生物相容性材料及其制造方法与流程

本发明涉及一种具有含有镁且任选地含有钙的膜的生物相容性材料。特别是，本发明涉及一种具有膜的生物相容性材料，所述膜具有规定的表面粗糙度、规定的密合性和/或规定的硬度、并且含有镁且任选地含有钙。另外，本发明涉及该生物相容性材料的制造方法。

背景技术：

1、从年轻人到老年人，利用植入物的牙科治疗作为牙缺失的治疗方法的一种而受到关注。

2、作为牙根用植入物的材料，使用比较不会对生物体造成不良影响的金属钛、钛合金或陶瓷的氧化锆。

3、要求缩短从埋入牙根用植入物开始直至牙根发挥功能而使患者能够咀嚼为止的时间、即直至牙根用植入物的周围形骨形成细胞的二次固定为止的时间。仅利用上述钛等牙根用植入物材料时，不能满足缩短直至二次固定为止的时间这一期望，要求对其进行改善。

4、例如，非专利文献1、非专利文献2示出了在牙根用植入物的表面形成磷灰石对于周围的骨形成是有效的，并公开了埋入前在牙根用植入物的表面喷镀磷灰石并成膜、或者通过溅射使磷灰石成膜。

5、专利文献1和专利文献2公开了：同样是在钛制植入物之上形成磷灰石，但通过在植入物上化学地形成含钙的膜、以含钙的膜为中间层并在其上形成磷灰石来提高密合性。

6、非专利文献3公开了：为了促进二次固定，在牙根用植入物与牙槽骨之间产生适当的压力是有效的。为此，非专利文献3公开了：在初期固定时的紧固时需要以适当的扭矩将牙根用植入物紧固。但是，上述非专利文献1、非专利文献2、专利文献1和专利文献2所记载的在埋入前成膜的磷灰石膜，由于自身的硬度低和/或密合性不充分，因此在拧紧埋入时容易剥离，不能充分发挥其功能。

7、专利文献3公开了：为了同时实现植入物的强度维持以及与骨的结合功能的提高，在植入物的芯体(基体)中使用金属，在表面形成包含硅、钠、镁、钙、钾的氧化物的生物活性玻璃的膜以代替磷灰石。但是，该膜由无机玻璃或无机化合物构成，因此虽具有硬度但存在脆这一缺点。

8、专利文献4尝试通过对氧化锆等陶瓷的牙根用植入物的表面进行适度破坏以促进骨形成。但是，在这一情况下，虽然能够与膜的剥离无关地拧紧，但不能说骨形成充分。

9、专利文献5公开了：在牙根用植入物中，为了充分利用基材的活性面，用保护膜覆盖并保护植入物。该保护膜是为了保持审美性而以埋入后消失的方式制作的，但该膜本身并没有促进骨形成的成分或功能。

10、专利文献6公开了，与专利文献3同样地以保护牙根用植入物基材的活性面为目的而在表面形成保护膜，该膜的成分包含生成钠、钾、镁、钙的阳离子的盐。但是，对于盐来说，埋入时所需的膜强度、密合性并不充分。

11、非专利文献4公开了一种表面通过离子镀法将金属的纯镁膜成膜以代替磷灰石的整形外科用植入物。在此，虽然显示出了镁离子对于骨形成的效果，但由于不存在作为磷灰石主要成分的钙，因此不能说磷灰石的形成能力是充分的。另外，对于此处使用的电弧离子镀，由于形成膜的颗粒大，因此表面粗糙度大，难以控制其粗糙度。进而，该方法即使进一步使用钙作为靶并进行合金化，也会以簇的形态形成膜，因此在膜中等形成金属间化合物而变脆。

12、非专利文献5提出了mg-ca-zn三元合金作为生物吸收材料(biodegrading)而可用作植入物的芯体(基体)。在考虑以mg为主合金时，若添加ca来制作合金，其固溶限度为1％以下，添加其以上的量时会形成mg2ca等金属间化合物。因此，这样的合金的ca最多为5％以下，除了mg离子、ca离子之外，金属间化合物有可能残存于体内。

