联合疗法及其使用方法与流程

背景技术：

1、使用靶向b7免疫球蛋白超家族分子(ctla-4、pd-1和pd-l1)的拮抗性单克隆抗体(mab)对免疫检查点进行阻断，产生持久的抗肿瘤免疫应答，这对许多癌症类型具有临床益处。然而，许多患者对基于免疫检查点阻断的单一治疗具有原发抗性，并且许多其他患者最终会复发。

技术实现思路

1、在一些方面，本公开内容提供了用于克服针对在许多癌症类型中的免疫治疗的原发性和继发性抗性的新的组合物及其方法。新的免疫刺激靶标，例如肿瘤坏死因子受体超家族包含许多其他免疫检查点，可作为下一代免疫调节剂。在一些实施方案中，由活化的免疫细胞表达的共刺激分子ox40(cd134)可用作新的免疫刺激靶标。

2、在一个方面，本公开内容提供了用于治疗有此需要的受试者的方法，其包括：(a)向所述受试者施用包含表现出对ox40的结合特异性的抗原结合部分的多肽，其中所述抗原结合部分包含选自(i)至(iii)的至少一个重链cdr(cdrh)和选自(iv)至(vi)的至少一个轻链cdr(cdrl)，其中：(i)cdrh1，其与选自seq id no:1、7、13、15、21和27的序列具有至少80％的序列同一性；(ii)cdrh2，其与选自seq id no:3、9、17、23和29的序列具有至少80％的序列同一性；(iii)cdrh3，其与选自seq id no:5、11、19、25和31的序列具有至少80％的序列同一性；(iv)cdrl1，其与选自seq id no:2、8、14、16、22和28的序列具有至少80％的序列同一性；(v)cdrl2，其与选自seq id no:4、10、18、24和30的序列具有至少80％的序列同一性；和(vi)cdrl3，其与选自seq id no:6、12、20、26和32的序列具有至少80％的序列同一性；以及(b)向所述受试者施用针对pi3k的抑制剂。

3、在一些实施方案中，其中所述抗原结合部分包含：(1)重链可变区(vh)，其与选自seq id no:33、35、37、39、41和43的序列具有至少80％的序列同一性；和(2)轻链可变区(vl)，其与选自seq id no:34、36、38、40、42和44的序列具有至少80％的序列同一性。

4、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述抗原结合部分包含(1)vh，其与seq id no:39具有至少80％的序列同一性，和(2)vl，其与seq id no:40具有至少80％的序列同一性。

5、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述针对pi3k的抑制剂包括针对pi3kα、pi3kβ、pi3kδ或pi3kγ的一种或更多种小分子抑制剂。在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述针对pi3k的抑制剂包括针对pi3kδ或pi3kγ的一种或更多种小分子抑制剂。

6、在一个方面，本公开内容提供了包括治疗有此需要的受试者的方法，其包括：(a)向所述受试者施用包含表现出对ox40的结合特异性的抗原结合部分的多肽；以及(b)向所述受试者施用针对pi3k的抑制剂，其包含选自以下的一种或更多种：渥曼青霉素、ly294002、hibiscone c、idelalisib、copanlisib、duvelisib、alpelisib、taselisib、perifosine、buparlisib、umbralisib、px-866、dactolisib、cudc-907、voxtalisib、cudc-907、me-401、ipi-549、sf1126、tenalisib、ink1117、pictilisib、xl147、palomid 529、gsk1059615、zstk474、pwt33597、ic87114、tg100-115、cal263、rp6503、pi-103、gne-477、aezs-136，其修饰及其组合。

7、在一些实施方案中，所述针对pi3k的抑制剂包含选自以下的一种或更多种：idelalisib、copanlisib、duvelisib、alpelisib、taselisib、perifosine、buparlisib、umbralisib、tenalisib，其修饰及其组合。在一些实施方案中，所述针对pi3k的抑制剂包含tenalisib。

8、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述多肽包括抗体、其片段或其功能性变体。

9、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述多肽的施用发生在所述针对pi3k的抑制剂的施用之前、同时或之后。

10、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，以相同的单位剂量施用所述多肽和所述针对pi3k的抑制剂。替代地或另外地，在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，以不同的单位剂量施用所述多肽和所述针对pi3k的抑制剂。

11、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述多肽和所述针对pi3k的抑制剂的施用协同产生选自以下的一种或更多种特征：(a)与所述多肽或所述针对pi3k的抑制剂相比，针对患病细胞的毒性程度更大；和(b)与所述多肽或所述针对pi3k的抑制剂相比，肿瘤尺寸降低。

