一种治疗抑郁症的低剂量R-氯胺酮经鼻药物的制作方法

一种治疗抑郁症的低剂量r-氯胺酮经鼻药物
技术领域
1.本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种治疗抑郁症的低剂量r-氯胺酮经鼻药物。


背景技术：

2.氯胺酮，一种nmda受体拮抗剂，其消旋体注射液剂型由parvin davis lab于1963开发，并在1970年获得fda批准用于麻醉剂。氯胺酮的消旋体注射液剂型是目前药用氯胺酮最为普遍的使用形式，国内亦有多家药企同品种产品获批上市。
3.bristol myers co于申请的专利gb1330878a中披露氯胺酮的左旋和右旋两种光学异构体化合物，以及它们的拆分方法。拆分出的s-氯胺酮又称s-ketamine、esketamine、艾司氯胺酮、艾氯胺酮，r-氯胺酮又称r氯胺酮、r-ketamine。
4.关于s-氯胺酮，janssen公司开发了适应症为难治性抑郁症的鼻喷制剂。该药物获得fda两项突破性疗法认证，一个是用于耐药性抑郁症(treatment-resistant depression，2013)，另一个是有严重自杀倾向的重度抑郁症(2016)。目前该药物已经获得美国fda的上市审批，商品名spravato。根据spravato药物标签记载：1.每支spravato设备含2次鼻腔喷雾，共提供盐酸s-氯胺酮28mg(以游离s-氯胺酮计)。2.spravato的单次治疗给药剂量为56mg或84mg，分别需要2或3支spravato设备支持。3.spravato给药时，需先取1支spravato设备向患者的两个鼻孔分别喷雾给予14mg s-氯胺酮，间歇5min后，另取1支新的spravato设备向患者的两个鼻孔再次分别喷雾给予14mg s-氯胺酮；视需要情况，再次间隔5min后，取第3支spravato设备重复前给药步骤，以满足84mg的给药剂量。4.spravato的处方组成为盐酸s-氯胺酮、柠檬酸一水合物、乙二胺四乙酸二钠、氢氧化钠和注射用水，溶液ph为4.5，活性成分规格28mg/0.2ml。
5.spravato的橙皮书专利us8785500和us9592207披露了：1.经鼻给予氯胺酮可以治疗难治性的抑郁症，难治性抑郁症表现为使用两种以上的传统药物/治疗手段没有治疗效果，传统药物/治疗手段包括非典型抗精神病药物、苯二氮卓类药物、安非他酮、电休克疗法、拉莫三嗪、锂、单胺氧化酶抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、丙戊酸、奈法唑酮、曲唑酮和普拉克索。并在说明书具体实施方式章节给出了难治性/顽固性抑郁症的多种判定标准。2.给药剂量为0.1～3mg/kg/天(us8785500)。或给药剂量0.13至0.53mg/kg/天(us9592207)。
6.janssen公司围绕s-ketamine的主要技术研究还涉及专利cn104519878 a、cn105073096 a、cn105073103a、cn106714789a、cn107208133a、cn107735081a、cn111297803a、us20200009081a1相关披露内容。cn104519878 a中披露了：治疗顽固性或难治性抑郁症的方法中，艾氯胺酮以约0.01mg/kg至约1.5mg/kg的范围内的量施用、以约0.01mg/kg至约0.75mg/kg的范围内的量施用、或以约0.05mg/kg至约0.5mg/kg的范围内的量施用。cn105073096 a和cn105073103 a中披露了：1.s-盐酸氯胺酮鼻喷剂中，s-盐酸氯胺酮以100mg/ml当量至200mg/ml当量、125mg/ml当量至150mg/ml、或126mg/ml至162mg/ml范
围内的浓度存在；溶液ph调节至3.5至6.5、或4.5至5.5。2.s-盐酸氯胺酮鼻喷剂制剂处方，以约161.4mg/ml量存在的s-盐酸氯胺酮、以约1.5mg/ml量存在的一水合柠檬酸、以约0.12mg/ml量存在的依地酸二钠、以足以将所述药物组合物的ph调节至约4.5的ph的量存在的氢氧化钠、和水。cn106714789a和cn107208133a中披露了相关特定基因型的抑郁症治疗方案。cn107735081a、cn111297803a和us20200009081a1研究了s-盐酸氯胺酮鼻喷制剂的给药剂量以及相关给药治疗方案。
7.关于r-氯胺酮，中国江苏恒瑞公司也正在进行抑郁症的鼻喷制剂开发。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台披露的ctr20191785号ⅰ期临床试验，恒瑞r-氯胺酮鼻喷剂的活性成分为盐酸(r)-氯胺酮。
