治疗糖尿病的方法与流程

治疗糖尿病的方法
1.本发明涉及治疗糖尿病的方法、用途、给药方案和产品。更具体地，本发明涉及用包含长效胰岛素受体激动剂的组合物和产品治疗糖尿病的方法。本文所述的方法包括适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂(如每周基础胰岛素-fc(bif))的固定剂量和给药方案，和用于这类治疗方案中的产品演示。
2.糖尿病是以因胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或这二者缺陷产生的高血糖症为特征的慢性疾病。ii型糖尿病(t2d)以因胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗、肝葡萄糖输出过多和/或来自上述全部情况的促成作用产生的血糖水平升高为特征。治疗t2d患者一般始于规定的体重减轻、锻炼和糖尿病膳食，但这些措施不能控制血糖升高时，则可能需要口服药物和基于肠降血糖素(incretin-based)的疗法。当这些药物仍然不够发挥作用时，考虑胰岛素治疗。其病情已经进展到要求胰岛素疗法之程度的t2d患者通常始于接受每天单次注射长效、基础胰岛素。
3.目前可提供的基础胰岛素类似物包括以商品名称目前可提供的基础胰岛素类似物包括以商品名称和出售的甘精胰岛素(insulin glargine)、以商品名称出售的地特胰岛素(insulin detemir)和以商品名称出售的德谷胰岛素(insulin degludec)。这些胰岛素各自适用每天施用一次。然而，许多t2d患者对启动和/或依从胰岛素疗法犹豫，这部分归因于需要每天注射及需要定期计算可变剂量的给药要求。因此，甚至在启动胰岛素疗法后，许多糖尿病患者不愿意或不能或无能力依从需要维持密切控制血糖水平的胰岛素疗法。
4.正在实施研究以鉴定作用持续时间更长的胰岛素产品；因此，要求注射次数比目前可获得的胰岛素产品更少，包括如每周一次那样的低频率。例如，wo2014/009316描述了胰岛素衍生物，其中指出所述衍生物具有足够长的作用时间，从而足以按约每周一次的频率施用它们，以便糖尿病患者得到足够的胰岛素基础施用。wo2016/001185中提出这些衍生物的治疗方案。us2016/0324932描述在胰岛素受体处具有延长作用持续时间的融合蛋白，所述作用持续时间足够如每周一次那样的低频率给药，包括bif。未描述具体给药方案。
5.尽管这些公开，仍需要比目前可获得的胰岛素产品要求注射次数更少且可以按简单且便利的给药方案施用，同时仍提供足够的血糖控制的胰岛素疗法。还需要提供此类治疗，它们提供更简单、更便利和/或不太痛苦的患者体验。仍需要与目前可获得的胰岛素产品相比，不升高低血糖风险或降低低血糖风险情况下，使用这类胰岛素疗法的治疗方法。
6.发明概述
7.因此，本发明提供一种在有需要的ii型糖尿病(t2d)患者中提供血糖控制的方法，所述方法包括：向所述患者每周一次施用选自100、150、250和400u的固定剂量bif。
8.本发明还提供一种在ii型糖尿病(t2d)患者中提供血糖控制的方法，所述方法包括：
9.a)向所述患者施用初始剂量100u的基础胰岛素-fc(bif)每周一次；
10.b)在接受100u剂量至少4周后，升高剂量至150u bif每周一次；
11.c)在接受150u剂量至少4周后，升高剂量至250u bif每周一次；和
12.d)在接受250u剂量至少4周后，升高剂量至400u bif每周一次。
13.在某些实施方案中，当患者的空腹葡萄糖(fg)是》130mg/dl时，进行步骤b)至d)。
14.本发明还提供含水药物组合物，所述组合物：
15.a)以选自100、150、250和400u的量包含固定剂量的bif；
16.b)包含约5至10mm之间浓度的磷酸盐；和
17.c)包含约15至35mm之间浓度的甘油；
18.并且具有约5.5至7.5之间的ph。
19.本发明还提供一种用于t2d患者中改善血糖控制的一次性使用自动注射器(single-use autoinjector)，其包含选自100、150、250和400u的固定剂量bif。
20.发明详述
21.本技术提供适合每周一次给药的长效胰岛素受体激动剂(如美国专利申请公开号2016/0324932中描述的那些，包括bif)的给药方案、用途和治疗方法的多个方面。在某些方面，本文所述的治疗方案和方法包括施用固定剂量的bif。在其他方面，本文所述的治疗方案和方法包括确定是否应当改变正用于治疗t2d患者的bif的固定剂量。在其他方面，本文所述的治疗方案和方法包括确定施用固定剂量bif的简单和便利装置。在其他方面，本文的治疗方案和方法描述一种用于提供固定剂量bif的非防腐的制剂(non-preserved formulation)。
22.bif，也称作胰岛素efsitoraα，包含与人igg fc区融合的胰岛素受体激动剂的二聚体，其中胰岛素受体激动剂包含通过利用第一肽接头与胰岛素a链类似物融合的胰岛素b链类似物并且其中胰岛素a链类似物的c端残基直接融合于第二肽接头的n端残基，并且第二肽接头的c端残基直接融合于人igg fc区的n端残基。bif依据cas登记编号2131038-11-2鉴定，该编号提供以下化学名称：(1)胰岛素[16-谷氨酸，25-组氨酸，27-甘氨酸，28-甘氨酸，29-甘氨酸，30-甘氨酸](人b链)融合蛋白连同肽(合成的7氨基酸接头)融合蛋白连同胰岛素[47-苏氨酸，51-天冬氨酸，58-甘氨酸](人a链)融合蛋白连同肽(合成的20氨基酸接头)融合蛋白连同免疫球蛋白g2(人fc片段)，二聚体；和(2)智人(homo sapiens)胰岛素b链[y16》y(16)，f25》h(25)，tpkt27-30》gggg(27-30)] (1-30)融合蛋白连同二甘氨酰丝氨酰四甘氨酰(31-37)胰岛素a链[i10》t(47)，y14》d(51)，n21》g(58)](38-58)融合蛋白连同三(四甘氨酰谷氨酰胺酰)五甘氨酰(59-78)智人免疫球蛋白重链恒定γ2{del-ch1、铰链区-(7-12)，ch2，ch3[k