13、非专利文献6公开了：添加有至多15％ca的mg-ca-zn自高温起利用高速旋转式骤冷法(spinning法)以非晶带的形式来制造。但是，形成了7％左右的金属间化合物，不易制造出均匀的非晶形，形状和大小也受到限定。另外，非专利文献7示出了：虽然为了提高ca的效果，对于以ca为主金属的ca-mg-zn合金尝试了以同样的方法进行制作，但尚无法形成均匀的非晶形。

14、非专利文献8和非专利文献9公开了：添加有4重量％至24重量％的ca的mg-ca-zn三元体系通过溅射制造成非晶状态的薄膜。非专利文献9示出了：为了易于形成非晶状态，这些薄膜至少包含有30重量％以上的zn，而zn离子显示细胞毒性，zn的量越多则显示越强的细胞毒性。

15、为了稳定地制造非晶金属，通常要求能够降低液相温度的多成分体系(具有3种元素以上的成分)的合金。以往，无法制造实质上由mg-ca这2种成分构成的非晶金属。

16、现有技术文献

17、非专利文献

18、非专利文献1：kyocera corporation poiex/hacex目录。

19、非专利文献2：上田恭介materia第51卷第9号(2012)。

20、非专利文献3：植入物杂志2017秋号p.8。

21、非专利文献4：x.li et al.,scientific reports,7:40755(2017).

22、非专利文献5：j.hofsteter et al.,jom,vol.68,no.4(2014),p.566-572.

23、非专利文献6：s.paul al.,s25 materialia(2020).

24、非专利文献7：k.saksl et al.,j.alloys and compounds 801(2019)p.651-657.

25、非专利文献8：j.liu et al.,j.alloys and compounds 742(2018)p.524-535.

26、非专利文献9：j.li et al.,chemical communications 53(2017)p.8288-8291.

27、专利文献

28、专利文献1：wo2009/147819公报。

29、专利文献2：jp4425198公报。

30、专利文献3：日本特公平3-2540公报。

31、专利文献4：wo2016/189099a1。

32、专利文献5：wo2020/099334a2。

33、专利文献6：ep1847278a1。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、因此，本发明的目的在于，提供一种生物相容性材料，其具有以较短时间在其周围实现骨形成的膜。

3、另外，除了上述目的以外或者在上述目的的基础上，本发明的目的还在于，提供一种生物相容性材料，其具有适合于以适当的埋入扭矩进行埋入或紧固并具有比较平滑的表面粗糙度的膜。

4、并且，除了上述目的以外或者在上述目的的基础上，本发明的目的还在于，提供一种生物相容性材料，其具有可耐受以适当埋入扭矩进行埋入或紧固的密合性和/或硬度的膜。

5、另外，除了上述目的以外或者在上述目的的基础上，本发明的目的还在于，提供上述生物相容性材料的制造方法。

6、用于解决问题的方案

7、本发明者等发现了以下发明。

8、＜a1＞一种生物相容性材料，其为具有含有镁且任选地含有钙的膜的生物相容性材料，其中，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有0～40重量％的钙，前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1为2μm以下，优选为1μm以下。

9、＜a2＞一种生物相容性材料，其为具有含有镁且任选地含有钙的膜的生物相容性材料，其中，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有0～40重量％的钙，前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1与不具有前述膜的表面的面粗糙度的算术平均高度sa2的差值为300nm以下，优选为200nm以下、更优选为150nm以下。

10、＜a3＞上述＜a2＞中，优选的是，前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1为2μm以下，优选为1μm以下。

11、＜a4＞一种生物相容性材料，优选的是，其为具有含有镁且任选地含有钙的膜的生物相容性材料，其中，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有0～40重量％的钙，前述膜具有下述i)～iii)中的任意1个或2个或全部特性：

