减少测定错误的制作方法

除其他事项外，本发明涉及进行生物和化学测定的装置和方法，尤其涉及在测定装置、样品、操作和环境中存在畸变和随机变量的不完美条件下进行测定时，提高测定中的检测准确性和可靠性。

背景技术：

1、在测定来自受试者(例如人)的样品中的生物标记物以诊断病症或疾病时，测定的准确性是必不可少的。错误的结果会对受试者有害。传统上，测定的准确性是通过“完美协议范式”实现的--即精确执行所有操作，包括样品处理。这种方法需要复杂的机械、专业的操作、理想的环境等，以确保“完美”的测定装置和“完美”的测定执行和操作。然而，现在急需开发能提高测定准确性的系统和方法，其中至少一个参数具有源于测定装置或源于在测定中装置的操作的错误，并且错误是随机的，具体取决于特定装置或特定操作。

技术实现思路

1、本发明尤其涉及提高测定的准确性和可靠性的装置和方法，即使是当测定装置和/或测定装置的操作具有某些错误时，并且在一些实施例中，错误是随机的。

2、根据本发明，一种用于提高检测样品中含有或疑似含有的分析物的测定准确性的方法，其中测定的装置或操作具有一个或多个参数，每个参数具有随机变化，所述方法包含：

3、(a)使用测定法检测样品中的分析物，其中检测包含：

4、(i)将样品放入测定装置中；和

5、(ii)使用测定装置检测分析物，生成分析结果；

6、(b)确定步骤(a)中检测结果的可信度，包括：

7、(i)使用成像器拍摄样品的至少一部分和/或测定装置的至少一部分的一幅或多幅图像，其中，图像基本上代表在步骤(a)中测量至少一部分样品生成检测结果时的条件；和

8、(ii)通过使用算法对图像进行分析并生成可信度分数来确定步骤(a)中的检测结果的可信度；和

9、(c)报告检测结果和可信分数。

10、本发明的一个方面是通过除了测量样品中的分析物以生成分析物测试结果之外，还通过测量分析物测试结果的可信度来克服测定装置或测定装置的操作的随机错误或缺陷。只有当可信度达到预定阈值时才会报告分析物测试结果，否则分析物测试结果将被丢弃。

11、在一些实施例中，可信测量是通过对被测定样品的一个或多个参数进行成像并使用算法处理图像来执行的。

12、在一些实施例中，一个或多个监测结构(即柱阵列)被放置在样品保持器的样品接触区域上以提供用于可信测量的信息。

13、本发明的一个方面是通过在样品保持器上设置监测标记来克服基于图像的测定中光学系统的畸变，其中对于没有畸变的光学系统的监测标记的一个或多个光学特性是在测定测试之前预先确定的。使用具有畸变的光学系统对监测标记和样品一起进行成像。使用算法来比较有畸变和无畸变的光学系统中的监测标记以校正基于图像的测定中的畸变。

14、在一些实施例中，算法包含机器学习模型。

15、在一些实施例中，一种用于提高检测样品中分析物的测定的准确性的方法，其中所述测定的一个或多个参数具有变化，所述方法包含：

16、使用所述测定检测样品中的分析物，生成检测结果；

17、通过(i)对测定中的样品进行成像和(ii)使用算法处理图像来确定检测结果的可信度；和

18、仅当可信度达到预定阈值时才报告检测结果。

19、在一些实施例中，一种用于提高检测样品中分析物的测定的准确性的设备，其中所述测定的一个或多个参数会随机变化，所述设备包含：

20、一种测定，所述测定检测样品中的分析物以生成检测结果，其中所述测定具有样品保持器；和

21、一种成像器，所述成像器对样品保持器中的样品进行成像；和

22、一种非暂时性存储介质，所述存储介质存储算法，所述算法使用图像确定检测结果的可信度。

23、在一些实施例中，任一前述实施例中的方法还包含使用测定中的样品保持器上的一个或多个监测标记并且将监测标记成像在图像中以确定可信度，其中，监测标记在样品保持器的制造过程中具有预定的光学特性。

24、在一些实施例中，任一前述实施例中的设备还包含样品保持器上的一个或多个监测标记，其中，监测标记在样品保持器的制造过程中具有预定的光学特性，并且被成像在图像中以用于确定可信度。

25、在一些实施例中，一种用于提高基于图像的测定的准确性的方法，所述测定检测样品中的分析物，其中该测定具有带畸变的光学系统，所述方法包含：

26、具有样品保持器，所述样品保持器具有样品接触表面，其中(i)样品在样品接触表面上形成厚度为200nm或更薄的薄层，和(ii)样品接触表面的样品上有一处或多处监测标记，其中，监测标记具有在样品保持器制造期间预定的第一组参数；

