一种包含芳香酮的药物组合物及其制备方法和用途与流程

本发明属于眼用药物领域，具体涉及一种包含芳香酮的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、干眼症，是指由多种因素所导致的、以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病，常伴有角膜敏感度降低、畏光、视物模糊等表现，给患者的生活和工作带来很大的不便。而且，随着社会的发展和科技的进步,干眼症的患者日益增多；流行病学调查显示,干眼症的患病率约为7.8％～33.78％，其防治工作越来越受到重视。

2、角膜，是眼睛抵抗外界微生物细菌的重要屏障。由于角膜直接暴露于外界，容易受到机械、感染、化学制品、烧伤等多种因素的损害。角膜的健康，影响着眼球的健康状态，及时有效修复受损角膜，可以阻止病情的深入。

3、香草乙酮(apocynin，简称apo)，化学名称：4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮，具有弱香草味，不仅可用于香料工业，也是重要的有机合成原料，可用于合成精神类药物伊潘立酮和新型抗疟药等，在医学上常用作强心剂、利尿药等，参见cn 110903178 a。

4、聚维酮，一种聚合物，主要是由1-乙烯基-2-吡咯烷酮基团组成，不同的聚合度导致不同的分子量，分子量可用聚维酮水溶液相对于水的黏度来表征，以k值来表示，k值通常在10～120之间，在药物制剂中应用广泛，主要应用于固体制剂中，还可作为黏合剂、助悬剂、包衣材料等(参见《药用辅料手册》(原著第四版).[英]r.c.罗，[美]p.j.舍斯基，[英]p.j.韦勒编.郑俊民主译.化学工业出版社，2005年)。

5、共聚维酮，是乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，外观为白色至乳白色粉末，保留了聚维酮良好的水溶性和粘结性，并具有更为宽广的溶解性能和更强的表面活性，已被美国药典、欧洲药典、日本药用辅料手册等收载其中。

6、截止到目前为止，未检索到有将香草乙酮或其盐与聚维酮组合、或者、将香草乙酮或其盐与共聚维酮组合，用于预防和/或治疗干眼症、角膜炎(或者，用于降低hmgb1、rage、il-6、nf-κb、tnf-α等的表达水平)的相关文献报道。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种包含芳香酮(香草乙酮或其盐)的药物组合物及其制备方法和用途。本发明中包含芳香酮(香草乙酮或其盐)的药物组合物，安全有效，无刺激，稳定性好，为干眼症、角膜炎等眼部病症的治疗和/或预防提供了一种新的潜在选择。

2、本发明提供了一种药物组合物，其包括：芳香酮和药学上可接受的聚合物；其中，所述的芳香酮为香草乙酮或其药学上可接受的盐，所述的聚合物为聚维酮和/或共聚维酮。

3、在本发明的一优选实施方案(药物组合物)中，所述芳香酮与所述聚合物的重量比为1:(2～50)，例如1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:16、1:18、1:20、1:22、1:25、1:30、1:35或1:45；优选地，所述芳香酮与所述聚合物的重量比为1:(9～25)；更优选地，所述芳香酮与所述聚合物的重量比为1:(12～22)，例如1:15或1:18。

4、在本发明的一优选实施方案(药物组合物)中，所述芳香酮的包封率至少为80％，例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％；优选地，所述芳香酮的包封率≥90％或≥95％。

5、在本发明的一优选实施方案(药物组合物)中，所述的药物组合物满足下述条件i～iii中的一个或两个以上：

6、i、所述的芳香酮为香草乙酮；

7、ii、所述的聚合物为共聚维酮；

8、iii、所述聚合物的k值为25～35；优选地，所述聚合物的k值为25.2～30.8；

9、优选地，所述的药物组合物同时满足条件i～iii。

10、在本发明的一优选实施方案(药物组合物)中，所述的药物组合物是由包括以下步骤的方法制成：将所述芳香酮和所述药学上可接受的聚合物一起分散或溶解于有机溶剂中，混匀，然后35～45℃旋转蒸发除去有机溶剂，即得；

