神经黑色素敏感性MRI及其使用方法与流程

本公开大体上涉及磁共振成像(“mri”)，并且更具体点说，涉及用于作为神经系统疾患的非侵入性措施的神经黑色素敏感性mri技术的示例性系统、方法和计算机可存取介质的示例性实施方案。

背景技术：

1、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease，ad)是导致痴呆的神经退行性疾病的一种常见形式，又称为阿尔茨海默氏型老年痴呆和阿尔茨海默氏型原发性退行性痴呆、阿尔茨海默氏病(ad)。痴呆是一个非常值得关注的公共健康问题，全世界每7秒就会有一个新病例被确诊。阿尔茨海默氏病是由德国精神病学家和神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(alois alzheimer)于1906年描述并以他的名字命名。这种疾病无法治愈，会随着病情的进展而恶化，并且最终在7年内导致死亡。只有不到百分之三的人在确诊后能存活超过十四年。被诊断患有ad的人通常超过65岁，通过标准语言和视觉记忆测试、决策制定和问题解决任务来诊断。2006年，全世界有2660万患者，其中有500万在美国。预计到2050年，全球每85人中就有1人患有阿尔茨海默氏病。早期症状常常会被错误地认为是‘与年龄有关’的问题，或是压力的表现。当怀疑是ad时，通常会通过评价行为、记忆、认知和思维能力的测试，随后进行脑部扫描研究来确诊。

2、神经退行性疾病分为两个综合性脑部疾病大类。这些疾病不精确地分为两组：1.影响记忆的疾患，通常与痴呆相关，例如阿尔茨海默氏病；和2.导致运动问题的疾患，例如帕金森氏症(parkinson's)。最广为人知的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(或阿尔茨海默氏病)以及其前兆轻度认知障碍(mci)、帕金森氏病(包括帕金森氏病性痴呆)以及多发性硬化症和许多其它疾病。在美国国家卫生研究院(national institutes of health，nih)的国家神经系统病症与中风研究所(national institute of neurological disordersand stroke，ninds)的网站上可以找到一个综合列表，其中包括数十个不太为人所知的神经退行性疾病名称。据了解，此类疾病通常有多个名称，并且疾病分类学可能会过度简化组合发生的病理学或者非典型或不标准的病理学。某些其它病症，例如术后认知功能障碍，近期才有描述，并且它们也可能涉及麻醉和手术后的神经退行性病变。癫痫等其它疾病可能根本上不是神经退行性病变，但在病症进展的特定阶段，它可能涉及神经退变。

3、尽管上述各神经退行性疾病的病理学在至少某些方面有不同，但它们共同具有的病理学和症状通常使得用类似治疗剂和方法对其进行治疗成为可能。因此，本文所描述的方法可以与所描述的选定多种治疗剂一起使用，以治疗这些神经退行性疾病中的大多数疾病。许多出版物描述了神经退行性疾病的共同特征(dale e.bredesen,rammohan v.rao和patrick mehlen.cell death in the nervous system.nature 443(2006):796-802；christian haass.initiation and propagation of neurodegeneration.naturemedicine 16(2010):1201-1204；michael t.lin和m.flint beal.mitochondrialdysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.nature 443(2006)787-795)。

4、ad的疾病症状可包括意识模糊、易怒、攻击性、情绪波动、语言障碍和长期记忆丧失。患病者常常会脱离家庭和社会。ad是一种无法治愈的退行性疾病，患病者需要依赖他人的帮助和照护。照顾者通常是家庭成员、配偶或近亲中的一员，给他们造成很大的负担，并且是对社会和家庭带来巨大经济损失的疾病之一。

5、阿尔茨海默氏病的病因和进展尚不清楚。研究显示，这种疾病与脑中的斑块和缠结有关。目前的治疗只能帮助缓解疾病的症状。没有可用的治疗可阻止或逆转疾病的进展。截至2008年，已进行了500多项临床试验来寻找治疗该疾病的方法，但尚不清楚任何测试的治疗是否会有效。精神刺激、运动、nsaid摄入和均衡饮食被认为是延缓健康老年人症状的可能方式。然而，一旦症状出现，这些并没有被证明是有效的治疗。