107
》del(300)]}(79-299)，二聚体(80-80':83-83')-双二硫键，cho细胞中表达，α糖基化。
[0023]
bif的每个单体具有seq id no:1中所示的氨基酸序列：
[0024]
fvnqhlcgshlvealelvcgergfhyggggggsgggggiveqcctstcsl
[0025]
dqlenycgggggqggggqggggqgggggecppcpappvagpsvflfppkp
[0026]
kdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfn
[0027]
stfrvvsvltvvhqdwlngkeykckvsnkglpapiektisktkgqprepq
[0028]
vytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppm
[0029]
ldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg(seq id no:1)。每个单体包含在位置7与44、19与57、43与48、114与174和220与278处半胱氨酸残基之间的链内二硫键。二个单体通过位置80与83处半胱氨酸残基之间的二硫键连接以形成二聚体。美国专
利申请公开号2016/0324932中更详细地描述了bif的结构、功能和产生。
[0030]
在本文中使用时，术语“bif”指包含二个具有seq id no:1的氨基酸序列的单体的任何胰岛素受体激动剂，包括作为寻求胰岛素受体激动剂产品批准的监管提交的主体的任何蛋白质，所述批准总体上或部分依赖于美国礼来公司涉及bif提交给监管机构的数据，无论所述产品的该公司方寻求批准是否实际上确定胰岛素受体激动剂作为bif或使用某个其他条款。
[0031]
bif是一种具有足够延长的药代动力学与药效动力学特征的长效胰岛素受体激动剂，以不频繁施用而是每周一次施用来控制就餐间血糖水平。不同于需要个体化且可变的剂量确定来用于给定时间点的患者需求的现有胰岛素疗法，bif的药代动力学特征相对平缓，最高/最低浓度比接近于1，允许其用于包括施用不连续次数固定剂量的简单和便利的给药方案中。这种方案类似于固定剂量药物疗法，因为它提供有限数目的剂量强度(dose strength)并且可提供的最大剂量有上限。
[0032]
这种简化次数的剂量提供预计在初用胰岛素疗法的t2dm患者中促进转换成胰岛素疗法。这类治疗方案可以帮助减轻在真实世界实践下限制基础胰岛素有效滴定的临床惰性。因此，尽管本发明的方法、用途和治疗方案可以用来在宽泛t2d患者中提供血糖控制，但它们特别地适于目前并未接受基础胰岛素治疗及开始接受每周一次胰岛素受体激动剂的患者
–
本文中称作“胰岛素初用”患者。
[0033]
在某些实施方案中，患者具有7.0％至10.0％的糖化血红蛋白a1c(hba1c)值。在某些实施方案中，患者还正在接受0至多达3种额外抗高血糖治疗药治疗，所述抗高血糖治疗药选自噻唑烷二酮(thiazolidinedione，tzd)、二肽基肽酶iv(dpp4)抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2(sglt2)抑制剂、双胍类(例如二甲双胍)、α-葡糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂。在某些实施方案中，患者具有≤45kg/m2的体重指数(bmi)。在某些实施方案中，经这种固定剂量给药方案治疗的患者是hba1c介于7.5％和10.0％之间(包括端点值)且在采用或未采用glp-1ra时正接受2种或更多种口服抗高血糖药物的胰岛素初用t2dm患者。
[0034]
在某些实施方案中，患者按初始剂量启用治疗，并且经初始剂量治疗给定时间段后，如果需要，递增至下一个更高剂量。例如，可以向患者施用相同的固定剂量多周，如4周，并且如果患者需要进一步控制血糖，则使他的或她的剂量递增到下一个固定剂量水平。在某些实施方案中，如果患者的fg高于某个水平，一般介于约120-140mg/dl之间，则认为其需要进一步控制血糖。在某些实施方案中，如果患者的fg是》120mg/dl，则认为其需要进一步控制血糖。在某些实施方案中，如果患者的fg是》140mg/dl，则认为其需要进一步控制血糖。在某些优选的实施方案中，如果患者的fg是》130mg/dl，则认为其需要进一步控制血糖。在某些实施方案中，如果患者经最高固定剂量治疗后需要进一步控制血糖，则患者将转换成用本公开范围以外的可变给药方案治疗。
[0035]
在某些实施方案中，如果患者的fg低于某个水平，则他们可以降至先前较低的剂量。在某些实施方案中，如果患者的fg低于某个水平，如《80mg/dl，则他们可以降至先前较低的剂量。在某些实施方案中，如果患者在接受最低剂量时出现≥1次夜间低血糖发作或2次或更多次任何低血糖发作，他们可以中断治疗。
[0036]
用于本发明方法、用途和治疗方案中的bif的剂量可以表述为胰岛素单位(iu或u)
或mg的bif。在以u表述bif剂量的某些实施方案中，可提供的剂量介于约50和约1050u之间。在某些实施方案中，该剂量介于约100和500u之间。在某些实施方案中，该剂量选自100、150、200、250、300、350、400、450和500u。在某些优选的实施方案中，可提供的剂量是100、150、250和400u。因为本文所述的固定剂量意在每周提供一次，故对某给定剂量确定的单位表示该剂量意在历经一周提供的胰岛素活性单位总数。
[0037]
下表1中示出一个包含这类剂量的优选给药方案：
[0038]
初始剂量100ufg靶80-130mg/dl可提供的后续剂量150u、250u、400u剂量调整时程经给定剂量治疗至少4周，然后升高剂量
[0039]
表1.
