一种基于aGVHDbiomarker的非复发死亡风险监测模型的制作方法

一种基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型
技术领域
1.本发明涉及造血干细胞移植技术领域，具体为一种基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型。


背景技术：

2.在造血干细胞移植领域，移植后并发症及预后始终是最受关注的问题，由于biomarker对此具有较好的诊断和预测价值，目前已出现大量的相关临床研究，并且已经形成了较为规范的研究流程[1]。尤其是针对agvhd biomarker的研究，更是取得了突出进展[2-6]。例如，sol
á
n,l.等发现移植后第30天的biomarker(sst2)与720天的非复发死亡存在显著关联[2]。ferrara,j.l.等用移植后第7天的agvhd biomarker(sst2,reg3α)建立模型，预测180天的非复发死亡，模型在验证集上auc为0.68[3]，该模型也适应于预测治疗一周后180天的非复发死亡，模型auc为0.82[4]；利用初始治疗时的agvhd biomarker对病人进行分组，180天非复发死亡的累积发生率分别为：低风险(6％)vs中风险(20％)vs高风险(49％)[5]；利用agvhd发生时的biomarker(sst2,reg3α，tnfr1)建立模型，预测agvhd发生后180天的非复发死亡，模型auc为0.71[6]。上述研究多集中于固定时间点的agvhd biomarker与临床长期预后的关联，结论对检测时间点的依赖性较大。此外，真实世界agvhd biomarker检测无法保证规律送样，导致固定时间点可用数据较少，与临床研究中病人的严格入组标准有一定差距。
[0003]
因此，本发明提出了一种基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型，充分利用不同病人不同时间点agvhd biomarker各有差异这一特点，将病人移植后初期最坏情况下的agvhd biomarker指标与临床长期预后进行关联，建立非复发死亡监测模型，用于对病人非复发死亡风险进行预测和危险分层，尤其是根据病人非复发死亡风险的变化趋势进行风险的再分组，对临床决策更具参考价值。