6、这种疾病的病程根据认知和功能损害的进行性模式而分为四个阶段。1.痴呆前期；2.轻度早期发病；3.中度进行性恶化；4.重度或晚期，即，个体完全无法独立生活且卧床不起的最后阶段。

7、阿尔茨海默氏病的特征在于脑中神经原纤维缠结(tau蛋白，即τ蛋白)和神经炎斑(淀粉样蛋白β)积累，尤其影响到嗅球及其连接的脑结构中神经元的退化。这些脑结构是内嗅皮质(ec)、海马结构、杏仁核、迈内特氏基底核(nucleus basalis of meynert)、蓝斑和脑干中缝核，所有这些都投射到嗅球(图14)。退行性变化导致记忆和认知功能的丧失。出现皮质和海马胆碱乙酰转移酶活性的严重损失以及基底前脑胆碱能神经元的退化。阿尔茨海默氏病中的嗅觉丧失是由嗅觉神经元、嗅球、嗅束、前梨状皮质和内嗅皮质的坏死和/或细胞凋亡引起。

8、病因学和神经病理生理学：大多数阿尔茨海默氏病例的病因都是未知的。淀粉样蛋白假说假设淀粉样蛋白β(aβ)沉积物是引起该病的根本原因。此外，在出现ad症状之前，ad的主要遗传风险因素apoe4也会导致脑中淀粉样蛋白的过量堆积。因此，aβ沉积是在临床ad之前发生。有趣的是，在早期人体试验中发现一种实验性疫苗可以清除淀粉样斑块，但它对痴呆没有任何明显作用。研究表明，引起该病的罪魁祸首可能是β-淀粉样蛋白的近亲，而未必是β-淀粉样蛋白本身。2004年的一项研究发现，淀粉样斑块沉积与神经元丧失和记忆丧失无关。这一观察结果证实了τ假说；即，τ蛋白异常引发疾病级联的理论和提议。最终，τ蛋白在神经细胞体内形成神经原纤维缠结，导致微管解体，破坏神经元运输系统，使神经元之间的生化通讯出现故障，随后导致细胞死亡。1型单纯疱疹病毒被认为在携带易感apoe基因的人群中起到致病作用。另一个假设断言，老年人中发生的脱髓鞘会导致轴突运输中断，从而导致神经元损失。在髓鞘分解过程中释放的铁及其血管复合体也已被假设并且被认为是一个致病因素。我确实相信，bv的破坏以及铁从鞘磷脂和神经纤维网周围的血红蛋白中释放而引起称为芬顿反应(fenton's reaction)的铁催化的过氧化氢反应导致在这些脱髓鞘事件过程中产生活性氧(ros)，这会对神经元产生不利影响，引起其细胞凋亡，从而导致阿尔茨海默氏病。

9、有趣的是，ad个体展示出蓝斑细胞的70％损失，而这些细胞提供去甲肾上腺素。蓝斑细胞位于脑桥中，投射并支配脊髓、脑干、小脑、下丘脑、丘脑中继核、杏仁核、基底端脑和皮质。来自lc的去甲肾上腺素对脑中大多数部位具有兴奋性作用，介导觉醒并激发被刺激物激活的脑部神经元。来自这一核的去甲肾上腺素刺激小胶质细胞抑制aβ诱导的细胞因子产生及其对aβ的吞噬作用，表明蓝斑退化可能是最初导致ad脑中aβ沉积增加的原因。脑桥(脑干的一部分)中的这一核与针对压力和恐慌的生理反应有关，并且是除肾上腺外脑合成去甲肾上腺素(降肾上腺素)的主要部位。