[0040]
根据表1中所述的治疗方案，患者将按100u初始剂量开始，并且治疗至少4周后，如果其fg大于130mg/dl，则升高至150u剂量。类似地，按150u剂量治疗至少4周后，如果患者的fg大于130mg/dl，则正在接受150u剂量治疗的患者的剂量升高至250u。类似地，按250u剂量治疗至少4周后，如果患者的fg大于130mg/dl，则正在接受250u剂量治疗的患者的剂量升高至400u。最后，如果患者的fg低于80mg/dl，则他们可以在任何时间降至先前的较低剂量。另外，如果患者在接受最低剂量时出现≥1次夜间低血糖发作或2次或更多次任何低血糖发作，他们可以中断治疗。
[0041]
在bif剂量用mg表示的某些实施方案中，可提供的剂量选自1、1.5、2、2.5、2.85、3、3.5、4、4.3、4.5、5、5.5、5.7、6.5、7、7.15、8、8.6、9、10、11、11.45、12、12.85、13、14、14.3、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30mg。在某些实施方案中，可提供的剂量选自1、1.5、2、2.85、3、4.3、4.5、6、7.15、10、11.45、12、12.85和14.3mg。在某些实施方案中，可提供的剂量是2.85、4.3、7.15和11.45mg。
[0042]
在本文中使用时，术语“固定剂量”指在单一剂型中可提供和从单一剂型中施用的特定剂量。用于本文所述的bif固定剂量的剂型可以是可用于皮下施用水溶液的任何剂型，如小瓶、药筒、笔式注射器或泵，虽然在优选的实施方案中，固定剂量在一次性使用自动注射器(如美国专利号8,734,394中描述的那些)中提供。
[0043]
在本文中使用时，术语“固定剂量给药方案”指包括多个固定剂量和确定应当在给定时间点施用哪个固定剂量的准则的治疗方案。例如，固定剂量给药方案可以包含一组多个固定剂量和确定那些固定剂量中哪些应当施用于任何给定周的准则。
[0044]
本文所述的固定剂量和治疗方案的优点在于，它们可以使用无需使用防腐剂的制剂实施。鉴于一般使用具有多次使用样式(multi-use presentation)的可变剂量给药方案施用现有胰岛素疗法，所述多次使用样式要求具有足够抗微生物有效性以符合监管规定的已防腐制剂，因为本文所述的固定剂量优选地从一次性使用装置施用，所以它们可以在非防腐的制剂中提供。从稳定性角度，使用这种非防腐的制剂可能相对于传统的已防腐胰岛素制剂有利，因为已知现有胰岛素疗法中所用的酚类防腐剂如间甲酚和苯酚产生伴随蛋白质和肽的稳定性问题。因此，这类制剂一般需要包含额外赋形剂以确保足够的稳定性。
[0045]
用于本发明固定剂量给药方案的非防腐制剂包含固定剂量的bif、缓冲剂和张力剂(tonicity agent)。在某些实施方案中，bif的浓度介于约5和约25mg/ml之间。在某些实
施方案中，bif处于允许施用选自100、150、250和400胰岛素单位(iu或u)的固定剂量的浓度。在某些实施方案中，bif处于选自100、150、250和400胰岛素单位(iu或u)的量。在某些实施方案中，bif处于选自2.85、4.3、7.15和11.45mg的量。在某些实施方案中，bif的固定剂量在具有选自5.7、8.6、14.3和22.9mg/ml的bif浓度的0.5ml溶液中提供。
[0046]
缓冲剂的示例是磷酸盐，如磷酸氢二钠、柠檬酸盐、乙酸钠和三(羟甲基)氨基甲烷或tris。在某些实施方案中，本发明的组合物按约5至约10mm的浓度包含柠檬酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，本发明的组合物按约5至约10mm的浓度包含磷酸盐。在某些优选的实施方案中，本发明的组合物按约5、6、7、8、9或10mm的浓度包含磷酸盐。在某些实施方案中，缓冲剂是约10mm。
[0047]
常见的张力剂包括甘油(丙三醇)、甘露醇和氯化钠。如果要求添加张力剂，则优选丙三醇。在某些实施方案中，甘油浓度是约10至约50mg/ml。在某些实施方案中，甘油浓度是约15至约35mg/ml。在某些实施方案中，甘油浓度选自约15、17、20、21和35mg/ml。在某些优选的实施方案中，丙三醇浓度是约25mg/ml。
[0048]
在某些实施方案中，组合物具有约5.5至约7.5、优选地至少约6.1的ph。在某些实施方案中，ph是约6.2至约7.4。在某些优选的实施方案中，ph是约6.3至约6.9。在一个特别优选的实施方案中，ph是约6.5。
[0049]
组合物还可以包含其他赋形剂，包括稳定剂如表面活性剂。已公开用于肠胃外药物组合物中的表面活性剂示例包括聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯20(20)和聚山梨醇酯80(tween 80)、聚乙二醇如peg 400、peg 3000、triton
tm
x-100、聚乙二醇如聚氧乙烯(23)月桂基醚(cas编号：9002-92-0，以商品名出售)、烷氧基化脂肪酸如myrj
tm
，聚丙二醇、嵌段共聚物如泊洛沙姆188(cas编号9003-11-6，以商品名f-68出售)和泊洛沙姆407f127)、脱水山梨糖醇烷基酯(例如，)、聚乙氧基蓖麻油(例如，)和海藻糖及其衍生物，如海藻糖月桂酸酯。
[0050]
在某些实施方案中，组合物包含选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和泊洛沙姆188的表面活性剂。最优选泊洛沙姆188。在某些实施方案中，表面活性剂浓度为约0.01至约10mg/ml或约0.1至约0.5mg/ml。在表面活性剂是泊洛沙姆188的优选实施方案中，泊洛沙姆188的浓度是约0.4mg/ml。
[0051]