12、i)利用压痕试验得到的硬度为0.4gpa以上，优选为0.9gpa以上、更优选为1.2gpa以上。

13、ii)临界载荷wc(n)与膜厚t(μm)的关系wc/t为1n/μm以上、更优选为2n/μm以上。

14、iii)膜与基体的界面的临界剪切应力为80mpa以上，优选为160mpa以上。

15、＜a5＞上述＜a4＞中，优选的是，

16、a)前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1为2μm以下，优选为1μm以下、和/或

17、b)前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1与不具有前述膜的表面的面粗糙度的算术平均高度sa2的差值为300nm以下，优选为200nm以下、更优选为150nm以下。

18、＜a6＞上述＜a1＞～＜a5＞中的任一者中，优选的是，前述膜的平均厚度为0.10～30μm。特别优选的是，相当于与骨接触的接触部及其附近的前述膜的平均厚度为0.10～30μm，优选为0.20～20μm、更优选为0.40～15μm。

19、＜a7＞上述＜a1＞～＜a6＞中，优选的是，前述膜实质上仅由镁构成。

20、＜a8＞上述＜a1＞～＜a6＞中，优选的是，前述膜仅由镁构成。

21、＜a9＞上述＜a1＞～＜a6＞中，优选的，前述膜具有镁和钙，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有超过0重量％且为40重量％以下，优选为0.8～35重量％、更优选为5～30重量％、最优选为15～25重量％的钙。

22、＜a10＞上述＜a9＞中，优选的是，前述膜实质上仅由镁和钙构成。

23、＜a11＞上述＜a9＞中，优选的是，前述膜仅由镁和钙构成。

24、＜a12＞上述＜a9＞～＜a11＞中的任一者中，优选的是，前述膜为无mg2ca。

25、＜a13＞上述＜a9＞～＜a12＞中的任一者中，优选的是，前述膜具有无定形部分。

26、＜a14＞上述＜a9＞～＜a12＞中的任一者中，优选的是，前述膜实质上仅由无定形构成，优选仅由无定形构成。

27、＜a15＞上述＜a1＞～＜a14＞中的任一者中，优选的是，前述生物相容性材料具有生物相容性基体，该生物相容性基体为选自由纯钛、氧化锆、钴铬合金、不锈钢和钛合金组成的组中的至少1种。

28、＜a16＞上述＜a1＞～＜a15＞中的任一者中，优选的是，前述生物相容性材料为选自由人造骨材料、骨内固定器具材料、牙科用植入物材料、牙科矫正用锚定螺杆材料、髓内钉材料和椎体间固定材料组成的组中的1种。例如，优选为人工骨、针、线、螺栓、螺杆、垫圈、髓内钉、椎体衬垫等。

29、＜a17＞上述＜a1＞～＜a16＞中的任一者中，优选的是，前述生物相容性材料的形状可以为选自由圆筒状、圆锥台状及圆锥状、以及在该形状的一部分具备螺杆状的螺纹部的形状、长方体及立方体、以及具有部分倾斜面的长方体及立方体等块形状、及楔形状组成的组中的1种。

30、＜a18＞一种生物相容性材料的制造方法，其通过具有下述工序从而得到生物相容性材料，其中，上述生物相容性材料是具有含有镁且任选地含有钙的膜的生物相容性材料，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有0～40重量％的钙，

31、所述工序为：

32、(a)准备生物相容性基体的工序；

33、(b)准备含有镁且任选地含有钙的溅射靶的工序；

34、(c)在真空中对前述生物相容性基体的表面进行清洁的工序；以及

35、(d)使用前述溅射靶，使前述(c)工序中得到的生物相容性基体的温度为130℃以下，优选为90℃以下、更优选为60℃以下，利用溅射在前述生物相容性基体上形成含有镁且任选地含有钙的膜的工序。