12、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述多肽和所述针对pi3k的抑制剂的施用协同产生选自以下的一种或更多种特征：(a)与所述多肽或所述针对pi3k的抑制剂相比，针对患病细胞的毒性程度增加至少约20％、至少约40％、至少约60％、至少约80％、至少约100％或至少约200％；和(b)与所述多肽或所述针对pi3k的抑制剂相比，肿瘤尺寸降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％或至少约60％。

13、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述患病细胞包括肿瘤细胞或癌细胞。在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述患病细胞包括结直肠癌细胞。在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述患病细胞包括淋巴瘤细胞。

14、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用共治疗剂。

15、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述受试者患有或怀疑患有疾病。

16、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述疾病包括肿瘤或癌症。在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述疾病包括结直肠癌。在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述疾病包括淋巴瘤。在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述疾病包括b细胞淋巴瘤。

17、在一个方面，本公开内容提供了组合物，其包含：(a)多肽，其包含表现出对ox40的结合特异性的抗原结合部分，其中所述抗原结合部分包含选自(i)至(iii)的至少一个重链cdr(cdrh)和选自(iv)至(vi)的至少一个轻链cdr(cdrl)，其中：(i)cdrh1，其与选自seq idno:1、7、13、15、21和27的序列具有至少80％的序列同一性；(ii)cdrh2，其与选自seq idno:3、9、17、23和29的序列具有至少80％的序列同一性；(iii)cdrh3，其与选自seq id no:5、11、19、25和31的序列具有至少80％的序列同一性；(iv)cdrl1，其与选自seq id no:2、8、14、16、22和28的序列具有至少80％的序列同一性；(v)cdrl2，其与选自seq id no:4、10、18、24和30的序列具有至少80％的序列同一性；和(vi)cdrl3，其与选自seq id no:6、12、20、26和32的序列具有至少80％的序列同一性；以及(b)针对pi3k的抑制剂。

18、在一些实施方案中，所述抗原结合部分包含：(1)重链可变区(vh)，其与选自seqid no:33、35、37、39、41和43的序列具有至少80％的序列同一性；和(2)轻链可变区(vl)，其与选自seq id no:34、36、38、40、42和44的序列具有至少80％的序列同一性。

19、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述抗原结合部分包含(1)vh，其与seq id no:39具有至少80％的序列同一性，和(2)vl，其与seq id no:40具有至少80％的序列同一性。

20、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述针对pi3k的抑制剂包括针对pi3kα、pi3kβ、pi3kδ或pi3kγ的一种或更多种小分子抑制剂。在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述针对pi3k的抑制剂包括针对pi3kδ和/或pi3kγ的一种或更多种小分子抑制剂。

21、在一个方面，本公开内容提供了组合物，其包含：(a)多肽，其包含表现出对ox40的结合特异性的抗原结合部分；和(b)针对pi3k的抑制剂，其包含选自以下的一种或更多种：渥曼青霉素、ly294002、hibiscone c、idelalisib、copanlisib、duvelisib、alpelisib、taselisib、perifosine、buparlisib、umbralisib、px-866、dactolisib、cudc-907、voxtalisib、cudc-907、me-401、ipi-549、sf1126、tenalisib、ink1117、pictilisib、xl147、palomid 529、gsk1059615、zstk474、pwt33597、ic87114、tg100-115、cal263、rp6503、pi-103、gne-477、aezs-136，其修饰及其组合。

22、在一些实施方案中，所述针对pi3k的抑制剂包含选自以下的一种或更多种：idelalisib、copanlisib、duvelisib、alpelisib、taselisib、perifosine、buparlisib、umbralisib、tenalisib，其修饰及其组合。在一些实施方案中，所述针对pi3k的抑制剂包含tenalisib。

23、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述多肽包括抗体、其片段或其功能性变体。

24、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，以相同的单位剂量制备所述多肽和所述针对pi3k的抑制剂。在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，以不同的单位剂量制备所述多肽和所述针对pi3k的抑制剂。

25、在本文中公开的任一种方法的一些实施方案中，所述组合物还包含共治疗剂。

26、通过下面的详细描述，本公开内容的另外的方面和优点对于本领域技术人员将变得明显，其中仅示出和描述了本公开内容的说明性实施方案。将认识到，本公开内容能够具有另外的和不同的实施方案，并且其若干细节能够在多个明显的方面进行修改，所有这些均不脱离本公开内容。因此，附图和描述在本质上应被认为是说明性的，而不是限制性的。

27、通过引用并入

28、本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用以如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独指明通过引用并入本文一样的相同程度并入本文。