用于暂时使用的医疗和牙科生物陶瓷组合物的制作方法

本发明涉及可用于医疗和牙科应用中的粘固剂，更具体而言涉及用于暂时性根管内药疗、能够促进生物活性的稳定性生物陶瓷组合物。

背景技术：

1、龋齿是由细菌引起的导致牙组织破坏的过程，并且如果不及时治疗可导致牙成分的损失。一旦安置，其演化可被分成3个阶段。在第一阶段，龋齿仅影响牙釉质；在第二阶段，它加深并侵入牙本质；在第三阶段，它达到牙根管，造成牙髓感染。在第二阶段且主要在第三阶段，牙痛开始，这主要是由细菌侵袭引起的炎性过程所造成的。

2、目标是修复根周结构以及恢复正常的牙和口腔健康功能，预防或控制牙根管感染的需要形成了当代牙髓学的坚实基础。牙髓治疗有三个主要的感染控制期：化学-机械准备工作，根管内药疗，和填充牙根管系统。

3、虽然可通过使用仪器和灌洗的化学-机械效果来获得根管主光中细菌细胞的数量明显减少，但在难以接近它们的区域中细菌可能保持存活。尽管微小的解剖学不规则物可被并入准备工作，但诸如隐窝、峡、侧分支和顶分支以及牙质小管的区域可能窝藏细菌，一旦未清除细菌，会使治疗的结果处于危险中。这些区域通常不受仪器和用于灌洗的辅助化学物质影响，将不会有充足的根管内作用时间以深入作用并避免感染。

4、在这个意义上，具有抗细菌活性的根管内药疗更可能达到不受根管使用仪器影响的区域，尤其是在它在牙根管内部保留较长时间的情况下。因此，执行其抗细菌作用，根管内药疗可明确地促成牙髓微生物群的最大减少。通过增强这种减少，使用根管内敷料与根周组织的更好修复直接相关。

5、氢氧化钙

6、在牙科学中，基于氢氧化钙的产品已被用作根管内药疗，因为它能够满足对该性质的药疗所期望的一些性质，诸如促进愈合和通道的微生物控制。它的主要特征尤其是其提高通道碱性的能力，这是由于氢氧化钙离解成钙和羟基离子的机制。这些离子具有穿透牙质小管的能力，从而预防新的微生物生长，控制并抑制可能的感染，因此赋予了氢氧化钙抗微生物的功能。

7、使用基于氢氧化钙的根管内药疗的问题在于，在短时间范围内高离子释放率可造成外围组织损伤。因此，长时间使用这些基于氢氧化钙的产品可损害牙本质结构的抗断裂性。这些产品的另一个缺点是高溶解性，能够产生微渗透，并且在一些情况下被重要组织(根尖周)再吸收。

8、另一个问题在于与髓质接触时，氢氧化钙糊剂引起一层坏死组织形成、发展为钙化层，并且可溶解并刺激生物活性牙本质分子的释放、刺激钙化组织形成[yang sf,riveraem,baumgardner kr,walton re,stanford c.anaerobic tissue-dissolving abilitiesof calcium hydroxide and sodium hypochlorite.j.endod.1995；21:613-6]。凝固性坏死和形成矿化屏障意味着重要组织的损失。在某种程度上，这一事实可在后续病理的情况下降低髓质响应的潜能。作为缺点，相关的是强调诱发异位钙化的可能性或者形成不规则或不完全的矿化屏障。另外，氢氧化钙不被作为能够促进生物活性的材料，并且其完全消灭牙根管中细菌物类的能力受到质疑[sathorn c.,parashos p.和messer h.(2007),antibacterial efficacy of calcium hydroxide intracanal dressing:a systematicreview and meta-analysis.international endodontic journal,40:2-10)]。

9、生物活性性质

10、生物陶瓷是氢氧化钙的有利替代物。基于它们的表面化学反应性，生物陶瓷可被分类为生物惰性、生物活性或生物可吸收材料[heness g,ben-nissan b(2004).innovative bioceramics.materials forum,27,104-14；hench ll,thompson i(2010)"twenty-first century challenges for biomaterials."journal of the royalsociety interface,7,s379-s391]。生物活性材料是能够与活组织形成化学键的材料。在骨替代材料的情形下，材料的生物活性经常由在浸泡入生物流体后在其表面上诱发形成磷灰石层的能力来表征[hench ll,splinter rj,allen w,greenlee t(2004)"bondingmechanisms at the interface of ceramic prosthetic materials."journal ofbiomedical materials research,5,117-141]。

