一种治疗早中期激素性股骨头坏死的中药组合物及其应用的制作方法

1.本发明涉及中药领域，具体地说，涉及一种治疗早中期激素性股骨头坏死的中药组合物及其应用。


背景技术：

2.激素性股骨头坏死以发病率高、致残率高、治愈率低为特点，一直是困扰着医学界的重要难题。虽然目前医学界诊疗手段有了很大的进展，但发病机制尚未明确，治疗无重大突破。大多数患者病情加重，最终导致股骨头坏死塌陷，不得不进行人工髋关节置换，这增加了患者的病痛和经济负担。如果患者能尽早发现该疾病，与医生积极配合，找到可能的致病因素，阻止该疾病的进展，将是最有效的防治措施。而中医药在该方面具有独特作用及优势。
3.中医学认为激素性股骨头坏死属“骨蚀”“骨痿”“骨痹”“骨痰”等范畴。中医学认为激素属外邪之列，邪毒侵袭，内犯经络，引起气血痹阻，髓海癖滞。结果筋骨失养，髓死骨枯，导致了股骨头缺血坏死的发生。其核心在于气血痹阻，髓海癖滞。有专家根据临床经验及结合现代医学，从中医学角度提出了一些理论，认为其病因病机主要包括瘀、痰、痹、虚等。
4.专利文献cn110302301a公开了一种激素性股骨头坏死的中药组合物，由以下重量的中药原料制备而成：熟地黄15-20g、龙血竭5-10g、黄芪30-40g、鸡血藤15-20g、骨碎补15-20g、淫羊藿15-20g、土鳖虫15-20g、地龙15-20g、路路通15-20g、丹参15-20g、三七粉3-6g。专利文献cn105998789a公开了一种治疗激素性股骨头坏死的中药制剂，由以下重量份的组分制成：麦冬22～26份，石斛25～30份，丹参16～20份，伸筋草15～19份，桂枝15～20份，透骨草16～19份，猪髓15～19份，鹿茸15～20份，鸡内金7～13份，谷芽8～12份，粟芽8～14份，无花果7～11份，牛膝3～8份。硕博士论文(魏迎辰.温阳补肾方治疗兔激素性股骨头坏死的实验研究.福建中医药大学,2014.)公开了温阳补肾方促进血清opg、bgp、pinp含量增加，提示其可以提高成骨细胞活性，促进骨生长；抑制骨髓内脂肪细胞肥大坏死，抑制脂质在髓腔内大量堆积；提高坏死股骨头组织中vegf的表达，促进血管新生，从而增加股骨头坏死区的血供。其中温阳补肾方组成为：巴戟天15g、淫羊藿9g、骨碎补9g、鹿角胶6g、丹参9g、郁金9g、三七3g、黄芪15g、牛膝9g、甘草3g。
5.虽然现有技术公开了一些治疗激素性股骨头坏死的中药组合物，但是开发更加高效的中药组合物，促进中医药在激素性股骨头坏死中的应用，为激素性股骨头坏死的治疗提供更多的选择仍然是十分必要的。


技术实现要素：

6.本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗早中期激素性股骨头坏死的中药组合物。
7.本发明的再一的目的是，提供所述中药组合物的用途。
8.为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
9.一种治疗早中期激素性股骨头坏死的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：黄芪15-30g、三七4-8g、莪术10-15g、骨碎补10-15g、牛膝10-15g、淫羊藿15-25g、延胡索10-20g、乳香10-20g、苍术6-15g、防己6-15g、秦艽6-15g、独活6-15g、鹿衔草15-20g、炒青皮20-30g、炒稻芽15-30g。
10.作为一个优选例，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：黄芪25-30g、三七4-6g、莪术11-13g、骨碎补10-12g、牛膝10-12g、淫羊藿15-20g、延胡索15-20g、乳香10-12g、苍术6-10g、防己12-15g、秦艽9-12g、独活10-12g、鹿衔草15-16g、炒青皮20-25g、炒稻芽15-20g。
11.更优地，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：黄芪30g、三七4g、莪术12g、骨碎补10g、牛膝10g、淫羊藿18g、延胡索18g、乳香10g、苍术9g、防己12g、秦艽10g、独活12g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽15g。
12.作为另一优选例，所述中药组合物还包含药学上的常规载体。
13.更优地，所述药学上的常规载体包括乳化剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、调味剂、着色剂、助溶剂。
14.作为另一优选例，所述中药组合物的剂型为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、膏剂或酒剂。
15.为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
16.如上任一所述的中药组合物在制备治疗激素性股骨头坏死的药物中的应用。
17.作为一个优选例，所述激素性股骨头坏死为早中期激素性股骨头坏死。
18.本发明优点在于：
19.1、本发明中药组合物，黄芪、三七、莪术益气活血，为君；骨碎补、牛膝、淫羊藿补肾壮骨，延胡索、乳香行气止痛，为臣；苍术、防己、秦艽通络利水，独活、鹿衔草祛风除湿，为佐；炒青皮、炒稻芽健脾和胃，为使。针对早中期激素性股骨头坏死能够切中病机，疗效显著。