10、迄今为止，还没有绝对的阿尔茨海默氏病诊断方法，并且临床上迫切需要开发一种灵敏的非侵入性诊断方法。阿尔茨海默氏病患者的诊断和监测对于评估进展的严重程度以响应适当的预防性照护至关重要。在阿尔茨海默氏病发病期间，及时干预可以挽救生命。用于评估阿尔茨海默氏病的综合成像方式仍然是亟待满足的临床需求。

11、为了理解这种关键神经调节剂如何促成人类的认知、神经发育、衰老和神经精神疾病，使用了在体内测量多巴胺活性。在医学中，此类测量可以产生客观的生物标志物，这些生物标志物将预测临床结果，包括阿尔茨海默氏病，在理想的情况下，这是通过使用捕获潜在病理生理学，同时在临床环境中易于获得的程序实现的。蓝斑(lc)是人脑中降肾上腺素神经元的主要部位，它在阿尔茨海默氏病(ad)的早期阶段开始退化，并且有证据表明，它是在braak第0期积累过度磷酸化的τ蛋白的首个脑部区域。尽管在ad的背景下对这一结构进行了大量研究，但关于lc变化的时间及其与ad病理生理学和临床特征的特有方面的相关性仍有许多不清楚的地方。

12、中枢去甲肾上腺素能系统在情绪记忆的觉醒和巩固中起着关键作用。蓝斑(lc)，作为脑中去甲肾上腺素能神经元的主要部位具有投射的拓扑结构图案，其中lc的尾部范围发送下行投射，由此调节自主神经信号传导。去甲肾上腺素能系统失调与ptsd的理论解释有关，特别是关于过度觉醒和重度抑郁症(mdd)的症状方面。尽管有强大的理论基础，但对ptsd和mdd中去甲肾上腺素能功能障碍的理解并不完全，阻碍了在ptsd中靶向这一系统的新颖治疗方法的研究。近期的工作率先使用了一种专门的神经成像技术，即神经黑色素敏感性mri(neuromelanin-sensitive mri，nm-mri)，这是一种通过检查lc中的信号对比度来探查体内人去甲肾上腺素能系统功能的非侵入性方法。此处的nm-mri信号与情绪记忆表现和自主神经功能(由唾液α淀粉酶或心率变异性表征)呈正相关，但尚未在患有ptsd的个体中进行研究。另一方面，在重度抑郁症中已观察到低lc nm-mri信号。我们假设，ptsd和mdd的过度觉醒症状与尾部lc中的nm-mri信号呈正相关。

13、神经黑色素(“nm”)是通过胞质多巴胺的铁依赖性氧化合成并且随后与中脑多巴胺神经元中的蛋白质和脂质关联的一种深色的色素。nm色素在含有nm-铁络合物以及脂质和各种蛋白质的特定自噬细胞器内积累。含有nm的细胞器随着寿命而在黑质(“sn”)中的多巴胺神经元胞体中逐渐积累，sn是因高浓度nm使其呈现黑色外观而得名的核，并且仅在细胞因小胶质细胞作用而死亡后才从组织中清除。鉴于nm-铁络合物是顺磁性的，故它们可以使用mri成像。称为nm-mri的mri序列家族捕获呈现高密度区域的具有高nm含量的神经元群，例如sn中的神经元群。

14、因此，提供一种可以克服上述缺点的用于神经黑色素敏感性mri的系统、程序、方法和计算机可存取介质将是有益的。不同的神经系统疾病和精神疾病与两个主要区域中的神经黑色素变化有关，即黑质致密部(snc)和蓝斑(lc)。仅根据主要症状区分具有类似临床表现的不同疾病相当困难，因为这些症状通常在相关疾患之间有重叠。

15、目前尚无fda批准作为测量sn或lc中的nm的医疗装置的软件。

16、此处要解决的未满足的医疗需求是区分如帕金森氏病、多系统萎缩和进行性核上麻痹之类相关病症以及如例如阿尔茨海默氏病和路易体痴呆之类不同痴呆的能力。区分相关病症的能力的提高将推动患者结果的改善。