在某些实施方案中，组合物包含浓度介于2.5和25mg/ml之间的bif、缓冲剂和张力剂，并且具有5.5至7.5的ph。在某些实施方案中，组合物以介于100-400u之间的量包含bif。在某些实施方案中，组合物以选自约100、150、250或400u的量包含bif。在某些实施方案中，缓冲液是浓度介于5和10mm之间的磷酸盐缓冲液，张力剂是浓度15-35mg/ml的甘油并且ph介于6.3-6.9之间。在某些实施方案中，组合物还包含表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂是浓度介于0.01至10mg/ml之间的泊洛沙姆188。在某些实施方案中，组合物包含了量选自约100、150、250或400u的bif、浓度约10mm的磷酸盐、浓度约25mg/ml的甘油、浓度约0.4mg/ml的泊洛沙姆188并且具有约6.5的ph。在某些实施方案中，组合物不含防腐剂。在某些实施方案中，组合物不含锌作为稳定剂。
[0052]
优选的组合物具有足以允许在5℃储存至少24个月和在高达30℃的温度储存至少2周而不丧失稳定性的化学与物理稳定性。在某些实施方案中，组合物足够稳定以允许在25
℃储存8周。在某些实施方案中，组合物足够稳定以允许在25℃储存12周。在某些实施方案中，组合物足够稳定以允许在30℃储存8周。在某些实施方案中，组合物足够稳定以允许在30℃储存12周。
[0053]
在本文中使用时，术语“大约”和“约”意指鉴于测量的性质或精度，所指示数量或量的可接受误差程度。例如，误差程度可以用提供给量值的有效数字数目指示，如本领域理解，并且包括但不限于对数量或量所报告的最精确有效数字的+/-1变动。常见示例性误差程度在给出值或值范围的20百分数(％)范围内，优选地其10％范围内和更优选地其5％范围内。除非另外声明，否则本文中给出的数值量为近似值，这意味当没有明确说明时，可能暗示术语“约”。
[0054]
在本文中使用时，术语“剂量”指适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂在特定时间点以不连续量施用至个体的量。
[0055]
在本文中使用时，术语“空腹葡萄糖”、“fg”、“空腹血糖”、“fbg”、“空腹血浆葡萄糖”或“fpg”指在患者禁食过夜后通过连续葡萄糖监测(cgm)从血液样品取得或获得的血糖水平。在确定待施用至患者的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的剂量背景下使用时，除非本文中另外说明，否则患者的fg确定为来自多天、一般至少3天和不多于7天的中位fg。
[0056]
在本文中使用时，术语“治疗”、“处理”、“治疗着”等意在包括延缓或减弱疾病或病症进展。这些术语还包含缓和、改善、减弱、消除或减少病症或病状的一种或多种症状，即便该疾病或病状实际上并未消除并且即使该疾病或病状的进展本身并未延缓或逆转。
[0057]“血糖控制”指受试者的血糖水平，如依据例如血糖和/或hba1c水平所测量；“提供”血糖控制指维持或改善血糖控制；“维持”血糖控制指维持血糖水平处于目标范围内的时间和/或维持或减少hba1c；“改善”血糖控制指增加血糖水平处于目标范围内和/或hba1c降低的时间；并且“需要进一步”控制血糖指需要增加血糖水平处于目标范围内和/或hba1c降低的时间。
[0058]“hba1c”指糖化血红蛋白水平，其在血红蛋白跟血液中葡萄糖接合时形成。hba1c水平是糖尿病患者中血糖控制的常用指标。
[0059]“低血糖”指血糖低，并且低血糖“发作(episode)”指血糖低的情形，如例如在血糖检查中或从个人血糖仪(bgm)或cgm设备中的值观察到，在许多情况下小于约70mg/dl。
[0060]“重度”低血糖发作是以需要辅助以治疗低血糖的精神和/或身体状态改变为特征的重度事件。例如，受试者存在精神状态改变，并且不能辅助自身护理或半清醒或无意识，或出现昏迷伴随或未伴随癫痫发作，并且需要另一个人的辅助以主动施用糖、胰高血糖素或其他复苏措施。在这种事件期间，葡萄糖量值可以不可获得，但归因于葡萄糖浓度恢复正常的神经系统恢复视为该事件由低葡萄糖浓度引起的足够证据。
[0061]
本文所述的治疗方法、治疗方案和用途可以同时或依次联合其他t2d治疗来提供，所述其他t2d治疗包括口服t2d药物如二甲双胍、肠降血糖素和/或其他注射用药物。肠降血糖素的实例包括glp-1受体激动剂，如杜拉鲁肽或索马鲁肽(semaglutide)、gip/glp-1共激动剂如替西帕肽(tirzepatide)和gip/glp-1/胰高血糖素三重激动剂。在某些实施方案中，本文所述的治疗方法、治疗方案和用途可以同时或依次联合其他基础胰岛素和/或速效胰岛素来提供。
[0062]
本文所述方法、用途和治疗的某些实施方案如下：
[0063]
实施方案1.一种在患有糖尿病的受试者改善血糖控制的方法，所述方法包括：
[0064]
a)鉴定患有糖尿病的受试者；
[0065]
b)向所述受试者施用第一剂量的适于每周一次给药的胰岛素受体激动剂一周或多周；
[0066]
c)在最新近施用第一剂量后的该周期间测量受试者的fg多次；
[0067]
d)确定来自步骤c)中所述测量的受试者中位fg是否》130mg/dl；
[0068]
e)根据以下标准选择下一个剂量的胰岛素受体激动剂待施用：(i)如果受试者的fg是》130mg/dl，则使受试者转换至第二剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；或(ii)如果受试者的fg是《130mg/dl，维持受试者接受第一剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；并且
[0069]
f)向受试者施用步骤e)中选择的剂量。
[0070]
实施方案2.实施方案1的方法，其中步骤f)中施用的胰岛素受体激动剂的剂量是适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的第二剂量，并且其中第二剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂已经施用过一个或多周；并且还包括：