20.2、本发明实验表明，活血化瘀药莪术的使用对于激素性股骨头坏死造成的血瘀经闭、瘀肿疼痛可以发挥破血逐瘀、消癥散积的作用，显著提升了药效。炒青皮、炒稻芽不仅消积化滞、健脾开胃，还起到疏肝破气、活血散结的功效，进而引领君药直达病所。
21.3、本发明中药组合物由纯中药成分组成，毒副作用小。
22.总的来说，本发明中药组合物疗效确切，适用于早中期激素性股骨头坏死的干预，有效阻止甚至逆转疾病进展，减少患者手术风险。
具体实施方式
23.下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
24.实施例1本发明中药组合物汤剂的制备(一)
25.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七4g、莪术15g、骨碎补10g、牛膝15g、淫羊藿15g、延胡索20g、乳香10g、苍术15g、防己6g、秦艽15g、独活6g、鹿衔草20g、炒青皮20g、炒稻芽30g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
26.实施例2本发明中药组合物汤剂的制备(二)
27.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七8g、莪术15g、骨碎补10g、牛膝10g、淫羊藿
15g、延胡索20g、乳香20g、苍术15g、防己6g、秦艽6g、独活6g、鹿衔草20g、炒青皮30g、炒稻芽30g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
28.实施例3本发明中药组合物汤剂的制备(三)
29.按重量份称取各原料药：黄芪15g、三七8g、莪术10g、骨碎补15g、牛膝10g、淫羊藿25g、延胡索10g、乳香20g、苍术6g、防己15g、秦艽6g、独活15g、鹿衔草15g、炒青皮30g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
30.实施例4本发明中药组合物汤剂的制备(四)
31.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七8g、莪术15g、骨碎补15g、牛膝10g、淫羊藿15g、延胡索10g、乳香10g、苍术15g、防己15g、秦艽15g、独活15g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
32.实施例5本发明中药组合物汤剂的制备(五)
33.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七8g、莪术10g、骨碎补10g、牛膝15g、淫羊藿25g、延胡索10g、乳香10g、苍术15g、防己15g、秦艽6g、独活6g、鹿衔草20g、炒青皮30g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
34.实施例6本发明中药组合物汤剂的制备(六)
35.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七4g、莪术10g、骨碎补10g、牛膝15g、淫羊藿25g、延胡索20g、乳香10g、苍术6g、防己6g、秦艽15g、独活15g、鹿衔草20g、炒青皮20g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
36.实施例7本发明中药组合物汤剂的制备(七)
37.按重量份称取各原料药：黄芪15g、三七4g、莪术15g、骨碎补15g、牛膝10g、淫羊藿15g、延胡索20g、乳香20g、苍术6g、防己6g、秦艽15g、独活15g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽30g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
38.实施例8本发明中药组合物汤剂的制备(八)
39.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七8g、莪术15g、骨碎补15g、牛膝15g、淫羊藿25g、延胡索10g、乳香10g、苍术6g、防己6g、秦艽6g、独活6g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
40.实施例9本发明中药组合物汤剂的制备(九)
41.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七4g、莪术13g、骨碎补10g、牛膝12g、淫羊藿15g、延胡索20g、乳香10g、苍术10g、防己12g、秦艽12g、独活10g、鹿衔草16g、炒青皮20g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
42.实施例10本发明中药组合物汤剂的制备(十)