技术实现思路

1、本文尤其提供用于确定受试者体内阿尔茨海默氏病的存在并确定受试者体内神经黑色素浓度随时间的变化的方法。神经黑色素的浓度可能会因阿尔茨海默氏病的正常病程或因治疗干预而发生变化。在第一方面，提供了一种确定受试者脑中神经黑色素的浓度是否会随时间发生变化的方法。在一个优选的实施方案中，受试者是阿尔茨海默氏病患者。所述方法包括在第一时间点时获得受试者的第一次神经黑色素磁共振图像。随后，在第二时间点时获得第二次神经黑色素磁共振图像。将第一次磁共振图像与第二次磁共振图像相比较，由此确定在第一时间点与第二时间点之间是否发生神经黑色素浓度的变化。

2、本公开描述了组合使用两种全自动算法来测量两个不同脑区(snc和lc)中的神经黑色素(nm)浓度和体积，以提高区分相关病症的能力。使用了基于体素的分析算法(先前在wo 2020/077098和wo 2021/034770中有描述，各案的全部内容均以引用的方式并入本文)来测量snc中的nm。然而，由于lc要小得多，并且可能不太适合在3t mri(临床上最常用的扫描仪)上进行基于体素的分析，故渥太华大学(university of ottawa)发明了一种新算法来测量lc中的nm。这一lc算法称为基于分割的分析算法。本公开描述了两种算法在软件包中的组合，该软件包可用于帮助诊断和区分仅基于症状难以区分的神经精神病症。

3、在本公开中，软件使用了两种算法。基于体素的分析算法被用于测量snc中的nm，而基于分割的分析算法用于测量lc中的nm变化。软件将向医师报告两个脑区中的nm水平和体积。这两种算法的组合提高了区分相关神经系统疾患的能力。将这些算法包括在全自动软件中使得它们能够在临床上广泛使用。

4、在一个实施方案中，本公开涉及一种诊断受试者的阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括：

5、(i)执行神经黑色素-磁共振成像(nm-mri)扫描，测量神经黑色素水平，

6、(ii)将神经黑色素水平与先前的扫描和/或参考值相比较，

7、并且

8、(iii)提供对阿尔茨海默氏病的诊断。

9、在一个实施方案中，本公开涉及一种监测受试者的阿尔茨海默氏病进展的方法，该方法包括：

10、(i)执行神经黑色素-磁共振成像(nm-mri)扫描，测量神经黑色素水平，

11、(ii)将神经黑色素水平与先前的扫描和/或参考值相比较，

12、并且

13、(iii)确定阿尔茨海默氏病的进展。

14、在一个实施方案中，本公开涉及一种提供受试者的阿尔茨海默氏病的预后的方法，该方法包括：

15、(i)执行神经黑色素-磁共振成像(nm-mri)扫描，测量神经黑色素水平，

16、(ii)将神经黑色素水平与先前的扫描和/或参考值相比较，

17、并且

18、(iii)任选地提供阿尔茨海默氏病的预后。

19、在一个实施方案中，本公开涉及一种监测对受试者的阿尔茨海默氏病的治疗的方法，该方法包括：

20、(i)执行神经黑色素-磁共振成像(nm-mri)扫描，测量神经黑色素水平，

21、(ii)将神经黑色素水平与先前的扫描和/或参考值相比较，

22、并且

23、(iii)评估阿尔茨海默氏病的治疗的效果。

24、在一个实施方案中，本公开涉及由第一次神经黑色素磁共振图像确定第一信号强度并由第二次神经黑色素磁共振图像确定第二信号强度，并将所述第一次磁共振图像与所述第二次磁共振图像相比较包括将第一信号强度与第二信号强度相比较。