36、＜a19＞上述＜a18＞中，优选的是，

37、a)前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1为2μm以下，优选为1μm以下、和/或

38、b)前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1与不具有前述膜的表面的面粗糙度的算术平均高度sa2的差值为300nm以下，优选为200nm以下、更优选为150nm以下。

39、＜a20＞上述＜a18＞或＜a19＞中，优选的是，前述膜具有下述i)～iii)中的任意1个或2个或全部特性：

40、i)利用压痕试验得到的硬度为0.4gpa以上，优选为0.9gpa以上、更优选为1.2gpa以上。

41、ii)临界载荷wc(n)与膜厚t(μm)的关系wc/t为1n/μm以上、更优选为2n/μm以上。

42、iii)膜与基体的界面的临界剪切应力为80mpa以上，优选为160mpa以上。

43、＜a21＞上述＜a18＞～＜a20＞中的任一者中，优选的是，前述膜的平均厚度为0.10～30μm，优选为0.20～20μm、更优选为0.40～15μm。

44、＜b1＞一种生物相容性材料，其为具有含有镁且任选地含有钙的膜的生物相容性材料，其中，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有0～40重量％的钙，前述膜的线粗糙度的算术平均高度ra1为2μm以下，优选为1μm以下。

45、＜b2＞一种生物相容性材料，其为具有含有镁且任选地含有钙的膜的生物相容性材料，其中，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有0～40重量％的钙，前述膜的线粗糙度的算术平均高度ra1与不具有前述膜的表面的线粗糙度的算术平均高度ra2的差值为300nm以下，优选为200nm以下、更优选为150nm以下。

46、＜b3＞上述＜b2＞中，优选的是，前述膜的线粗糙度的算术平均高度ra1为2μm以下，优选为1μm以下。

47、＜b4＞＜b1＞～＜b3＞中的任一者中，前述膜可以具有下述i)～iii)中的任意1个或2个或全部特性：

48、i)利用压痕试验得到的硬度为0.4gpa以上，优选为0.9gpa以上、更优选为1.2gpa以上。

49、ii)临界载荷wc(n)与膜厚t(μm)的关系wc/t为1n/μm以上、更优选为2n/μm以上。

50、iii)膜与基体的界面的临界剪切应力为80mpa以上，优选为160mpa以上。

51、＜b5＞上述＜b1＞～＜b4＞中的任一者中，优选的是，

52、c)前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1为2μm以下，优选为1μm以下、和/或

53、d)前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1与不具有前述膜的表面的面粗糙度的算术平均高度sa2的差值为300nm以下，优选为200nm以下、更优选为150nm以下。

54、＜b6＞上述＜b1＞～＜b5＞中的任一者中，优选的是，前述膜的平均厚度为0.10～30μm。特别优选的是，相当于与骨接触的接触部及其附近的前述膜的平均厚度为0.10～30μm，优选为0.20～20μm、更优选为0.40～15μm。

55、＜b7＞上述＜b1＞～＜b6＞中，优选的是，前述膜实质上仅由镁构成。

56、＜b8＞上述＜b1＞～＜b6＞中，优选的是，前述膜仅由镁构成。

57、＜b9＞上述＜b1＞～＜b6＞中，优选的是，前述膜具有镁和钙，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有超过0重量％且为40重量％以下，优选为0.8～35重量％、更优选为5～30重量％、最优选为15～25重量％的钙。

58、＜b10＞上述＜b9＞中，优选的是，前述膜实质上仅由镁和钙构成。

59、＜b11＞上述＜b9＞中，优选的是，前述膜仅由镁和钙构成。

60、＜b12＞上述＜b9＞～＜b11＞中的任一者中，优选的是，前述膜为无mg2ca。

61、＜b13＞上述＜b9＞～＜b12＞中的任一者中，优选的是，前述膜具有无定形部分。

62、＜b14＞上述＜b9＞～＜b12＞中的任一者中，优选的是，前述膜实质上仅由无定形构成，优选仅由无定形构成。

63、＜b15＞上述＜b1＞～＜b14＞中的任一者中，优选的是，前述生物相容性材料具有生物相容性基体，该生物相容性基体为选自由纯钛、氧化锆、钴铬合金、不锈钢和钛合金组成的组中的至少1种。