[0071]
g)在最新近施用第二剂量后的该周期间测量受试者的fg多次；
[0072]
h)确定来自步骤g)中所述测量的受试者中位fg是否》130mg/dl；并且
[0073]
i)根据以下标准选择下一个剂量的胰岛素受体激动剂待施用：(i)如果受试者的fg是》130mg/dl，则使受试者转换至第三剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；(ii)如果受试者的fg是81-130mg/dl，维持受试者接受第二剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；或(iii)如果受试者的fg是《81，使受试者转换至第一剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；并且
[0074]
j)向受试者施用步骤i)中选择的剂量。
[0075]
实施方案3.实施方案2的方法，其中步骤j)中施用的胰岛素受体激动剂的剂量是适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的第三剂量，其中第三剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂已经施用过一个或多周；并且还包括：
[0076]
k)在最新近施用第三剂量后的该周期间测量受试者的fg多次；
[0077]
l)确定来自步骤k)中所述测量的受试者中位fg是否》130mg/dl；
[0078]
m)根据以下标准选择下一个剂量的胰岛素受体激动剂待施用：(i)如果受试者的fg是》130mg/dl，则使受试者转换至第四剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；(ii)如果受试者的fg是81-130mg/dl，维持受试者接受第三剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；或(iii)如果受试者的fg是《81，使受试者转换至第二剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；并且
[0079]
n)向受试者施用步骤m)中选择的剂量。
[0080]
实施方案4.实施方案3的方法，其中步骤n)中施用的胰岛素受体激动剂的剂量是适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂的第四剂量，其中第四剂量已经施用过一个或多周；并且还包括：
[0081]
o)在最新近施用第四剂量后测量受试者的fg多次；
[0082]
p)确定来自步骤o)中所述测量的受试者中位fg是否》140mg/dl至少连续两周；
[0083]
q)根据以下标准选择下一个剂量的胰岛素受体激动剂待施用：(i)如果受试者的fg是连续两周》140mg/dl，根据权利要求11-17、23-24、30、32或36任一项中所述的标准确定下一个待施用的剂量；(ii)如果受试者的fg在施用最近剂量后《81，则使受试者转换成第三剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；或(iii)如果受试者的fg在施用最近剂量后连续两周》81且不》140mg/dl，则维持受试者接受第四剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂；并且
[0084]
r)向受试者施用步骤q)中选择的剂量。
[0085]
实施方案5.实施方案1-4中任一者的方法，其中如果接受第一剂量时，患者出现一次或多次夜间低血糖发作或2次或更多次低血糖发作，则患者中断治疗。
[0086]
实施方案6.实施方案1-5中任一者的方法，其中患者患有t2dm。
[0087]
实施方案7.实施方案1-6中任一者的方法，其中患者为胰岛素初用。
[0088]
实施方案8.实施方案1-7中任一者的方法，其中患者患有未控制的高血糖。
[0089]
实施方案9.实施方案1-8中任一者的方法，其中患者具有介于7.5和10.0％之间的hba1c。
[0090]
实施方案10.实施方案1-9中任一者的方法，其中患者正接受2种或更多种口服抗高血糖药物。
[0091]
实施方案11.实施方案1-10中任一者的方法，其中患者正接受glp-1受体激动剂。
[0092]
实施方案12.实施方案1-11中任一者的方法，其中适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂是bif。
[0093]
实施方案13.实施方案12的方法，其中bif的第一剂量是1.5mg。
[0094]
实施方案14.实施方案1-13中任一者的方法，其中bif的第二剂量是3.0mg。
[0095]
实施方案15.实施方案1-14中任一者的方法，其中bif的第三剂量是4.5mg。
[0096]
实施方案16.实施方案1-15中任一者的方法，其中bif的第四剂量是6.0mg。
[0097]
实施方案17.一种在糖尿病患者中改善血糖控制的方法，所述方法包括施用选自1.5、3.0、4.5和6.0mg的固定剂量的bif。
[0098]
实施方案18.实施方案1-17中任一者的方法，其中在选择下一个剂量的胰岛素受体激动剂待施用之前，该剂量的胰岛素受体激动剂已经施用过至少4周。
[0099]
实施方案19.一种在患有糖尿病且需要进一步控制血糖的受试者中提供血糖控制的方法，包括：
[0100]
a)鉴定需要进一步控制血糖的受试者；
[0101]
b)向所述受试者施用第一剂量的适于每周一次给药的胰岛素受体激动剂最少四周；
[0102]
c)确定受试者是否需要进一步控制血糖；并且如果受试者需要如步骤c)中所确定的进一步血糖控制，向所述受试者施用第二剂量的适合每周一次给药的胰岛素受体激动剂最少四周。
[0103]
