.,int j oncol.2008apr；32(4):767-75；morgan et al.,ppar res.2010；2010:234629；myers et al.,j cancer.2016,jul 5；7(11):1452-64,senga et al.oncotarget,2018,vol.9,(no.60),pp:31753-31770；carbonetti et al.sci rep.2019,dec 12；9(1):18944,carbonetti et al.prostate.2020,jan 80(1):88-98)，神经胶质瘤(barbus et al.,2011,j natl cancer inst 103:598–606)，口腔鳞状细胞癌(fang et al.,j oral patholmed(2010)39:342–348；masouye et al dermatology.1996,192:208-213；watanabe etal.,j.dermatol sci.16(1),17e22.1997)，子宫颈癌(wang et al.,br.j.cancer 110(7),1748e1758,2014c；wang et al.,2016nov tumour biol.37(11),14873e14883，结直肠癌(kawaguchi etal.,biochem.j.473(4),449e461,2016a,febs open bio 6(3).5463.12031.2016b；koshiyama et al.,biomed.chromatogr.27(4),440e450 2013；petrova et al.,clin.biochem.41(14e15),1224e1236,2008)，胰腺癌(sinha et al.,electrophoresis 20(14),2952e2960,1999)，膀胱癌(chen et al.,j.int.med.res.39(2),533e540,2011)，乳腺癌(kannan-thulasiraman et al.,j.biol.chem.,285(25),19106e19115,2010；levi et al.,cancer res.73(15),4770e4780,2013；liu et al.,am.j.pathol.178(3),997e1008,2011a,mol.cancer 14,129,2015a；powell et al.,oncotarget 6(8),6373e6385,2015；thulasiraman et al.,bmc cancer 14(724),2014；zhang et al.,oncotarget 6(34),35830e35842,2015)，胃癌(zhao et al.,oncollett.2017；14(4):4772),pan et al.cancer cell int.2019,19:69)，乳腺癌(levi etal.,cancer res.73:4770–4780,2013)，葡萄膜黑色素瘤(xu et al.,oncol lett.2020；19(3)，食道癌(ogawa et al.,2008,dis esophagus 21:288–297)，肾细胞癌(lv et al.,intj oncol.2019,apr；54(4):1221-1232)。fabp5在致癌过程中通过表观遗传机制高度上调(kawaguchi,the biochemical journal,473(2016)449-461)。人们对fabp5在细胞信号调节中的作用已经进行了广泛研究，并表明fabp5参与egfr、vegfr、nfkb和ppar通路，在各种实体瘤的发病机制中发挥作用。但是，fabp5在bcr或tcr信号通路下游异常信号事件中的直接参与作用以及靶向fabp5治疗淋巴恶性肿瘤或其他相关疾病的治疗益处未见报道。

4、国际申请wo/2009/053715、wo/2011/163195、wo/2012/154518、wo/2015/091532、wo/2015/140055、wo/2016/087994、wo/2016/106629、wo/2018/053189、wo/2019/089512、wo/2019/149164等报导了能够靶向bcr信号传导的化合物及其衍生物，例如布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、pi3k同种型特异性抑制剂和syk抑制剂，并且已经证明了它们在治疗b细胞恶性肿瘤中是有效的。但是，仅当bcr通路激活是由于组织微环境中存在的微生物抗原或自身抗原刺激bcr、激活bcr复合物内或目标靶点上游的信号传导组分(例如btk、pi3kdelta和syk，取决于抑制剂)的突变和配体非依赖性bcr强直信号传导时，这些试剂才具有活性。在bcr通路激活是由于下游变化(例如card11和tnfaip3突变)和其他变化导致的癌症中，这些试剂并没有显示出临床疗效。

5、出于上述原因，需要能够调节淋巴细胞受体通路的化合物，用于治疗白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其他b细胞癌和t细胞癌，以及免疫缺陷疾病。

技术实现思路

1、本发明部分基于治疗癌症的方法，包括将癌细胞与脂肪酸结合蛋白5(fabp5)抑制剂接触。本发明还涉及抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的血液学癌细胞增殖的方法，包括使所述细胞与脂肪酸结合蛋白5(fabp5)抑制剂接触。

2、一方面，本发明涉及抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与下述式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。

3、另一方面，本发明涉及抑制与淋巴细胞受体信号传导通路失调相关的癌细胞增殖的方法，包括将所述细胞与能够压制和/或抑制fabp5活性的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体接触。例如，这些化合物可用于治疗一种或多种以淋巴细胞受体(例如b细胞受体和t细胞受体)信号传导通路异常或具有不期望的活性为特征的疾病。

4、另一方面，本发明涉及通过将b细胞癌细胞或t细胞癌细胞与fabp5抑制剂接触从而抑制b细胞癌细胞或t-细胞癌细胞增殖。b细胞癌可以是非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)或多发性骨髓瘤。t细胞癌可以是t细胞白血病或t细胞淋巴瘤。

5、另一方面，本发明包括通过使肿瘤与fabp5抑制剂接触抑制实体瘤的生长。实体瘤可以是前列腺、脑、头颈部、宫颈、结肠、胰腺、膀胱、胃、皮肤、食道、肝脏、胆管或肾脏的肿瘤。

6、另一方面，本发明涉及受试者中淋巴细胞受体信号传导通路失调的癌症的治疗方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的fabp5抑制剂。

7、另一方面，本发明涉及治疗受试者血液学癌症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的fabp5抑制剂。