25、在一个实施方案中，对照是受试者群体中以大致相同的水平存在的神经黑色素水平，或者所述标准对照是受试者群体中存在的神经黑色素近似平均水平。

26、在一个实施方案中，使用了神经黑色素梯度体模来测量神经黑色素的水平、信号和/或浓度。

27、在一个实施方案中，以约每小时一次、约每天一次、约每周一次或约每月一次扫描神经黑色素体模浓度梯度，每名患者约一次。

28、在一个实施方案中，每天扫描神经黑色素体模梯度。

29、在一个实施方案中，扫描每名患者的神经黑色素体模梯度。

30、在一个实施方案中，本公开涉及一种评估受试者体内的神经黑色素的方法，该方法包括：

31、对受试者执行神经黑色素-磁共振成像(nm-mri)扫描；

32、从nm-mri扫描中获取神经黑色素数据集；

33、任选地对神经黑色素数据集加密；

34、将神经黑色素数据集上传到远程服务器；

35、任选地将数据集解密；

36、对所述神经黑色素数据集执行分析，其中所述分析包括以下中的一者或多者：

37、(i)将所述神经黑色素数据集与一个或多个先前从所述受试者获取的神经黑色素数据集相比较；

38、(ii)将所述神经黑色素数据集与对照数据集相比较；

39、(iii)将神经黑色素数据集与一个或多个先前从不同受试者获取的神经黑色素数据集相比较；

40、生成包含神经黑色素分析的报告；

41、任选地对报告加密；

42、将报告上传到远程服务器；

43、任选地将报告解密。

44、在一个实施方案中，本公开涉及一种确定受试者的阿尔茨海默氏病随时间的进展的体内方法，该方法包括：

45、(i)在第一时间点时获得第一次神经黑色素磁共振图像；

46、(ii)在步骤(i)之后，将第一次神经黑色素磁共振图像与年龄匹配的对照相比较；

47、(iii)确定在所述第一时间点与所述第二时间点之间出现的神经黑色素的水平、信号和/或浓度。

48、在一个实施方案中，本公开涉及一种诊断阿尔茨海默氏病的体内方法，该方法包括：

49、(i)在第一时间点时获得第一次神经黑色素磁共振图像；

50、(ii)在步骤(i)后，在第二时间点时获得第二次神经黑色素磁共振图像；

51、(iii)将所述第一次神经黑色素磁共振图像与所述第二次神经黑色素磁共振图像相比较，由此确定在所述第一时间点与所述第二时间点之间是否发生神经黑色素的水平、信号或浓度中的一项或多项的变化。

52、在一个实施方案中，本公开涉及一种向患者提供治疗方案的方法，该方法包括执行nm-mri扫描；从nm-mri扫描获取感兴趣区域中的nm信号；将来自nm-mri扫描的感兴趣区域中的nm信号数据与年龄匹配的数据库编号相比较；如果nm信号小于预定值，则施用相应的治疗方案。

53、在一个实施方案中，受试者展示出阿尔茨海默氏病的症状。

54、在一个实施方案中，患者患有通常被误诊为阿尔茨海默氏病的病症。

55、在一个实施方案中，nm-mri扫描和分析将辨别阿尔茨海默氏病与帕金森氏病。在一个实施方案中，nm-mri扫描和分析辨别并且可以分别鉴别相关病症(例如路易体痴呆)。在一个实施方案中，nm-mri扫描和分析可以监测与阿尔茨海默氏病相关的病症的进展、监测这些病症的治疗并提供这些病症的预后。

56、在一个实施方案中，本公开涉及一种确定受试者是否患有阿尔茨海默氏病或有发展阿尔茨海默氏病的风险的方法，该方法包括分析受试者的脑部感兴趣区域的一次或多次神经黑色素-磁共振成像(nm-mri)扫描，其中所述分析包括：

57、接收所述脑部感兴趣区域的成像信息；并且

58、基于所述成像信息，使用分割分析来确定所述脑部感兴趣区域中的nm浓度；

59、其中所述确定受试者是否患有阿尔茨海默氏病或有发展阿尔茨海默氏病的风险包括：

60、(1)如果与在未患阿尔茨海默氏病情况下进行的一次或多次对照扫描相比，所述一次或多次nm-mri扫描具有减弱的nm信号，则受试者患有阿尔茨海默氏病或有发展阿尔茨海默氏病的风险；或者