27、使用测定的光学系统拍摄样品保持器中样品连同监测标记的一幅或多幅图像，其中监测标记在图像中具有第二组参数；

28、使用处理器处理一幅或多幅图像，其中处理器通过使用算法和第一组参数以及第二组参数来检测光学系统的畸变。

29、在一些实施例中，一种用于提高基于图像的测定的准确性的设备，所述测定检测样品中的分析物，其中所述测定具有带畸变的光学系统，所述设备包含：

30、具有样品接触表面的样品保持器，其中(i)样品在样品接触表面上形成厚度为200nm或更薄的薄层，和(ii)样品接触表面上的样品上有一处或多处监测标记，其中，监测标记具有在样品保持器制造期间预定的第一组参数；

31、测定的光学系统，用于拍摄样品保持器中样品连同监测标记的一幅或多幅图像，其中监测标记在图像中具有第二组参数；

32、具有非暂时性存储介质的处理器，所述存储介质存储算法，所述算法处理一幅或多幅图像并通过使用该算法和第一组参数以及第二组参数来校正光学系统的畸变。

33、在一些实施例中，所述算法包含机器学习模型。

34、在一些实施例中，可信度由以下参数确定，包含：(1)血液边缘，(2)血液中的气泡，(3)血量太少或太多，(4)间隔件下的血细胞，(5)聚集的血细胞，(6)裂解的血细胞，(7)样品图像曝光过度，(8)样品图像曝光不足，(8)样品聚焦不良，(9)光学系统错误如操纵杆位置错误，(10)卡未闭合，(12)错误的卡如卡没有间隔件，(12)卡内有灰尘，(13)卡内有油，(14)样品中有气泡、纤维或异物，(15)卡在读卡器内的位置不正确，(16)空卡，(17)卡制造错误，(18)用于其他应用的错误卡，(19)干血，(20)过期卡，(21)血细胞分布差异大，(22)无血样，(23)无靶向血样，或其任何组合。

35、在一些实施例中，所述算法是机器学习。

36、在一些实施例中，样品包含至少一个会随机变化的参数，其中所述参数包含有灰尘、气泡、非样品材料或其任何组合。

37、在一些实施例中，所述测定是细胞测定、免疫测定、核酸测定、比色测定、发光测定或其任何组合。

38、在一些实施例中，所述测定装置包含两个板，它们彼此面对并且之间有间隙，其中至少一部分样品在间隙内。

39、在一些实施例中，测定装置包含q-卡，所述q-卡包含两个可相互移动的板和调节板之间的间距的间隔件。

40、在一些实施例中，一些监测结构是周期性布置的。

41、在一些实施例中，样品选自细胞、组织、体液和粪便。

42、任一项前述权利要求的装置和方法，其中样品是羊水、房水、玻璃体液、血液(例如，全血、分馏血、血浆、血清等)，母乳、脑脊液(csf)、耵聍(耳垢)、乳糜、食糜、内淋巴液、外淋巴液、粪便、胃酸、胃液、淋巴液、粘液(包括鼻腔分泌物和痰液)、心包液、腹膜液、胸膜液、脓液、风湿液、唾液、皮脂(皮肤油)、精液、痰、汗液、滑液、眼泪、呕吐物、尿液或呼出气冷凝液。

43、前述权利要求中任一项所述的装置和方法，其中，所述分析物包含分子(例如，蛋白质、肽、dna、rna、核酸或其他分子)、细胞、组织、病毒和纳米颗粒。

44、前述权利要求中任一项所述的装置和方法，其中，所述样品是不可流动但可变形的样品。

45、任一项在前权利要求的装置和方法，其中算法是机器学习、人工智能、统计方法或其组合。

46、任何前述实施例的装置和方法，其中所述间隔件是监测标记，其中间隔件具有等于或小于200微米的基本上均匀的高度，以及固定的间隔件间距(isd)。

47、任何前述权利要求的装置和方法，其中，所述监测标记用于评估tld(真实横向尺寸)和真实体积评估。

48、任一项在前权利要求的装置和方法，其中步骤(b)进一步包含用于基于图像的测定的图像分割。

49、在一些实施例中，可信度确定还包含基于图像的测定中的对焦检查。

50、在一些实施例中，可信度确定还包含样品中分析物分布的均匀度。

51、在一些实施例中，可信度确定还包含分析和检测样品中聚集的分析物。

52、在一些实施例中，可信度确定还包含分析样品中样品图像中的干燥纹理。

53、在一些实施例中，可信度确定还包含分析样品中的缺陷。

54、在一些实施例中，可信度确定还包含相机参数和条件的校正，如畸变去除、温度校正、亮度校正和对比度校正。