8.chiba university的wo2015037248号专利进行了r-氯胺酮注射剂与s-氯胺酮注射剂就抑郁症潜在治疗潜力的小鼠动物实验比较研究，揭示了r-氯胺酮注射剂较之于s-氯胺酮注射剂药效近似，但r-氯胺酮注射剂不破坏小鼠脉冲抑制，具有潜在的更低副作用优势，伴随着潜在用药的低依赖性特点。
9.结合以上技术背景介绍，目前氯胺酮异构体关于抑郁症的治疗药物有两种截然不同的技术方向。这主要缘由于目前抑郁症的发病原理以及氯胺酮对抑郁症治疗作用机理并未完全阐述清楚。
10.开发s-氯胺酮异构体的janssen公司认为，氯胺酮对于抑郁症的治疗作用主要得益于其对于nmda受体的拮抗作用，而相较之于r-氯胺酮异构体，s-氯胺酮异构体对nmda受体具有更强的效能和亲和力，故此有更强的抑郁症治疗作用效果(参见cn104519878a)，更强的作用效果潜在地允许更低的剂量。基于此，janssen公司开发了以s-氯胺酮异构体为活性成分的鼻喷制剂。
11.业界普遍认同s-氯胺酮较之于r-氯胺酮对于nmda受体具有更强的亲和力作用的观点，但是对于nmda受体与抑郁症治疗的作用机理，包括chiba university在内的部分学者对于janssen公司的观点持有不同声音。神经科学家mark rasenick的团队实施了一项人工培养的小鼠神经胶质细胞中进行的抗抑郁药物试验，结果显示其它能阻断nmda受体的药物未展现出氯胺酮的类似作用效果，无抑郁症治疗潜力；且研究者试验的所有抑郁症治疗药物都导致了神经胶质细胞膜上的一簇蛋白发生位置变化，指引细胞和它们的邻居形成新的连接，氯胺酮能在15分钟内实现这一效果，其他常用抗抑郁药物却需要三天。这意味着氯胺酮阻断nmda受体的能力或许不是它抗击抑郁的主要武器。carlos zarate 2016年在《自然》杂志上发布的论文介绍了缓解小鼠抑郁的或许是氯胺酮的一种分解产物，而非氯胺酮本身。这种化合物影响的蛋白质是ampa受体，而不是nmda受体。chiba university认同s-氯胺酮对于nmda受体具有更强的亲和力，在其披露的小鼠实验中，其测试了r-盐酸氯胺酮注射液相比于s-盐酸氯胺酮注射液具有相同或稍高的抑郁症潜在治疗效力。而由于s-氯胺酮对于nmda受体的高亲和性，s-氯胺酮药物反而可能带来药物依赖等副作用。
12.综上，目前氯胺酮品种关于抑郁症的治疗药物，有s-氯胺酮鼻喷剂获得批准上市(fda)。r-氯胺酮的经鼻制剂仅有江苏恒瑞申报，且未公开相关详细研究资料。janssen公司披露了一些关于s-氯胺酮鼻喷制剂的相关研究资料，r-氯胺酮关于抑郁症的治疗仅有少量以原氯胺酮注射液剂型的规格用量进行经鼻研究的相关披露。
13.进一步的调研了解发现，janssen公司的s-氯胺酮鼻喷剂，单次治疗需要56或84mg
的高给药剂量，而受限于活性成分溶解度等原因，患者每次治疗需要多大2～3支设备同时使用，需进行4～6次鼻孔喷射操作，且每两支设备使用间隙还需要至少5min的间隔，操作相当繁琐。由于单次治疗给药需要的原因，即便分散多个设备进行给药，单个设备中s-氯胺酮仍保有高浓度，在对janssen公司的spravato产品研究中发现，在正常放置下，受温差、晃动或存放时间等因素影响，设备中溶液有几率发生活性成分析出的情况，这种不稳定性，影响了药品质量，给临床用药带来极大隐患。与此同时，氯胺酮本身就属于易产生依赖的管制品，janssen公司的s-氯胺酮鼻喷剂中高剂量的s-氯胺酮的应用，更容易带来用药依赖性增加的副作用风险。


技术实现要素：

14.为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种r-氯胺酮的经鼻制剂。
15.本发明在实验中意外发现，在抑郁症的治疗方面，r-氯胺酮的经鼻制剂较之于s-氯胺酮经鼻制剂的治疗效果有显著提升。尤其是，半量的r-氯胺酮经鼻制剂即可达到s-氯胺酮经鼻制剂全量的药效。基于此，本发明开发了低剂量的r-氯胺酮经鼻药物。在不降低药效的情况下，低剂量的技术能够带来临床上的显著优势。
16.本发明具体实施时，在前述本发明的意外发现和技术构思下，结合现有s-氯胺酮鼻喷剂的使用形式，本发明相关的低剂量的r-氯胺酮的经鼻药物的技术方案可通过以下方式实现。
17.r-氯胺酮或其盐在制备治疗抑郁症的经鼻药物中的应用，所述经鼻药物相比于经鼻给药的s-氯胺酮抑郁症治疗药物具有更低的给药剂量和/或活性成分含量，尤其是以相较之于s-氯胺酮抑郁症治疗药物具有半量的给药剂量和/或活性成分含量，经鼻药物的制剂形式优选为滴鼻剂或鼻喷剂。
18.本发明中r-氯胺酮优选以盐酸盐的形式给予。
19.实施时，经鼻药物单次治疗时，给予14～56mg的r-氯胺酮，可选给予14～42mg，优选给予25～45mg或28～42mg的r-氯胺酮，更优选给予20～25mg、25～30mg、30～35mg、35～40mg、40～45mg、20mg、25mg、28mg、30mg、35mg、40mg、42mg或45mg的r-氯胺酮。
