用于治疗帕金森病的阿片哌酮和左旋多巴的制作方法

发明领域本发明涉及帕金森病中不可预见的运动波动的治疗。具体地，本发明涉及与左旋多巴或其药学上可接受的衍生物组合的阿片哌酮(opicapone)或其药学上可接受的衍生物在遭受不可预见的运动波动的患者中治疗帕金森病的症状的用途。

背景技术：

0、发明背景

1、几十年来，左旋多巴(l-dopa)已在临床实践中用于对症治疗各种病症，包括帕金森病。左旋多巴能够穿过血脑屏障，然后它在那里被酶多巴脱羧酶(ddc)转化为多巴胺，从而增加脑中的多巴胺水平。但是，左旋多巴向多巴胺的转化也可能发生在周围组织中，这可能导致不良作用。因此，共同施用周围ddc抑制剂(ddci)诸如卡比多巴或苄丝肼作为辅助疗法已成为标准临床实践。ddci阻止周围组织中左旋多巴向多巴胺的转化。左旋多巴疗法仍然是治疗帕金森病的最有效疗法(ferreira j，等人,eur.j.neurol.,2013；20,5-15)。

2、在帕金森病的早期阶段，左旋多巴疗法可以几乎完全抑制帕金森病的症状直到施用下一个剂量。但是，大多数接受长期左旋多巴疗法的患者在帕金森病的更晚期阶段会出现运动并发症，诸如给药末期运动波动和运动障碍(aquino cc,fox sh,mov.disord.,2015,30,80-89)。患者经常报告每天有几个小时在所谓的“关闭(off)”状态下的给药末期运动波动，并且这可以对他们的生活质量产生重大影响(chapuis s,ouchchane l,metz o,gerbaud l,durif等人,mov.disord.2005,20,224-30)。运动并发症(诸如给药末期运动波动)的发展定义了帕金森病从早期阶段向疾病更晚期的转变。因此，运动并发症的控制最终成为几乎所有患者的关键临床需求(poewe w,neurology,2009,72,s65-73)。

3、给药末期运动波动与口服左旋多巴的短半衰期(约60-90分钟)相关。儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂会增加左旋多巴的血浆消除半衰期并减少峰-谷变异，并且为罹患给药末期运动波动的帕金森病患者提供临床改善。

4、2,5-二氯-3-[5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-4,6-二甲基吡啶1-氧化物(阿片哌酮)是一种有效的且长效的comt抑制剂，其可以减少左旋多巴向无活性代谢物3-o-甲基多巴的降解。阿片哌酮具有生物活性、具有可生物利用性并表现出低毒性。因此，阿片哌酮在治疗其中comt的抑制可能具有治疗益处的某些中枢和周围神经系统障碍方面具有潜在有价值的药物性能，所述中枢和周围神经系统障碍是诸如、例如情绪障碍；运动障碍，诸如帕金森病、帕金森病障碍(parkinsonian disorder)和不宁腿综合征；胃肠紊乱；水肿形成状态；和高血压。

5、进一步的研究已经集中在将阿片哌酮优化为稳定的和可生物利用的形式。例如，wo 2009/116882描述了阿片哌酮的各种多晶型物，其中多晶型物a在动力学和热力学上均稳定。wo 2010/114404和wo 2010/114405描述了用于临床试验中的稳定的阿片哌酮制剂。wo 2013/089573描述了使用简单的起始材料并以良好的收率生产阿片哌酮的优化方法。阿片哌酮的开发描述于l.e.kiss等人,j.med.chem.,2010,53,3396-3411，并且它于2016年6月在欧盟、2020年4月在美国和2020年6月在日本在商业名称“ongentys”下获批与左旋多巴和dcci组合用于治疗帕金森病。

6、在所有情况下，阿片哌酮都被许可作为左旋多巴/ddci制品的辅助疗法用于经历运动波动的患者中。例如，欧洲标签指出：“ongentys适用作左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂(ddci)的制品的辅助疗法，用于患有帕金森病和给药末期运动波动的成年患者，所述患者不能靠那些组合稳定下来”(强调)。美国标签指出：“ongentys是一种儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂，其适用作左旋多巴/卡比多巴的辅助治疗，用于经历“关闭”发作的帕金森病(pd)的患者”(强调)。

7、阿片哌酮的许可是基于阿片哌酮在帕金森病的早期阶段以后的患者(即经历给药末期运动波动的患者)中进行的两项关键iii期试验的初步结果。所述试验被称为bipark-i(ferreira等人,lancet neurol.,2016,15,154-65)和bipark-ii(lees等人,jamaneurol.,2017,74,197-206)。