实施方案20.实施方案19的方法，其中已经向受试者施用过第二剂量的适合每周一次施用的胰岛素受体激动剂最少四周，还包括：
[0104]
d)确定受试者是否需要进一步控制血糖；和
[0105]
e)如果受试者需要进一步控制血糖，则向所述受试者施用第三剂量的适合每周一
次给药的胰岛素受体激动剂最少四周。
[0106]
实施方案21.实施方案20的方法，其中受试者已经施用过第三剂量的适于每周一次的胰岛素受体激动剂最少四周，还包括：
[0107]
f)确定受试者是否需要进一步控制血糖；和
[0108]
g)如果受试者需要进一步控制血糖，则向所述受试者施用每周一次的第四剂量最少两周。
[0109]
实施方案22.实施方案19-21中任一者的方法，其中胰岛素受体激动剂是bif。
[0110]
实施方案23.实施方案22的方法，其中第一剂量是1.5mg。
[0111]
实施方案24.实施方案23的方法，其中第二剂量是3.0mg。
[0112]
实施方案25.实施方案24的方法，其中第三剂量是4.5mg。
[0113]
实施方案26.实施方案25的方法，其中第四剂量是6.0mg。
[0114]
实施方案27.实施方案26的方法，其中已经向受试者施用过每周一次6.0mg bif最少两周，还包括：
[0115]
h)确定受试者是否需要进一步控制血糖；和
[0116]
i)如果受试者需要进一步控制血糖，则向所述受试者施用根据权利要求11-17、23-24、30、32或36任一项中所述的标准确定的bif剂量。
[0117]
实施方案28.一种在有需要的ii型糖尿病(t2d)患者中提供血糖控制的方法，包括：向所述患者每周一次施用选自100、150、250和400u的固定剂量的基础胰岛素-fc(bif)。
[0118]
实施方案29.实施方案28的方法，其中施用至患者的bif的第一剂量是100u。
[0119]
实施方案30.实施方案28或29中任一者的方法，其中向患者施用相同剂量至少4周，并且其中当患者需要额外控制血糖时，升高剂量。
[0120]
实施方案31.实施方案28-30中任一者的方法，其中如果经第一固定剂量至少4周治疗后，患者的fg是》130mg/dl，则升高患者的剂量。
[0121]
实施方案32.实施方案30或31中任一者的方法，其中如果患者具有0次血糖《70mg/dl发作，才升高患者的剂量。
[0122]
实施方案33.实施方案28-32中任一者的方法，其中如果患者的fg是《80mg/dl，则降低患者的剂量。
[0123]
实施方案34.在有需要的ii型糖尿病(t2d)患者中改善血糖控制的方法，包括：
[0124]
a)向所述患者施用初始剂量100u的基础胰岛素-fc(bif)每周一次；
[0125]
b)在接受100u剂量至少4周后，升高剂量至150u bif每周一次；
[0126]
c)在接受150u剂量至少4周后，升高剂量至250u bif每周一次；和
[0127]
d)在接受250u剂量至少4周后，升高剂量至400u bif每周一次。
[0128]
实施方案35.实施方案34的方法，其中进行步骤b)至d)以降低患者的空腹葡萄糖(fg)。
[0129]
实施方案36.实施方案34的方法，其中当患者的fg是》130mg/dl时，进行步骤b)至d)。
[0130]
实施方案37.实施方案34-36中任一者的方法，其中当患者具有0次fg《70mg/dl发作时，才进行步骤b)至d)。
[0131]
实施方案38.实施方案34-37中任一者的方法，其中如果患者的fg是《80mg/dl，则
降低患者的剂量至先前剂量。
[0132]
实施方案39.实施方案28-38中任一者的方法，其中如果患者出现一次或多次夜间低血糖发作或2次或更多次低血糖发作，则患者中断治疗。
[0133]
实施方案40.实施方案28-39中任一者的方法，其中患者为胰岛素初用。
[0134]
实施方案41.实施方案28-40中任一者的方法，其中患者患有未控制的高血糖。
[0135]
实施方案42.实施方案28-41中任一者的方法，其中患者具有介于7和10％之间的hba1c。
[0136]
实施方案43.实施方案28-42中任一者的方法，其中患者正接受2种或更多种口服抗高血糖药物。
[0137]
实施方案44.实施方案28-43中任一者的方法，其中患者正接受glp-1受体激动剂。
[0138]
实施方案45.实施方案28-44中任一者的方法，其中在含水组合物中施用bif，所述含水组合物包含：约5至10mm之间浓度的磷酸盐和约15至35mm之间浓度的甘油；并且具有约5.5至7.5之间的ph。
[0139]
实施方案46.实施方案45的方法，其中组合物还包含约0.1至约0.5mg/ml之间浓度的泊洛沙姆188。
[0140]
实施方案47.实施方案46的方法，其中磷酸盐处于约10mm的浓度；甘油处于约25mm的浓度；并且泊洛沙姆188处于约0.4mg/ml的浓度；并且其中组合物的ph是约6.5。
[0141]
实施方案48.实施方案1-47中任一者的方法，其中所述方法包括在患者中改善血糖控制。
[0142]
实施方案49.一种含水药物组合物，其：
[0143]
a)以选自100、150、250和400u的量包含固定剂量的bif；
[0144]
b)包含约5至10mm之间浓度的磷酸盐；和
[0145]
c)包含约15至35mm之间浓度的甘油；
[0146]
并且具有约5.5至7.5之间的ph。
[0147]
实施方案50.实施方案49的组合物，还包含约0.1至约0.5mg/ml之间浓度的泊洛沙姆188。
[0148]
实施方案51.实施方案50的组合物，其中磷酸盐处于约10mm的浓度；甘油处于约25mm的浓度；并且泊洛沙姆188处于约0.4mg/ml的浓度；并且其中组合物的ph是约6.5。
[0149]
实施方案52.在有需要的2型t2d患者中改善血糖控制的方法，包括向所述受试者施用实施方案49-51中任一者的组合物。
[0150]
实施方案53.实施方案28-48中任一者的方法，其中固定剂量的bif在一次性使用自动注射器中提供。
[0151]