61、(2)如果所述一次或多次nm-mri扫描具有与在未患阿尔茨海默氏病情况下进行的一次或多次对照扫描的信号相当的nm信号，则受试者未患阿尔茨海默氏病或没有发展阿尔茨海默氏病的风险。

62、在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗患有阿尔茨海默氏病的受试者的方法，该方法包括分析受试者的脑部感兴趣区域的神经黑色素-磁共振成像(nm-mri)扫描，其中所述分析包括：

63、在第一时间点时接收脑部感兴趣区域的成像信息；

64、在第二时间点时接收脑部感兴趣区域的成像信息；

65、基于成像信息，使用分割分析确定在第一时间点和第二时间点时所述脑部感兴趣区域中的nm浓度；并且

66、比较在第一时间点与第二时间点时的nm浓度，

67、其中所述治疗方法还包括：

68、(1)如果与在第一时间点时的nm信号相比，在第二时间点时的nm-mri扫描具有减弱的nm信号，则施用左旋多巴(levodopa)和卡比多巴(carbidopa)中的一种或多种；或者

69、(2)如果与在第一时间点时的nm信号相比，在第二时间点时的nm-mri扫描具有增加的nm信号，则不施用左旋多巴和卡比多巴中的一种或多种。

70、在一个实施方案中，受试者表现出阿尔茨海默氏病的一种或多种症状。

71、在一个实施方案中，所述方法在临床症状出现之前提供对阿尔茨海默氏病的诊断。

72、在一个实施方案中，nm-mri方法辨别阿尔茨海默氏病与帕金森氏病。

73、在一个实施方案中，nm-mri方法诊断患者患有阿尔茨海默氏病或未患阿尔茨海默氏病；并通过用户接口向用户指示诊断。

74、在一个实施方案中，所述分析是分割分析。

75、在一个实施方案中，分割分析包括确定脑部感兴趣区域内的至少一个拓扑结构图案。

76、在一个实施方案中，所述方法还包括使用表示神经黑色素体素或区段的体积的值进行计算。

77、在一个实施方案中，分割的感兴趣区域是蓝斑。

78、在一个实施方案中，本公开涉及一种用于提供阿尔茨海默氏病的诊断信息的诊断系统，该诊断系统包括：

79、mri系统，所述mri系统被配置用于生成并获取神经黑色素敏感性mri扫描以及位于受试者脑部感兴趣区域内的体素或区段的神经黑色素数据系列；

80、信号处理器，所述信号处理器被配置用于处理神经黑色素数据系列以产生经过处理的神经黑色素mri波谱；以及

81、诊断处理器，所述诊断处理器被配置用于处理经过处理的神经黑色素mri波谱以：

82、在某个时间点提取与神经黑色素对应的感兴趣区域中的测量值，

83、将所述测量值与在所述时间点之前获取的一个或多个对照测量值相比较；

84、如果所述测量值比对照测量值要低超过约25％，则提供阿尔茨海默氏病诊断。

85、一方面，本公开涉及一种用于确定受试者的脑组织是否含有异常水平的神经黑色素的方法。所述方法包括检测组织中的神经黑色素水平。将神经黑色素水平与标准对照相比较。如果检测到低于标准对照的水平的神经黑色素，则这指示阿尔茨海默氏病。

86、在一个实施方案中，提供了一种用于确定施用给受试者的阿尔茨海默氏病疗法是否有效的方法。所述方法包括在第一时间点时检测组织中内源性神经黑色素水平的步骤。在随后的步骤中，将疗法施用给受试者。然后，确定在第二时间点时组织中的神经黑色素水平。此后，将在第一时间点时的神经黑色素水平与在第二时间点时的神经黑色素水平相比较。在第二时间点时的神经黑色素水平高于或等于在第一时间点时的水平指示疗法是有效的。或者，在第二时间点时的神经黑色素水平低于第一时间点时的水平则指示施用给受试者的疗法是无效的。