11、在20世纪50年代主要基于与体液接触的最大生化和生物惰性的标准对生物材料进行初步定义(第一代可植入材料)之后，1969年larry l.hench发现的生物活性玻璃是第一种呈现生物活性的无机材料，并且是当时植入物中所用材料的替代物。

12、这种生物活性玻璃的生物活性的主要特征之一是基于其组成中存在的ca离子和si离子的活性，能够诱导在其表面上形成类似于骨矿物相的碳酸化羟基磷灰石层，[bainof,hamzehlou s,kargozar s(2018)"bioactive glasses:where are we and where arewe going？"journal of functional biomaterials 9,25]。

13、第二代生物活性玻璃能够通过与它们所植入的组织形成强且稳定的组织-植入物结合物而促进生命系统的积极响应，从而扩展了生物相容性的概念[fiume e,barberi j,vernée,baino f(2018)"bioactive glasses:from parent 45s5 composition toscaffold-assisted tissue-healing therapies."journal of functionalbiomaterials 9,24]。

14、在80年代，发现了当以颗粒形式使用时，生物活性玻璃能够促进再生并且刺激成骨和骨形成过程。后来，发现了存在于组合物中并因生物活性玻璃溶解而释放的金属离子是刺激生长因子和细胞分化因子的原因[hench ll和jones jr(2015)"bioactiveglasses:frontiers and challenges."frontiers in bioengineering andbiotechnology 3,194]。针对使用生物活性玻璃所发现的一种方式是限制其临床应用的“支架”形式[wu c和chang j(2013)"a review of bioactive silicate ceramics."biomedical materials 8,0320017]。

15、在60年代后期，出现了将各种陶瓷材料作为生物活性玻璃的替代物用于生物医学应用的兴趣，这主要是因为陶瓷材料呈现低溶解性和改进的机械强度。不久以后，这些材料被称为生物陶瓷[dorozhkin sv(2010)"calcium orthophosphates as bioceramics:state of the art."journal of functional biomaterials,1,22-107]。

16、在过去几年中，已提出了基于生物陶瓷的新的牙科组合物来替代氢氧化钙和玻璃离聚物粘固剂，主要目的是提高生物活性。这些新的生物陶瓷尤其是一类基于硅酸钙的粘固剂，其为自身作为钙的替代来源存在的陶瓷，可以粉末/液体的形式或以糊剂形式得到。

17、在牙科学中使用生物活性材料的情形下，torabinejad在1995年5月16日授权的美国专利5,415,547中提出了一种基于波特兰粘固剂的用于修复牙结构的陶瓷材料，其能够释放被认为是mta的离子。尽管使用比氢氧化钙更难溶的硅酸钙作为钙离子源，但产品具有低理化性质，因为其实际上通过添加射线不透剂使波特兰粘固剂成粉末。

18、虽然被认为是具有一些生物活性的材料且其降解产物不引起炎性反应，然而，基于硅酸钙的粘固剂关于其物理和生物性质存在许多缺陷，包括：低机械阻力，使它们不适合于负载支撑应用；和低化学不稳定性(高降解速率)，导致周围环境中的高碱性条件，使其对细胞活性有害并且限制其长期生物使用。

19、研究显示离子释放速率与材料的生物活性之间有联系。尽管富含钙的组合物可能看起来因提供ca2+离子的更快释放并且易于在其表面上形成磷灰石氢氧化物层而更有吸引力，但钙似乎不是具有生物活性的陶瓷的必需元素。

20、yang在2013年7月2日颁发的美国专利8,475,811中描述了用于牙科学和矫形外科学的基于硅酸钙的水硬性粘固剂的制剂，该制剂呈单一且可注射的糊剂。该发明的关注点是获得一种存在硅酸钙和液体载剂的预混糊剂，其具有与生理介质的湿气硬化的能力。在yang所开发的制剂中，通过与生理介质的湿气接触，使硅酸三钙(ca3sio5)相和硅酸二钙(ca2sio4)相水合而发生固化机制，进行水合并形成两个新相——氢氧化钙(ca(oh)2)相和被称为c-s-h的水合凝胶硅酸盐相(3cao.2sio2.3h2o)。该c-s-h相与氢氧化钙(ca(oh)2)板由于介质饱和而缠结在一起，降低了颗粒的流动性并且促进了材料固化(硬化)。然而，yang开发的即用型粘固剂不被用作暂时性根管内药疗，因为在生理环境中水合过程后发生硬化，使其不可能用作暂时材料。