实施方案54.一次性使用自动注射器，用于实施方案28-48中任一者的方法中。
[0152]
实施方案55.一次性使用自动注射器，包含实施方案49-51中任一者的组合物。
[0153]
实施方案56.根据以上实施方案中任一项的方法用于治疗糖尿病的bif。
[0154]
实施方案57.bif在制造药物中的用途，所述药物用于治疗根据以上实施方案中任一项的糖尿病。
[0155]
实施方案58.实施方案49-51中任一者的组合物，其中组合物不包含防腐剂。
[0156]
实施方案59.实施方案49-51或58中任一者的组合物，其中组合物不包含锌。
[0157]
实施方案60.实施方案49-51或58-59中任一者的组合物，其中组合物不包含任何额外的稳定剂。
[0158]
实施方案61.实施方案49-51或58-60中任一者的组合物，其中组合物具有足以允许在5℃储存至少24个月和在高达30℃的温度储存至少2周而不丧失稳定性的化学与物理稳定性。
[0159]
实施方案62.实施方案49-51或58-61中任一者的组合物，其中组合物足够稳定以允许在25℃储存8周。
[0160]
实施方案63.实施方案49-51或58-62中任一者的组合物，其中组合物足够稳定以允许在25℃储存12周。
[0161]
实施方案64.实施方案49-51或58-63中任一者的组合物，其中组合物足够稳定以允许在30℃储存8周。
[0162]
实施方案65.实施方案49-51或58-64中任一者的组合物，组合物足够稳定以允许在30℃储存12周。
[0163]
本发明进一步由以下实施例说明，所述实施例不得解释为限制性的。
实施例
[0164]
临床研究
[0165]
利用i期和ii期临床数据的建模方案和模拟方案用来开发形式为自动注射器中固定剂量的固定剂量治疗方案供iii期临床评价。
[0166]
一项iii期、平行设计、开放标签、随机分配对照试验旨在进入研究之前采用或不采用glp-1ra下接受背景口服抗高血糖药物的t2d患者中评价使用固定剂量给药方案时bif与甘精胰岛素相比的疗效和安全性。研究期间参与者将继续采用至多达3种已允许的非胰岛素糖尿病药物的既往稳定疗法。
[0167]
参与者将按1:1比率随机指派治疗以通过皮下施用，使用预充式胰岛素笔式自动注射器每周一次接受bif或使用kwikpen装置接受每天一次施用的甘精胰岛素。自动注射器将作为100u、150u、250u和400u单剂量装置可获得。在两个治疗臂中，将向参与者提供自我监测血糖的葡萄糖计、教授低血糖识别和治疗并且给予研究方案相关任务培训。随机分配接受bif的参与者将启用100单位/周的初始剂量4周并且如果采用每个剂量时未达到目标空腹葡萄糖80-130mg/dl，则随后将改成每4周下一个剂量。如果使用最后的自动注射器给药笔(400单位/周)时4周后未达到目标葡萄糖，则将让患者转换成含bif的kwikpen(其可以用来施用更高和灵活的剂量)。
[0168]
研究者将根据研究方案确定参与者的每天甘精胰岛素剂量并且监督剂量调整以实现相似的血糖目标(80-130mg/dl)，同时避免低血糖。研究参与者将继续接受研究方案分派的治疗总计52周并且预计在52周进行主要终点分析。
[0169]
下表2中描述关键设计特征。
[0170]
[0171][0172]
表2.关键设计和特征缩略语：bg＝血糖；fbg＝空腹血糖；fda＝美国食品药品监督管理局；glp-1ra＝胰高血糖素样肽-1受体激动剂；hba1c＝糖化血红蛋白a1c；ni＝非劣效性；oam＝口服抗高血糖药物；pd＝药效动力学；pk＝药代动力学；pwt2d＝2型糖尿病人群；sd＝标准差；smbg＝自我监测的血糖。
[0173]
纳入标准包括以下：1.筛选时至少18岁(或根据当地法规为更大)；2.确诊根据who标准和未用胰岛素治疗的2型糖尿病(t2d)；3.筛选时具有7.0％至10.0(包括端点值)的基线糖化血红蛋白a1c(hba1c)值；4.可接受的非胰岛素糖尿病治疗药可以包括以下0种到至多3种：噻唑烷二酮类(tzd)；二肽基肽酶iv抑制剂；钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；双胍类(例如二甲双胍)；α-葡糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽-1受体激动剂(注：全部非胰岛素糖尿病治疗药必须在筛选时根据相应的本地产品标签使用，并且参与者应当根据研究方案愿意在整个研究期间继续稳定给药。患者需要在筛选前接受稳定剂量至少3个月并且愿意在整个研究期间继续稳定给药)；5.初用胰岛素，或已经在筛选日之前用短期胰岛素治疗最长14天，和/或用针对妊娠糖尿病的既往胰岛素治疗；和6.筛选时具有≤45kg/m2的bmi，同时过去3个月内无显著增重或减重(≥5％)。
[0174]
排除标准包括以下：1.确诊1型糖尿病或迟发自身免疫性糖尿病或除t2d之外的特定类型糖尿病(例如，单基因糖尿病，胰腺外分泌部疾病、药物所致或化学品所致糖尿病)；2.筛选前30天内已经接受过以下任何不允许的糖尿病药物，包括那格列奈类、普兰林肽、磺酰脲类、胰岛素；3.确诊1型糖尿病或迟发自身免疫性糖尿病或除t2d之外的特定类型糖尿病(例如，单基因糖尿病，胰腺外分泌部疾病、药物所致或化学品所致糖尿病)；4.筛选前30天内已经接受过以下任何不允许的糖尿病药物，包括那格列奈类、普兰林肽、磺酰脲类、胰岛素；5.患有按照研究者的观点，将会带给研究参与者显著风险、妨碍研究参与者遵循和完成研究方案的任何其他严重疾病或病状(例如，已知的药物或酒精滥用精神疾病)；6.血液学：在访视1之前3个月以内有过输血或重度失血或患有已知的血红蛋白病、溶血性贫血或镰状细胞性贫血或按照研究者的观点具有已知干扰hba1c测量的任何其他血红蛋白异常性状；7.正接受长期(》14天)全身性糖皮质激素疗法(不包括局部用、眼内、鼻内和吸入制剂)或已经在筛选前当月内接受这种疗法》14天。
[0175]
下表3中示出疗效和安全性目标、评估和终点
[0176][0177]
表3.