11、优选地，所述的有机溶剂为醇类溶剂或卤代烃类溶剂，和/或，每毫克所述芳香酮对应的所述有机溶剂的用量为0.5～20ml；

12、更优选地，所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，和/或，每毫克所述芳香酮对应的所述有机溶剂的用量为0.5～5ml。

13、在本发明的一优选实施方案(药物组合物)中，所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂；和/或，所述药物组合物中，所述芳香酮为治疗有效量的。

14、根据本领域的常识，或者实际的需要，本发明所述的药物组合物中还可以包括药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料可以是本领域药物制剂(例如，滴眼液)的常用辅料，或者是常规的选择。

15、在本发明的一优选实施方案(药物组合物)中，所述的药物组合物为液体制剂，其溶剂选自药学上可接受的水、pbs缓冲液或羧甲基纤维素钠水溶液；

16、优选地，当所述液体制剂中芳香酮的含量为5mg/ml时，所述的液体制剂满足下述条件①～③中的一个或两个以上：

17、①、所述液体制剂的胶束平均直径为1～80nm，例如5nm、8nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、40nm、50nm、60nm或70nm；优选为10～20nm；

18、②、所述液体制剂的多分散系数为≤0.5；优选为≤0.4，例如0.1～0.4；

19、③、所述液体制剂的zeta电位为-20～0mv，例如-18mv、-15mv、-12mv、-10mv、-8mv、-5mv或-2mv；优选为-15～-5mv；

20、更优选地，当所述液体制剂中芳香酮的含量为5mg/ml时，所述的液体制剂同时满足条件①～③。

21、在本发明的一优选实施方案(药物组合物)中，所述的药物组合物为眼用制剂；

22、优选地，所述的眼用制剂至少满足下述用途a～e中的一种：

23、a、所述的眼用制剂是用于治疗和/或预防干眼症的眼用制剂；

24、b、所述的眼用制剂是用于抑制角膜新生血管生成的眼用制剂；

25、c、所述的眼用制剂是用于抑制hmgb1表达的眼用制剂；

26、d、所述的眼用制剂是用于抑制rage、tlr2或tlr4表达的眼用制剂；

27、e、所述的眼用制剂是用于抑制细胞因子il-6、nf-κb、tnf-α或vegf表达的眼用制剂。

28、本发明还提供了一种如前所述药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：将芳香酮和药学上可接受的聚合物一起分散或溶解于有机溶剂中，混匀，然后35～45℃旋转蒸发除去有机溶剂，即得固体产物；之后可选择地包括：将所得固体产物溶解或分散在所述液体制剂的溶剂中，过滤灭菌，即得液体制剂。

29、优选地，所述的有机溶剂为醇类溶剂或卤代烃类溶剂，和/或，每毫克芳香酮对应的所述有机溶剂的用量为0.5～20ml。

30、更优选地，所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，和/或，每毫克芳香酮对应的所述有机溶剂的用量为0.5～5ml。

31、本发明还提供了一种如前所述药物组合物在制备眼用制剂中的用途。

32、优选地，所述的眼用制剂至少满足上述用途a～e中的一种。

33、本发明的积极进步效果在于：

34、试验结果表明，本发明的包含芳香酮(香草乙酮或其盐)的药物组合物，安全有效，无刺激，对于治疗和/或预防干眼症干眼症具有良好的疗效，显著提高泪液分泌量和角膜敏感度，有效抑制角膜新生血管的生成；此外，还能够抑制hmgb1、rage、tlr2、tlr4以及细胞因子(il-6、nf-κb、tnf-α、vegf等)的表达，减轻或消除角膜炎症，为干眼症、角膜炎等相关眼部病症的治疗和/或预防提供了一种新的解决方案。