用抑制素亚基βE(INHBE)抑制剂治疗代谢病症和心血管疾病的方法与流程

本公开整体涉及用抑制素亚基βe抑制剂治疗患有代谢病症和/或心血管疾病的受试者，鉴定发展代谢病症和/或心血管疾病的风险增加的受试者的方法，以及检测inhbe变体核酸分子和变体多肽的方法。

背景技术：

1、身体脂肪分布是心血管和代谢疾病的重要风险因素，而与整体肥胖无关。以腰部周围脂肪堆积较多(诸如腹部脂肪较多或腰围较大)和/或臀部周围脂肪堆积较少(诸如臀股脂肪较少或臀围较小)，从而导致较大的腰臀比(whr)为特征的身体脂肪分布与较高的心血管代谢风险相关，而与身体质量指数(bmi)无关。与身体脂肪分布相关的代谢病状包括但不限于：2型糖尿病、高脂血症或血脂异常(低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)、甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇(vldl-c)、载脂蛋白b或其他脂质部分的循环水平高或改变)、肥胖症(特别是腹型肥胖症)、脂肪营养不良(诸如不能局部地在脂肪贮库中沉积脂肪(部分脂肪营养不良)或不能在全身沉积脂肪(脂肪萎缩))、胰岛素抵抗或在禁食或代谢挑战期间的胰岛素水平更高或改变、肝脏脂肪沉积或脂肪性肝病及其并发症(诸如例如，肝硬化、纤维化或肝脏炎症)、非酒精性脂肪性肝炎、其他类型的肝脏炎症、肝酶水平或肝损伤、肝脏中的炎症或脂肪沉积的其他标志物更高或升高或改变、血压更高和/或高血压、血糖或血液葡萄糖更高或高血糖、代谢综合征、冠状动脉疾病和其他动脉粥样硬化病状，以及上述病状中的每一种的并发症。鉴定与更有利的脂肪分布(诸如较低的whr，特别是在针对bmi进行调整时)相关的遗传变体可以是鉴定可以治疗性地使用以有益于这些心血管代谢疾病的机制的途径。

2、抑制素亚基βe(inhbe)是tgf-β(转化生长因子β)蛋白质超家族的成员。抑制素涉及多种细胞过程的调控，包括细胞增殖、细胞凋亡、免疫应答和激素分泌。抑制素和激活素分别抑制和激活脑垂体对促卵泡素的分泌。抑制素/激活素取决于其亚基组成而参与调控多种不同的功能，诸如下丘脑和垂体激素分泌、性腺激素分泌、生殖细胞发育和成熟、红细胞分化、胰岛素分泌、神经细胞存活、胚胎轴向发育或骨骼生长。抑制素似乎与激活素的功能相反。此外，inhbe可在内质网应激条件下上调，并且该蛋白可抑制胰腺和肝脏中的细胞增殖和生长。

技术实现思路

1、本公开提供了治疗患有代谢病症或有发展代谢病症风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

2、本公开还提供了治疗患有2型糖尿病或有发展2型糖尿病风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

3、本公开还提供了治疗患有肥胖症或有发展肥胖症风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

4、本公开还提供了治疗患有甘油三酯水平升高(高甘油三酯血症)或有发展甘油三酯水平升高(高甘油三酯血症)风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

5、本公开还提供了治疗患有脂肪营养不良或有发展脂肪营养不良风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

6、本公开还提供了治疗患有肝脏炎症或有发展肝脏炎症风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

7、本公开还提供了治疗患有脂肪性肝病或有发展脂肪性肝病风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

8、本公开还提供了治疗患有高胆固醇血症或有发展高胆固醇血症风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

9、本公开还提供了治疗患有肝酶(诸如例如，丙氨酸转氨酶(alt)和/或天冬氨酸转氨酶(ast))升高或有发展肝酶(诸如例如，alt和/或ast)升高风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

10、本公开还提供了治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)或有发展nash风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

11、本公开还提供了治疗患有心血管疾病或有发展心血管疾病风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

12、本公开还提供了治疗患有心肌病或有发展心肌病风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

13、本公开还提供了治疗患有心力衰竭或有发展心力衰竭风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

14、本公开还提供了治疗患有高血压或有发展高血压风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用inhbe抑制剂。

15、本公开还提供了用治疗或抑制代谢病症的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有代谢病症，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定受试者是否具有编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；并且对生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定受试者是否具有包含inhbe变体核酸分子的基因型；以及当受试者是inhbe参考时，则以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或抑制代谢病症的治疗剂，并向受试者施用inhbe抑制剂；以及当受试者对于inhbe变体核酸分子是杂合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制代谢病症的治疗剂，并向受试者施用inhbe抑制剂；当受试者对于inhbe变体核酸分子是纯合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制代谢病症的治疗剂；其中具有编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体核酸分子的基因型的存在表明受试者发展代谢病症的风险降低。

16、本公开还提供了用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有心血管疾病，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定受试者是否具有编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；并且对生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定受试者是否具有包含inhbe变体核酸分子的基因型；以及当受试者是inhbe参考时，则以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂，并向受试者施用inhbe抑制剂；以及当受试者对于inhbe变体核酸分子是杂合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂，并向受试者施用inhbe抑制剂；当受试者对于inhbe变体核酸分子是纯合的时，则以等于或低于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制心血管疾病的治疗剂；其中具有编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体核酸分子的基因型的存在表明受试者发展心血管疾病的风险降低。

17、本公开还提供了鉴定发展代谢病症的风险增加的受试者的方法，其中所述方法包括：确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体核酸分子；其中：当受试者是inhbe参考时，则受试者发展代谢病症的风险增加；并且当受试者对于inhbe变体核酸分子是杂合的或者对于inhbe变体核酸分子是纯合的时，则受试者发展代谢病症的风险降低。

18、本公开还提供了鉴定发展心血管疾病的风险增加的受试者的方法，其中所述方法包括：确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体核酸分子；其中：当受试者是inhbe参考时，则受试者发展心血管疾病的风险增加；并且当受试者对于inhbe变体核酸分子是杂合的或者对于inhbe变体核酸分子是纯合的时，则受试者发展心血管疾病的风险降低。

19、本公开还提供了治疗或抑制代谢病症的治疗剂，其用于治疗受试者的代谢病症，所述受试者具有：编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体基因组核酸分子；编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体mrna分子；或编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体cdna分子。

20、本公开还提供了治疗或抑制心血管疾病的治疗剂，其用于治疗受试者的心血管疾病，所述受试者具有：编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体基因组核酸分子；编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体mrna分子；或编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体cdna分子。

21、本公开还提供了治疗或抑制代谢病症的inhbe抑制剂，其用于治疗受试者的代谢病症，所述受试者具有：编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体基因组核酸分子；编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体mrna分子；或编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体cdna分子。

22、本公开还提供了治疗或抑制心血管疾病的inhbe抑制剂，其用于治疗受试者的心血管疾病，所述受试者具有：编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体基因组核酸分子；编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体mrna分子；或编码inhbe预测功能丧失多肽的inhbe变体cdna分子。