87、在一个实施方案中，提供了一种用于治疗阿尔茨海默氏病患者的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向患者施用初始量的阿尔茨海默氏病治疗剂。在一个实施方案中，所述方法包括监测患者脑部感兴趣区域中的神经黑色素浓度，并评估在初始治疗期内的治疗相关不良事件。在一个实施方案中，如果在初始治疗期间，患者表现出以下一者或多者：

88、i)患者脑部感兴趣区域中的神经黑色素浓度降低；和

89、ii)无治疗相关不良作用或副作用；

90、则在随后的治疗期中增加阿尔茨海默氏病治疗剂的剂量；

91、其中所述治疗引起患者阿尔茨海默氏病症状的改善。

92、在一个实施方案中，所述治疗方法包括以下步骤：

93、重复步骤a)-c)，直至患者没有表现出步骤c)中的i)-ii)中的一者或多者。

94、一方面，本公开涉及一种诊断受试者的神经系统病症、确定所述神经系统病症随时间的进展或提供所述神经系统病症的预后的方法，该方法包括：

95、(i)在第一时间点时获得第一次神经黑色素磁共振成像(nm-mri)扫描；

96、(ii)在步骤(i)之后，在第二时间点时获得第二次nm-mri扫描；

97、(iii)执行基于分割的算法分析以确定蓝斑(lc)中神经黑色素(nm)的水平、浓度和/或体积；

98、(iv)执行基于体素的算法分析以确定黑质致密部(snc)中神经黑色素的水平、浓度和/或体积；

99、(v)将第一次神经黑色素磁共振图像与第二次神经黑色素磁共振图像相比较，由此确定在所述第一时间点与所述第二时间点之间利用基于体素的算法确定的snc和利用基于分割的算法确定的lc中是否发生神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化。

100、(vi)基于第一次扫描与第二次扫描之间snc中nm水平的差异以及第一次扫描与第二次扫描之间lc中nm水平的差异，提供神经系统病症的诊断、随时间的进展或预后。

101、一方面，本公开涉及一种选择用于预防或治疗受试者的神经系统病症的治疗方案的体内方法，该方法包括：

102、(i)在第一时间点时获得第一次神经黑色素磁共振成像(nm-mri)扫描；

103、(ii)在步骤(i)之后，在第二时间点时获得第二次nm-mri扫描；

104、(iii)执行基于分割的算法分析并确定蓝斑(lc)中神经黑色素(nm)的水平、浓度和/或体积；

105、(iv)执行基于体素的算法分析并确定黑质致密部(snc)中神经黑色素的水平、浓度和/或体积；

106、(v)将第一次神经黑色素磁共振图像与第二次神经黑色素磁共振图像相比较，由此确定在所述第一时间点与所述第二时间点之间利用基于体素的算法确定的snc和利用基于分割的算法确定的lc中是否发生神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化；

107、(vi)基于第一次扫描与第二次扫描之间snc中nm水平的差异以及第一次扫描与第二次扫描之间lc中nm水平的差异，提供神经系统病症的诊断、随时间的进展或预后。

108、(vi)施用与确定的神经系统病症对应的治疗方案。

109、一方面，本公开涉及一种用于辨别具有类似主要症状的运动疾病的方法，该方法包括：

110、(i)执行检查以确定统一帕金森氏病评定量表(unified parkinson's diseaserating scale)评分；

111、(ii)在第一时间点时获得第一次神经黑色素磁共振成像(nm-mri)扫描；

112、(iii)在步骤(i)之后，在第二时间点时获得第二次nm-mri扫描；

113、(iv)执行基于体素的分析并确定snc中nm的浓度和/或体积；

114、(v)执行基于分割的分析并确定lc中nm的浓度和/或体积；

115、(vi)将第一次神经黑色素磁共振图像与第二次神经黑色素磁共振图像相比较，由此确定在所述第一时间点与所述第二时间点之间snc和lc中是否发生神经黑色素的水平、信号和/或浓度的变化；