[0178]
如表3中所见，主要疗效指标是hba1c，一个广泛用来反映之前2至3个月内累积性葡萄糖水平史的血糖控制指标。已经发现它与长期糖尿病并发症风险充分相关。它是评估药物降糖效力的充分接受的指标。其他次要目标提供关于血糖控制的补充信息。将评估低血糖、不良事件和免疫原性以表征安全性。
[0179]
设计与上述类似的研究旨在研究另一个包含4个以mg计固定剂量(例如，1.5、3.0、4.5、6.0mg)的示例性治疗方案。针对正在接受口服或注射用抗糖尿病药物治疗的胰岛素初用t2dm患者设计这种演示。设计一项iii期研究旨在评价这些固定剂量。研究群体包括高血糖未控制(例如hba1c介于7.5％和10.0％之间(包括端点值))的胰岛素初用t2dm患者，这些患者在采用或未采用注射用glp-1ra下正接受2种或更多种口服抗高血糖药物。
[0180]
主要目标是在采用或未采用注射用glp-1受体激动剂下，正接受口服抗高血糖药物的胰岛素初用t2dm患者中展示固定剂量的bif相比甘精胰岛素在血糖控制方面的非劣效性(noninferiority)。
[0181]
患者经随机分配以接受固定剂量的bif或个体化剂量的甘精胰岛素。随机分配以接受固定剂量bif的患者将用最低剂量(例如，1.5mg/周)开始治疗并且将酌情每4周递增至更高剂量。当前建模结果表明，中位fg是》130mg/dl时，剂量可以递增。如果中位fpg是《80mg/dl，患者可以降至先前较低的剂量。如果患者在接受最低剂量时出现≥1次夜间低血糖发作或2次或更多次任何低血糖发作，他们将中断治疗。
[0182]
接受最高固定剂量(例如6mg/周)的同时仍然需要额外血糖控制的患者可以转换成可变剂量论文算法。例如，接受最高固定剂量时fg》140mg/dl连续2周的参与者可以转换成如上文所述的可变剂量算法。安全措施将类似于上述可变剂量算法研究中描述的那些。
[0183]
这个治疗方案的结果将与基于配合该产品使用的标准医护、达标治疗算法的甘精胰岛素治疗比较。这种设计将使得对需要启用基础胰岛素，同时限制与每天滴定胰岛素剂量有关的复杂度的t2dm患者评价每周一次固定剂量简化选项成为可能。对于需要额外血糖控制的那些患者，这种设计也将使得最高固定剂量转换成论文算法成为可能。
[0184]
模拟结果支持在胰岛素初用t2dm患者中，与根据标准、非限制的滴定治疗方案调整的每天一次基础胰岛素相比，bif可以用3至4个剂量强度实现类似的获益-风险特征。作为一种简易的初启每周基础胰岛素，bif预计提供与甘精胰岛素相比的非劣疗效和低血糖
率。固定剂量方案的四个选择的剂量水平合理地接近这个群体中大部分患者所用的相应甘精胰岛素剂量。
[0185]
制剂研究
[0186]
设计了一项研究来检验跨本文所述那些剂量当中一系列剂量的非防腐bif药物产品的稳定性。制备了含有浓度2.5mg/ml和25mg/ml的bif、浓度10mm的磷酸盐缓冲剂、浓度25mg/ml的丙三醇和浓度0.4mg/ml的泊洛沙姆188并且具有ph 6.5+/-0.2的组合物。通过以下方式配制样品：将0.5ml组合物装填入半成品注射器并在四种储存条件之一储存长达24个月：5℃；25℃/60％相对湿度(rh)；0.5℃；30℃/65％rh。
[0187]
在0、1、3、6、9、12、18和24个月时间点抽取样品并通过各种指示稳定性的测定法分析，所述测定法包括：体外功效、大小排阻色谱(sec)(纯度、聚集物、片段)、rp-hplc(主峰纯度、相关物质)、阴离子交换色谱(aex)(电荷异质性、主峰、总酸性变体、总碱性变体)、非还原性十二烷基硫酸钠毛细管电泳(ce-sds)、泊洛沙姆含量、ph、微流成像(mfi)、高准确度液态粒子计数(hiac)和功能检验。
[0188]
结果显示化学与物理稳定性足以允许在5℃储存至少24个月和在高达30℃的温度储存至少2周而不丧失稳定性。
[0189]
序列
[0190]
seq id no:1
[0191]