技术实现要素：

[0004]
(一)解决的技术问题
[0005]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型，解决了上述背景技术中提出的问题。
[0006]
(二)技术方案
[0007]
为实现以上目的，本发明提供如下技术方案：一种基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型，所述通过动态监测病人群体(199例，一年内的非复发死亡约占12％)不同时间点的agvhd biomarker指标(sst2，reg3α)。计算病人移植后100天内每个检测时间点sst2和reg3α之间的距离值(value)，如下式一所示。选取检测时间点中sst2和reg3α距离值达到最大时的agvhd biomarker作为病人最坏情况的指标，建立模型数据集。注意，每个病人需要保证移植后100天内至少测量三次不同时间点的agvhd biomarker数据。
[0008]
[0009]
优选的，所述将权利要求1上述模型数据集与病人一年内的非复发死亡进行关联，采用逻辑回归技术，建立预测模型。通过赋予建模各因子不同权重，计算病人发生一年内非复发死亡的风险值p，如下式二所示。
[0010][0011]
优选的，所述风险值p越大，病人发生一年内的非复发死亡的概率也越大。上式二表示的模型在199例数据集上auc可达0.87左右，灵敏度、特异性可达0.8左右，模型可对病人一年内的非复发死亡进行有效预测。
[0012]
优选的，所述利用风险值p对199例病人群体进行风险分层，其中病人最坏情况发生后一年内非复发死亡的累积发生率分别为：2.38％(低风险)、16.67％(中风险)、52.0％(高风险)，p值《0.001，具有显著统计学意义。
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优选的，所述监测病人移植后100天内不同时间点的风险分层，按照低、中、高风险出现的次数进行分组，其移植后100天内最坏情况发生后一年内非复发死亡的累积发生率分别为：一直处于低风险(图5，label1:a组)群体为2.33％，存在中风险但未出现高风险(图5，label2:b组)群体为11.68％，存在高风险(图5，label3:c组)群体为31.9％。按照低、中、高风险的变化趋势进行分组，其一年内非复发死亡的累积发生率分别为：未出现高风险(图6，label1:a组)群体为4.83％，早期高风险后期低、中风险(图6，label2:b1组)群体为0.0％，早期低、中风险后期高风险(图6，label3:b2组)群体为61.33％，高、中、低风险上下波动(图6，label4:b3组)群体为21.61％。上述分组p值《0.001，均具有显著统计学意义。
[0014]
优选的，所述通过动态监测病人的agvhd biomarker指标状态、风险分层变化及趋势，对病人进行实时的风险等级分组，为临床决策提供参考。本方法的结论摆脱了检测时间点的依赖性，尤其是根据病人风险次数及变化趋势进行的分组，对临床决策更具指导意义。
[0015]
优选的，所述模型选取病人移植后100天内检测时间点中sst2和reg3α距离值达到最大时的agvhd biomarker作为病人最坏情况指标，并与病人是否发生非复发死亡进行统计关联、建立模型，利用模型score值进行风险分层，并动态监测风险分层的变化及趋势，对病人进行实时的风险等级再分组，为临床决策提供参考。
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(三)有益效果
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与现有技术相比，本发明提供了一种基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型，具备以下有益效果：
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该基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型，通过建立模型，可对病人是否发生一年内非复发死亡进行预测，模型auc为0.87，高于已有研究(0.82)，通过建立分层标准，对病人进行风险分组，其180天非复发死亡的累积发生率为：低风险(2.38％)vs中风险(16.67％)vs高风险(52.0％)，分层结果优于已有研究[5](初始治疗时agvhd biomarker分组：低风险(6％)vs中风险(20％)vs高风险(49％))。
附图说明
[0019]
图1为本发明所述的一种基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型的执行步骤；
[0020]
图2为是否发生非复发死亡分组后病人群体在最坏情况下的sst2、reg3α、模型
score的分布差异；
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图3为非复发死亡模型在模型数据集上的roc曲线；
[0022]
图4为模型数据集的非复发死亡风险分层曲线；
[0023]
图5为基于病人低、中、高风险分层出现次数分组的非复发死亡风险分层曲线；
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图6为基于病人低、中、高风险分层变化趋势分组的非复发死亡风险分层曲线。
具体实施方式
[0025]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0026]
如图1-6所示，本发明包括agvhd biomarker指标监测及病人群体分组、非复发死亡模型训练、非复发死亡风险分层、动态监测病人风险分层变化及趋势四个步骤：
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1、agvhd biomarker指标监测及病人群体分组。通过luminex平台检测多中心病人群体不同时间点的agvhd biomarker(sst2，reg3α)指标。按照是否发生一年内非复发死亡将病人分为两组，计算病人移植后100天内每个监测时间点sst2和reg3α之间的距离值(value)，选取距离值最大时的agvhd biomarker作为病人最坏情况的指标，建立模型数据集。需要说明的是：每个病人需要保证移植后100天内至少测量三次不同时间点的agvhd biomarker数据。
[0028]
2、非复发死亡模型训练。将步骤一提及的模型数据集与临床是否发生一年内非复发死亡进行关联，采用逻辑回归技术，建立模型。其中，两组病人群体的sst2、reg3α、模型score的分布差异如图2所示。模型对病人一年内非复发死亡的预测效果为：199例模型数据集上auc可达0.87(模型score)左右，灵敏度、特异性可达0.8左右，如图3所示。
[0029]
3、非复发死亡风险分层。利用模型score值对步骤一提及的病人群体进行风险分层。病人最坏情况发生后一年内非复发死亡的累积发生率分别为：2.38％(低风险)、16.67％(中风险)、52.0％(高风险)，如图4所示，p值《0.001，具有显著统计学意义。
[0030]
4、动态监测病人风险分层变化及趋势。动态监测病人移植后100天内不同时间点的风险分层变化趋势，按照低、中、高风险出现的次数进行分组，如图5所示，其最坏情况发生后一年内非复发死亡的累积发生率分别为：一直处于低风险(label1:a组)群体为2.33％，存在中风险但未出现高风险(label2:b组)群体为11.68％，存在高风险(label3:c组)群体为31.9％。按照低、中、高风险的变化趋势进行分组，如图6所示，其一年内非复发死亡的累积发生率分别为：未出现高风险(label1:a组)群体为4.83％，早期高风险后期低、中风险(label2:b1组)群体为0.0％，早期低、中风险后期高风险(label3:b2组)群体为61.33％，高、中、低风险上下波动(label4:b3组)群体为21.61％。上述分组p值《0.001，均具有显著统计学意义。
[0031]
综上所述，该基于agvhd biomarker的非复发死亡风险监测模型，通过建立模型，可对病人是否发生一年内非复发死亡进行预测，模型auc为0.87，高于已有研究(0.82)，通过建立分层标准，对病人进行风险分组，其180天非复发死亡的累积发生率为：低风险(2.38％)vs中风险(16.67％)vs高风险(52.0％)，分层结果优于已有研究[5](初始治疗时
agvhd biomarker分组：低风险(6％)vs中风险(20％)vs高风险(49％))。
[0032]
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个
……”
限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
[0033]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。