43.按重量份称取各原料药：黄芪25g、三七6g、莪术11g、骨碎补12g、牛膝10g、淫羊藿20g、延胡索15g、乳香12g、苍术6g、防己15g、秦艽9g、独活12g、鹿衔草15g、炒青皮25g、炒稻芽20g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
44.实施例11本发明中药组合物汤剂的制备(十一)
45.按重量份称取各原料药：黄芪25g、三七6g、莪术11g、骨碎补12g、牛膝10g、淫羊藿20g、延胡索15g、乳香20g、苍术6g、防己6g、秦艽15g、独活15g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽30g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
46.实施例12本发明中药组合物汤剂的制备(十二)
47.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七4g、莪术13g、骨碎补10g、牛膝12g、淫羊藿15g、延胡索10g、乳香10g、苍术15g、防己15g、秦艽15g、独活15g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
48.实施例13本发明中药组合物汤剂的制备(十三)
49.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七4g、莪术13g、骨碎补10g、牛膝12g、淫羊藿15g、延胡索20g、乳香10g、苍术10g、防己12g、秦艽6g、独活6g、鹿衔草20g、炒青皮30g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
50.实施例14本发明中药组合物汤剂的制备(十四)
51.按重量份称取各原料药：黄芪30g、三七4g、莪术12g、骨碎补10g、牛膝10g、淫羊藿18g、延胡索18g、乳香10g、苍术9g、防己12g、秦艽10g、独活12g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽15g，粉碎，加适量水，常规方法煎煮。
52.实施例15本发明中药组合物合剂的制备
53.按照实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，混合，粉碎，加10倍量的水煎煮二次，每次1.5小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液浓缩；加适当制药辅料(白糖、蜂蜜、苯甲丙酸或羟苯乙酯等)，制成合剂。
54.实施例16本发明中药组合物丸剂的制备
55.按照实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，粉碎成细粉，过80目筛备用；称取一定量的蜂蜜于蒸发皿中加热至沸(如有杂质可过滤)，继续炼制成炼蜜程度，捞去漂浮的泡沫；将已炼制好的炼蜜与药粉按1:1的比例进行混合，充分和匀；将合好的面团样软材放置一定时间；手工做成光滑的、圆球形丸粒，采用蜡纸包好。
56.实施例17本发明中药组合物散剂的制备
57.按照实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，混合，粉碎成细粉，过80目筛，采用蜡纸包好。
58.实施例18本发明中药组合物膏剂的制备
59.按实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，混合，粉碎，加10倍量的水煎煮二次，每次1.5小时，分别滤过，滤液合并，浓缩至相对密度为1.20(80-85度)，放冷，加乙醇3倍量，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，至滴于桑皮纸上无渗润水迹，装无菌瓶中密封。
60.实施例19本发明中药组合物酒剂的制备
61.按实施例1-14任一所述的重量份配比称取各原料药，混合，粉碎，将药材与10倍量的白酒共置于密闭容器内，室温下浸渍，定期搅拌，浸渍15日，取上清液，压榨药渣，压榨液与上清液合并，搅拌均匀，再静置沉降12日，滤过，滤液灌装于干燥、洁净的容器内，密闭，即得。
62.实施例20本发明中药组合物的动物试验
63.1材料与方法
64.1.1实验动物
65.spf级sd雄性大鼠58只，体质量200-250g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司。
66.1.2主要实验试剂
67.he染色试剂盒购自北京索来宝科技有限公司；大肠杆菌内毒素(lps)购于sigma公司；甲基强的松龙(mps)为上海罗氏制药有限公司产品。
68.1.3实验药物
69.本发明中药组合物：称取黄芪30g、三七4g、莪术12g、骨碎补10g、牛膝10g、淫羊藿18g、延胡索18g、乳香10g、苍术9g、防己12g、秦艽10g、独活12g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽15g，粉碎，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并滤液，浓缩。