64、＜b16＞上述＜b1＞～＜b15＞中的任一者中，优选的是，前述生物相容性材料为选自由人造骨材料、骨内固定器具材料、牙科用植入物材料、牙科矫正用锚定螺杆材料、髓内钉材料和椎体间固定材料组成的组中的1种。例如，优选为人工骨、针、线、螺栓、螺杆、垫圈、髓内钉、椎体衬垫等。

65、＜b17＞上述＜b1＞～＜b16＞中的任一者中，优选的是，前述生物相容性材料的形状为选自由圆筒状、圆锥台状及圆锥状、以及在该形状的一部分具备螺杆状的螺纹部的形状、长方体及立方体、以及具有部分倾斜面的长方体及立方体等块形状、及楔形状组成的组中的1种。

66、＜b18＞一种生物相容性材料的制造方法，其通过具有下述工序从而得到生物相容性材料，其中，上述生物相容性材料是具有含有镁且任选地含有钙的膜的生物相容性材料，将镁和钙的总计重量设为100重量％时，前述膜具有0～40重量％的钙，

67、a)前述膜的线粗糙度的算术平均高度ra1为2μm以下，优选为1μm以下、和/或

68、b)前述膜的线粗糙度的算术平均高度ra1与不具有前述膜的表面的线粗糙度的算术平均高度ra2的差值为300nm以下，优选为200nm以下、更优选为150nm以下，

69、上述工序为：

70、(a)准备生物相容性基体的工序；

71、(b)准备含有镁且任选地含有钙的溅射靶的工序；

72、(c)在真空中对前述生物相容性基体的表面进行清洁的工序；以及

73、(d)使用前述溅射靶，使前述(c)工序中得到的生物相容性基体的温度为130℃以下，优选为90℃以下、更优选为60℃以下，利用溅射在前述生物相容性基体上形成含有镁且任选地含有钙的膜的工序。

74、＜b19＞上述＜b18＞中，优选的是，

75、c)前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1可以为2μm以下，优选为1μm以下、和/或

76、d)前述膜的面粗糙度的算术平均高度sa1与不具有前述膜的表面的面粗糙度的算术平均高度sa2的差值可以为300nm以下，优选为200nm以下、更优选为150nm以下。

77、＜b20＞上述＜b18＞或＜b19＞中，优选的是，前述膜具有下述i)～iii)中的任意1个或2个或全部特性：

78、i)利用压痕试验得到的硬度为0.4gpa以上，优选为0.9gpa以上、更优选为1.2gpa以上。

79、ii)临界载荷wc(n)与膜厚t(μm)的关系wc/t为1n/μm以上、更优选为2n/μm以上。

80、iii)膜与基体的界面的临界剪切应力为80mpa以上，优选为160mpa以上。

81、＜b21＞上述＜b18＞～＜b20＞中的任一者中，优选的是，前述膜的平均厚度可以为0.10～30μm，优选为0.20～20μm、更优选为0.40～15μm。

82、发明的效果

83、根据本发明，可以提供一种生物相容性材料，其具有以较短时间在其周围实现骨形成的膜。

84、另外，根据本发明，还可以提供一种生物相容性材料，其具有除了上述效果以外或者在上述效果的基础上、适合于以适当的埋入扭矩进行埋入或紧固并具有比较平滑的表面粗糙度的膜。

85、并且，根据本发明，可以提供一种生物相容性材料，其具有除了上述效果以外或者在上述效果的基础上、可耐受以适当埋入扭矩进行埋入或紧固的密合性和/或硬度的膜。

86、另外，根据本发明，除了上述效果以外或者在上述效果的基础上，还可以提供上述生物相容性材料的制造方法。