21、根管内药疗

22、常规根管内治疗具有特殊限制并且有时限制于灌洗流体。例如，次氯酸钠和氢氧化钙不具有消灭牙根管系统的所有细菌的能力。次氯酸钠和氢氧化钙需要直接接触才起效，但这难以实现。当存在是天然障碍物的钙化时不能实现直接接触。此外，如2019年3月12日颁发的美国专利10,226,403b2中描述的，当在使用仪器期间氯己定(chlorhexidine)与次氯酸钠混合时，形成了难以去除并且可染色的橙棕色沉淀。

23、因此，重要的是理解在牙根管中抗细菌灌洗的不同方式本身就是控制牙髓中感染的共同努力的部分。如果治疗的一些其它部分的品质有问题，只靠它们不能保证成功。

24、因此，根管内药剂被定义为暂时放置在牙根管中具有生物相容性的药疗，目的是抑制牙冠侵入细菌。为了实现此目标，理想的根管内药疗必须是具有长期效果的有效的抗微生物剂。其它期望的特征包括但不限于不刺激根周组织从而不妨碍其修复，并且在血液、血清和组织蛋白衍生物的存在下有活性。

25、虽然根管内药疗的主要目标之一是在一段时间内抑制微生物生长，但目前市售的基于氢氧化钙的组合物在治疗期间不能显著刺激组织再生和修复。

26、1980年12月23日颁发的美国专利4,240,832a公开了一种基于氢氧化钙、水杨酸酯的缩合物和盖髓醛(pulp capping aldehydes)的组合物。

27、2013年1月24日公布的美国专利申请2013/0023601a1报道了一种基于硅酸钙和水杨酸酯的粘固组合物，其具有中间修复和根管填充牙科手术的适应症。

28、两份文件与本发明的不同之处在于组合物以二糊剂体系提出，并且在应用时具有在应用位点硬化的特征。因此，除包括对在两种不同的糊剂之间的均化步骤的需要(可造成涉及材料应用过程的问题)以外，两种组合物具有在使用期间硬化的特征，这使它们不被用作暂时性根管内药疗。

29、2013年1月31日公布的专利申请ep 2 736 519 a1报道了一种包含氢氧化钙和三醇化合物的具有抗微生物活性的碱性组合物。2014年8月21日公布的美国专利申请2014/0234442a1报道了一种用于填充牙根管的组合物，其包含利奈唑胺抗生素、氢氧化钙和其它药学上可接受的赋形剂。

30、2011年8月25日公布的专利申请wo 2011/102724 a2报道了一种对牙根管进行抗微生物治疗的组合物，该治疗是通过将氢氧化钙与碘化钾和氯己定进行组合以促进抗微生物活性实现的。

31、这些文件不同于本发明，因为它们公开的组合物基于使用氢氧化钙作为来源以赋予其抗微生物性质的事实。另外，这些文件所提出的组合物在被应用时都不具有任何再生生物活性性质。

32、因此，需要开发的根管内药疗除了具有广泛的抗微生物、抗炎和理化性质，适合于操作并且在使用后容易去除之外，还通过金属离子的受控且稳定释放而具有生物活性性质，提供更好的生物响应。为了实现此目标，需要使用的化学元素的电子分布允许形成呈特定晶体排列的金属离子，并因此刺激所需生物响应。

33、因此，本发明解决的技术问题涉及提供一种生物材料，其除了具有抗微生物和抗炎特性以外，还使其容易操纵并能够提供具有生物活性性质的金属离子而不固化，从而允许其用作暂时性根管内药疗。

技术实现思路

1、鉴于前文，本领域中缺乏展现出合适的生物活性性质和理化性质、适合用作暂时材料的根管内药疗。为了满足这些要求，本发明以恒定且平衡的方式使用受控的金属离子来源，这允许诱导细胞分化，并且以这种方式，提高组织-骨和牙本质-牙髓复合体的修复和再生能力。

2、因此，本发明的目的是提供一种呈现抗微生物和抗炎性质的暂时性根管内药疗，并且其在与生理环境接触时促进金属离子(m1x+)、羟基(oh-)和金属水杨酸酯阳离子络合物的恒定、受控且平衡的释放，由此提供生物活性效果并具有抗微生物和抗炎性质。

3、本发明提供一种用于暂时性根管内药剂的生物陶瓷组合物，其包含至少一种络合树脂和金属离子来源。所述组合物在与盐溶液接触时形成具有金属离子受控释放的阳离子络合物，因此赋予了组合物生物活性、抗微生物和抗炎性质。

4、本发明还提供通过将本发明的生物陶瓷组合物施用于有需要的受试者的牙根管，来预防或控制牙髓感染以及促进组织再生和修复的方法。