20.该经鼻药物可以制成每次治疗时，将所需全部治疗剂单次给予患者的任意一个鼻孔的形式；也可以制成每次治疗时，将所需全部治疗剂分两次分别给予患者的任意鼻孔的形式。
21.该经鼻药物可选的包含r-氯胺酮鼻喷剂或滴鼻剂，该r-氯胺酮鼻喷剂或滴鼻剂为单剂量制剂或者多剂量制剂，所谓单剂量制剂是每支r-氯胺酮鼻喷剂或滴鼻剂设备含有单次治疗所需的给药剂量，所谓多剂量制剂是每支r-氯胺酮鼻喷剂或滴鼻剂设备含有两次以上治疗所需的给药剂量。优选的，该经鼻药物所包含r-氯胺酮鼻喷剂或滴鼻剂为单剂量制剂。
22.该经鼻药物单次治疗施以患者的用量为0.005～1.5mg/kg、0.005～0.75mg/kg或0.05～1.5mg/kg，可选是0.05～0.75mg/kg或0.065～0.265mg/kg。
23.本发明还相应提供一种治疗抑郁症的r-氯胺酮经鼻药物，其可以是前述应用中所述及的经鼻药物。也可以包含药物标签和r-氯胺酮鼻喷剂，该药物标签中包含记载有“通过
使用1支或两支以上所述r-氯胺酮鼻喷剂，控制单次治疗给予患者14～56mg、14～42mg、25～45mg、28～42mg、20～25mg、25～30mg、30～35mg、35～40mg、40～45mg、20mg、25mg、28mg、30mg、35mg、40mg、42mg或45mg的r-氯胺酮”；可选的，所述药物标签中还包含记载有在单次治疗中，将所需全部治疗剂一次性给予患者的任意一个鼻孔或者分两次以上分别给予患者的任意鼻孔。r-氯胺酮鼻喷剂主要由r-氯胺酮溶液和鼻喷装置组成，r-氯胺酮溶液主要由r-氯胺酮或其盐、ph缓冲剂、稳定剂、ph调节剂和水配置而成。r-氯胺酮溶液进一步主要由盐酸(r)-氯胺酮、柠檬酸、edta-2na、氢氧化钠和水配置而成。本发明所称药物标签是药物产品整体中的一部分，通常与药物药剂共同封装于药物包装材料内，药物标签在不同的场合也称之为药物说明书、简明说明等。
24.在本发明的构思基础上，相应的，对于抑郁症的治疗可以采用以下方法，每次治疗时，经鼻给予患者有效量的r-氯胺酮，所述有效量为14～56mg、14～42mg、25～45mg、28～42mg、20～25mg、25～30mg、30～35mg、35～40mg、40～45mg、20mg、25mg、28mg、30mg、35mg、40mg、42mg或45mg；对于具有严重自杀意念或行为抑郁症状的重度抑郁症患者，所述有效量尤其为40～60mg、42～56mg、40mg、42mg、45mg、56mg或60mg。可选的，初次治疗给予有效量的r-氯胺酮后：第1～4周，每周给予2次有效量的r-氯胺酮；第5～8周，每周给予1次有效量的r-氯胺酮；第9周及之后，每周给予1次有效量的r-氯胺酮或每2周给予1次有效量的r-氯胺酮。
25.可选的是，本发明中所述及的抑郁症可选为难治性或顽固性抑郁症，难治性或顽固性抑郁症的定义如jassen的s-氯胺酮鼻喷剂spravato的药物标签或相关专利中所描述的，尤其是与spravato的药物标签中相关描述保持相同含义。
具体实施方式
26.下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。
27.实施例：大鼠强迫游泳影响实验
28.1.实验目的：
29.采用wistar大鼠强迫游泳实验方法，以受试物滴鼻给药形式，评价受试物是否具有抗抑郁作用，并对其异构体及其不同剂量的抗抑郁作用强度进行比较。
30.2.药物：
31.1)受试物及空白溶媒
32.盐酸(r)-氯胺酮溶液：132mg/ml(以游离碱计),5ml/管；66mg/ml(以游离碱计),5ml/管；33mg/ml(以游离碱计),5ml/管。
33.盐酸(s)-氯胺酮溶液：66mg/ml(以游离碱计),5ml/管。
34.空白溶媒：5ml/管
35.受试物及空白溶媒处方组成见下表1。
36.表1
[0037][0038]
注：“/”代表不添加该项物质。
[0039]
受试物及空白溶媒制法：称取各原辅料加入处方量纯化水中溶解混合均匀，采用0.1mol/l氢氧化钠溶液调ph为4.5即得。
[0040]
2)阳性药
[0041]
盐酸文拉法辛缓释胶囊(怡诺思)，150mg/粒，7粒/板，2板/盒，pfizer生产，普通市售获取。
[0042]
阳性药配置：1粒胶囊(150mg)，添加0.5％cmc-na，添加注射用水至25ml，超声、涡旋混匀。
[0043]
3.实验仪器：
[0044]
名称:the phenotyper
[0045]
型号:phenotyper model 3000
[0046]
来源:noldus information technology,wageningen,netherlands.