8、bipark-i证实了阿片哌酮在其减少患者处于“关闭”状态的时间的能力方面优于与左旋多巴/dcci组合的安慰剂，并且不劣于先前获得许可的comt抑制剂恩他卡朋。bipark-ii证实了阿片哌酮的效力和安全性。这些关键的iii期试验证实了来自较小的ii期试验的临时结果。对组合bipark研究的事后分析表明，阿片哌酮也会减慢患者处于“关闭”状态的时间的增加速度。换而言之，阿片哌酮似乎会在处于帕金森病的更晚期的患者(即经历给药末期运动波动的患者)对左旋多巴的需求方面减慢帕金森病的进展(wo 2016/083875)。

9、运动并发症在左旋多巴治疗的5年内发生在大约50％的帕金森病患者中，并且与生活质量(qol)的显著恶化相关(dodel r.,berger k.,oertel w.,pharmacoeconomics,2001,19,1013-38)。帕金森病患者的亚组还可以经历不可预见的运动波动，即与服药时机无关的帕金森病症状的恶化，症状经常会在几秒钟内出现(aquino c.,fox s.,j.mov.disord.,2015,30,80-9)。这些患者可以经历严重的开启/关闭波动，表现为从“开启”状态到“关闭”状态的非常快速的转变(aquino c.,fox s.,j.mov.disord.,2015,30,80-9)。这个阶段有时被描述为帕金森病的“复杂阶段”(carrarini c.等人,biomolecules,2019,9,388)，并且特别难以治疗。事实上，正如欧洲神经病学学会联盟(efns)关于帕金森病治疗的建议所强调的那样，具有不可预见的开启-关闭的患者要么不被包括在内，要么占总人口的<5％。相反，这样的严重的运动波动经常迫使临床医师转向装置辅助的疗法，即深部脑刺激、皮下阿扑吗啡输注和左旋多巴/卡比多巴肠凝胶，它们通常有效地持续减少每天的绝对关闭时间，尽管尚未公开对具有不可预见的运动波动的患者的特定子分析(katzenschlager r.等人.lancet.neurol.,2018,17,749-759；olanow c.,lancet.neurol.,2014,13,141-9；deuschl g.,new eng.j.med.,2006,355,896-908)。但是，如果口服药物不能充分控制运动波动，则装置辅助的疗法被认为是治疗选择。

10、迄今为止，不可预见的运动波动的治疗仍然非常具有挑战性，因为没有证据表明特定的辅助疗法对患有如此严重运动并发症的帕金森病患者有效。

11、因此，仍然需要可有效治疗具有不可预见的运动波动的患者的左旋多巴治疗方案。具体地，仍然需要有效的左旋多巴治疗方案，其可以改善帕金森病中不可预见的运动波动的急性症状，优选地不会引起进一步的副作用和/或治疗期间出现的不良事件。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明的发明人汇集了两项随机双盲临床试验(bipark-i和bipark-ii)的结果，并借助于updrs第iv部分根据是否存在不可预见的运动波动对患者进行分级。如下文d部分所述，在278名具有不可预见的运动波动的帕金森病患者(87名施用50mg阿片哌酮，98名施用25mg阿片哌酮，93名施用安慰剂)中，阿片哌酮(25mg)和阿片哌酮(50mg)均可有效减少运动并发症。令人惊讶的是，阿片哌酮对具有不可预见的运动波动的患者更有效，尽管这些患者被认为更难以治疗。

2、因此，在第一个一般实施方案中，本发明提供了用于在遭受不可预见的运动波动的患者中治疗帕金森病的症状的与左旋多巴或其药学上可接受的衍生物组合的阿片哌酮或其药学上可接受的衍生物。

3、在第二个一般实施方案中，本发明提供了一种在遭受不可预见的运动波动的患者中治疗帕金森病的症状的方法，所述方法包含(任选地将所述患者诊断为遭受不可预见的运动波动并随后地)给所述患者施用治疗有效量的与左旋多巴或其药学上可接受的衍生物组合的阿片哌酮或其药学上可接受的衍生物。

4、在第三个一般实施方案中，本发明提供了与左旋多巴或其药学上可接受的衍生物组合的阿片哌酮或其药学上可接受的衍生物用于制备药物的用途，所述药物用于在遭受不可预见的运动波动的患者中治疗帕金森病的症状。

5、在第四个一般实施方案中，本发明提供了与左旋多巴或其药学上可接受的衍生物组合的阿片哌酮或其药学上可接受的衍生物用于制备药物的用途，所述药物用于在遭受帕金森病的患者中治疗不可预见的运动波动。