70.对照中药组合物一：称取黄芪30g、三七4g、骨碎补12g、牛膝20g、淫羊藿18g、延胡索18g、乳香10g、苍术9g、防己12g、秦艽10g、独活12g、鹿衔草15g、炒青皮20g、炒稻芽15g，粉碎，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并滤液，浓缩。
71.对照中药组合物二：称取黄芪30g、三七4g、莪术12g、骨碎补10g、牛膝10g、淫羊藿18g、延胡索18g、乳香10g、苍术9g、防己12g、秦艽10g、独活12g、鹿衔草15g、枳实20g、山楂15g，粉碎，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并滤液，浓缩。
72.对照中药组合物三：称取巴戟天15g、淫羊藿9g、骨碎补9g、鹿角胶6g、丹参9g、郁金9g、三七3g、黄芪15g、牛膝9g、甘草3g，粉碎，加10倍量水煎煮2次，每次1.5小时，合并滤液，浓缩。
73.西药：jnj-31020028，购于medchem express公司。
74.1.4实验方法
75.1.4.1造模
76.sd大鼠依次尾静脉注射lps(20μg/kg)2次和臀部肌肉注射mps(40mg/kg)3次，每次注射均于上午10:00-12:00进行，间隔24h，共5天。末次注射8周后，观察大鼠股骨头病理染色有空骨陷窝形成或骨细胞核固缩，并至少有1处坏死病灶则认为造模成功。
77.1.4.2分组干预
78.适应性喂养1周后随机分组：正常对照组8只，实验组50只。实验组按照“1.4.1”的方法造模，正常对照组分别用2.5ml/kg和1ml/kg的生理盐水尾静脉和臀部注射，注射时间和造模动物一致。实验组造模成功后，除去用于检验造模成功的2只大鼠，其余大鼠再随机分为模型组、本发明中药治疗组、对照中药一治疗组、对照中药二治疗组、对照中药三治疗组、西药对照组，每组8只。末次mps注射24h后，各中药给药组大鼠给予中药汤剂灌胃，合生药含量5g/(kg
·
d)，对照组和模型组用等量生理盐水灌胃，西药组大鼠给予jnj-31020028皮下注射，剂量为10mg/kg。各给药组均于每周一、周三、周五上午给药一次，持续8周。
79.1.4.3he染色观察股骨头病理学改变
80.8周后处死所有大鼠，收集双侧股骨头。切取左侧股骨头小骨块并用4％多聚甲醛溶液固定24h，经he染色制成病理切片在显微镜下观察，使用数码显微成像系统进行图像采集，1)计算空骨陷窝率：空骨陷窝率＝空骨陷窝数/总骨陷窝数，单个样本随机取3个视野，取平均值；2)image pro-plus 6.0软件计算骨小梁面积占比：勾选骨小梁边缘，计算骨小梁总面积，骨小梁总面积和视野总面积的百分比即为骨小梁占比，单个样本随机取3个视野，取平均值。
81.1.4.4测定骨密度
82.将大鼠右侧股骨头小心剔除骨骼表面附着物，使用双能x线骨密度仪测量股骨密
度。
83.1.5统计学方法
84.采用spss 18.0软件处理数据，各组数据符合正态分布时以均数
±
标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析；方差齐时选用lsd-t检验两两比较，方差不齐时选用dunnett-t检验两两比较，以p＜0.05为差异有统计学意义。
85.2结果
86.2.1各组大鼠股骨头空骨陷窝率和骨小梁面积占比比较
87.模型组较正常对照组大鼠的股骨头空骨陷窝率升高，差异有统计学意义(p＜0.01)。各给药组较模型组大鼠的股骨头空骨陷窝率下降，差异有统计学意义(p＜0.05或p＜0.01)。本发明中药治疗组大鼠的股骨头空骨陷窝率低于其他给药组，差异均有统计学意义(p＜0.01)。见表1。
88.模型组较正常对照组大鼠的股骨头骨小梁面积占比降低，差异有统计学意义(p＜0.01)。各给药组较模型组大鼠的股骨头骨小梁面积占比升高，差异有统计学意义(p＜0.01)。本发明中药治疗组大鼠的股骨头骨小梁面积占比高于其他给给药组，差异有统计学意义(p＜0.05或p＜0.01)。见表1。
89.表1.各组大鼠股骨头空骨陷窝率和骨小梁面积占比比较(n＝8)
[0090][0091]
注：模型组vs.正常对照组，
**
p＜0.01；各给药组vs.模型组，
#
p＜0.05，
##
p＜0.01；各给药组vs.本发明中药治疗组，
△
p＜0.05，
△△
p＜0.01。
[0092]
2.2各组大鼠股骨头骨密度比较
[0093]
模型组较正常对照组大鼠的股骨骨密度下降，差异有统计学意义(p＜0.01)。各给药组较模型组大鼠的股骨骨密度升高，差异有统计学意义(p＜0.01)。本发明中药治疗组大鼠的股骨骨密度高于其他给给药组，差异有统计学意义(p＜0.05或p＜0.01)。见表2。
[0094]
表2.各组大鼠股骨头骨密度比较(n＝8)
[0095][0096]
注：模型组vs.正常对照组，
**
p＜0.01；各给药组vs.模型组，
##
p＜0.01；各给药组vs.本发明中药治疗组，
△
p＜0.05，
△△
p＜0.01。
[0097]
3结论
[0098]
本研究结果显示，本发明中药组合物对于激素性股骨头坏死大鼠模型具有显著的治疗效果，能够明显改善激素造模引起的骨小梁的破坏和股骨头的骨密度降低现象。
[0099]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。