[0047]
4.实验动物：
[0048]
wistar大鼠，spf级，来源上海斯莱克实验动物公司。
[0049]
实验开始时动物体重：220g左右，5-7天常规环境适应期，完全随机分组，每组10只。
[0050]
5.实验分组及给药量
[0051]
各组滴鼻统一按50μl/鼠给药，剂量以游离碱计，并统一按体重220g/鼠计算，详细分组见下表2。
[0052]
表2
[0053]
[0054][0055]
6.实验方法
[0056]
1)大鼠于给药测试前一天先进行适应性预游泳。将大鼠放入水深20cm(水温25
±
2℃)的玻璃圆缸内使其游泳，游泳时间为15min/每鼠，每鼠一缸水。
[0057]
2)大鼠次日按照表2开始给予药物干预，受试物组按照应给予药液采用移液器经双侧鼻孔缓慢滴入给药(每侧鼻孔25μl)，给药后保持3s左右给药体位至药液全部进入鼻孔。分别于给药后60min、24h(第2天)，48h(第3天)、96h(第5天)进行游泳实验测试，游泳持续时间为5min，noldus视频分析系统全程记录并分析每鼠在5min停止游泳不动的时间。
[0058]
7.实验结果
[0059]
经noldus视频分析系统全程记录，统计每组鼠的5min内停止游泳不动的时间影响(n＝10,mean
±
sem)，结果见下表3。
[0060]
表3
[0061][0062]
注：“*”代表p《0.05vs.溶媒对照组
[0063]
结果显示：
[0064]
1)相比于溶媒对照组，阳性药文拉法辛对照组，用药60min减少了大鼠停止游泳不动的时间，连续给药两次后继续维持减少了大鼠停止游泳不动的时间。
[0065]
2)相比于溶媒对照组，盐酸(s)-氯胺酮15mg/kg滴鼻组，单次滴鼻给药60min减少了大鼠停止游泳不动的时间，并且此作用在24h基本消失。
[0066]
3)相比于溶媒对照组，盐酸(r)-氯胺酮7.5mg/kg滴鼻组，单次滴鼻给药60min至24h均减少了大鼠停止游泳不动的时间，并在48h时作用基本消失。
[0067]
4)盐酸(r)-氯胺酮7.5mg/kg滴鼻组与盐酸(s)-氯胺酮15mg/kg滴鼻组相比较，单次滴鼻给药60min两者对于减少大鼠停止游泳的时间幅度相当。
[0068]
5)相比于溶媒对照组，盐酸(r)-氯胺酮15mg/kg滴鼻组和盐酸(r)-氯胺酮30mg/kg滴鼻组，单次滴鼻60min至24h均减少了大鼠停止游泳不动的时间，且盐酸(r)-氯胺酮30mg/kg滴鼻组在48h时仍依然维持减少了大鼠停止游泳不动时间的作用。
[0069]
6)盐酸(r)-氯胺酮7.5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg滴鼻组相互比较，盐酸(r)-氯胺酮
对于减少大鼠停止游泳不动时间的作用效果具有良好量效关系。
[0070]
7)相比于溶媒对照组，盐酸氯胺酮15mg/kg滴鼻组，单次滴鼻给药未见减少了大鼠停止游泳不动的时间的药效作用。
[0071]
综上，盐酸(r)-氯胺酮具有减少大鼠停止游泳不动时间的作用效果，与作用效果间存在良好的量效关系，且经鼻给药途径下，减半剂量的盐酸(r)-氯胺酮可起到与全量盐酸(s)-氯胺酮幅度相当的作用效力。
[0072]
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。