116、(vi)基于第一次扫描与第二次扫描之间snc中nm水平的差异以及第一次扫描与第二次扫描之间lc中nm水平的差异，提供神经系统病症的诊断、随时间的进展或预后。

117、一方面，本公开涉及一种诊断患有神经系统病症的患者的方法，该方法包括：

118、(i)使用基于体素的分析方法测量snc中神经黑色素的浓度和/或体积，并使用基于分割的分析方法测量lc中神经黑色素的浓度和/或体积；

119、(ii)将snc中神经黑色素的水平与snc中神经黑色素的标准对照水平相比较，并将lc中神经黑色素的水平与lc中神经黑色素的标准对照水平相比较，

120、(iii)如果snc和lc神经黑色素在其各自对应区域中的量值或比率低于或高于标准对照，则提供神经系统疾患的诊断。

121、一方面，本公开涉及一种诊断患有神经系统病症的患者的方法，该方法包括：

122、(i)使用基于体素的分析方法测量snc中神经黑色素的浓度和/或体积，并使用基于分割的分析方法测量lc中神经黑色素的浓度和/或体积；

123、(ii)将snc中神经黑色素的水平与snc中神经黑色素的标准对照水平相比较，并将lc中神经黑色素的水平与lc中神经黑色素的标准对照水平相比较，

124、(iii)如果snc和lc神经黑色素在其各自对应区域中的量值或比率低于或高于根据预定值的标准对照，则提供神经系统疾患的诊断。

125、在一个实施方案中，将本文所描述的方法与第二种成像方法一起使用，其中所述第二种成像方法选自由以下组成的组：正电子发射断层扫描(pet)；τ-pet；结构性mri，包含功能性mri(fmri)、血氧水平依赖性(bold)fmri、铁敏感性mri；定量磁化率成像(qsm)；弥散张量成像dti；以及单光子发射计算机断层扫描(spect)、datscan和datquant。

126、在一个实施方案中，将本文所描述的方法与第二种成像方法一起使用，其中所述第二种成像方法是正电子发射断层扫描(pet)。

127、在一个实施方案中，将本文所描述的方法与第二种成像方法一起使用，其中所述第二种成像方法是结构性mri。

128、在一个实施方案中，将本文所描述的方法与第二种成像方法一起使用，其中所述第二种成像方法是功能性mri(fmri)。

129、在一个实施方案中，将本文所描述的方法与第二种成像方法一起使用，其中所述第二种成像方法是血氧水平依赖性(bold)fmri。

130、在一个实施方案中，本文所描述的方法聚焦于snc中症状特异性体素和/或疾病特异性体素内的神经黑色素水平、浓度、体积或模式。

131、在一个实施方案中，本文所描述的方法聚焦于lc中症状特异性区段和/或疾病特异性区段内的神经黑色素水平、浓度、体积或模式。

132、在一个实施方案中，本文所描述的方法聚焦于snc中症状特异性体素和/或疾病特异性体素内的神经黑色素水平、浓度、体积或模式以及lc中症状特异性区段和/或疾病特异性区段内的神经黑色素水平、浓度、体积或模式。

133、在一个实施方案中，本文所描述的方法聚焦于snc内的神经黑色素水平、浓度、体积或模式以及lc中症状特异性区段和/或疾病特异性区段内的神经黑色素水平、浓度、体积或模式。

134、在一个实施方案中，本文所描述的方法聚焦于snc中症状特异性体素和/或疾病特异性体素内的神经黑色素水平、浓度、体积或模式以及lc内的神经黑色素水平、浓度、体积或模式。

135、在一个实施方案中，本文所讨论的方法针对一种或多种神经系统疾患。

136、在一个实施方案中，本文所讨论的方法针对一种或多种神经系统疾患，其中所述神经系统疾患选自精神分裂症、可卡因(cocaine)使用障碍、帕金森氏病、无神经精神症状的阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏病的神经精神症状、重度抑郁症和/或创伤后应激障碍。