一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶及其制备方法和应用与流程

1.本技术涉及医疗、医药介入栓塞技术领域，更具体地说，它涉及一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶及其制备方法和应用。


背景技术：

2.栓塞术也称栓塞治疗，其是经动脉或静脉内导管将塞物有控制地注入到病变器官的供应血管内，并使之发生闭塞，中断血供，以期达到控制出血、治疗肿瘤和血管性病变以及消除患病器官功能之目的。栓塞术是介入治疗中的重要技术，也是介入放射学的三大技术之一。栓塞术在我国的研究和临床应用至今已有近三十年的历史，有些方面已略显成熟，但总的来说仍处于不断发展和完善的过程当中。
3.肝动脉化疗栓塞是将导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的栓塞剂，使靶动脉闭塞，引起肿瘤组织的缺血坏死。使用抗癌药物或药物联合栓塞剂进行栓塞可起到化疗性栓塞的作用。栓塞剂的使用，必不可少的需要用到温度敏感型栓塞凝胶，温度敏感型栓塞凝胶常用的合成高分子材料一般为泊洛沙姆，泊洛沙姆为两端为聚氧乙烯、中间为聚氧丙烯的三嵌段共聚物，其容易和水形成温度敏感型栓塞凝胶。但是申请人在实际应用中发现，泊洛沙姆和水形成的温度敏感型栓塞凝胶，其固化后的形变能力较差，还有待提高。


技术实现要素：

4.为了提高温度敏感型栓塞凝胶的温度敏感性，以及固化后的形变能力，本技术提供一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶及其制备方法和应用。
5.第一方面，本技术提供一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，采用如下的技术方案：一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其由泊洛沙姆水溶液、预混水溶液制成，所述泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为(1-3):(1-2)；以100g水计，所述预混水溶液的溶质主要由以下重量的原料制成：泊洛沙姆16-26g、海藻酸钠0.1-5g、增效助剂0.1-5g；以100g水计，所述泊洛沙姆水溶液的溶质主要由以下重量的原料制成：泊洛沙姆6-25g。
6.通过采用上述技术方案，本技术的温度敏感型栓塞凝胶，具有良好的凝胶温度，凝胶温度为30-38℃，接近人体的正常体温。而且在29℃下，具有良好的流动性，便于温度敏感型栓塞凝胶的存放，且在38℃下，能够有效的固化，具有良好的形变应力。将其经过导管输送到病灶血管后，迅速固化，完成血管栓塞。同时，其还具有较低的凝胶时间，凝胶时间＜80s，还具有良好的弹性模量，弹性模量为5940-6000pa，提高温度敏感型栓塞凝胶在相变后的形变应力。
7.本技术的温度敏感型栓塞凝胶，还具有良好的生物降解性。利用原料之间的协同作用，形成三维网络结构，也能够实现载药和缓释效果，具有良好的药物缓释作用，提高温
度敏感型栓塞凝胶的应用范围。更为重要的是，温度敏感型栓塞凝胶的原料易得，降低加入过多种类原料而引入较多不可避免杂质而使温度敏感型栓塞凝胶存在较大副作用的问题，提高温度敏感型栓塞凝胶的安全性。
8.申请人在温度敏感型栓塞凝胶的制备中发现，将海藻酸钠、增效助剂的混合水溶液和泊洛沙姆水溶液进行混合，得到的温度敏感型栓塞凝胶呈液态，且从15-40℃逐渐升温，其也无法固化，泊洛沙姆无法和海藻酸钠、增效助剂之间进行作用形成温度敏感型栓塞凝胶。进一步的，在温度敏感型栓塞凝胶对药物溶液进行载药时，将药物溶液混合于混合水溶液/泊洛沙姆水溶液中，然后再进行混料，无法实现温度敏感型栓塞凝胶的载药。
9.申请人发现，在预混水溶液中加入泊洛沙姆，形成泊洛沙姆、海藻酸钠、增效助剂的预混水溶液，然后将泊洛沙姆水溶液、预混水溶液混合，能够在温度为30-38℃之间发生固化。进一步的，温度敏感型栓塞凝胶还可以进行药物缓释，将水溶性药物用水或氯化钠水溶液溶解均匀后与温度敏感型栓塞凝胶混合均匀，通过导管输送到病灶形成栓塞、药物缓释作用，提高温度敏感型栓塞凝胶的应用范围。
10.本技术的温度敏感型栓塞凝胶，加入海藻酸钠，海藻酸钠为天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性、亲水性、生物相容性、可生物降解性等。将其加入泊洛沙姆中，能够降低凝胶温度，还能够增加温度敏感型栓塞凝胶中的羧基、羟基等活性基团，增强海藻酸钠和泊洛沙姆之间的相互作用，也增加海藻酸钠和泊洛沙姆的交联密度，增加其胶凝强度。加入增效助剂，增效助剂能够很好增加导管通过率，也增强温度敏感型栓塞凝胶的交联密度，提高温度敏感型栓塞凝胶固化后的形变应力。
11.可选的，所述泊洛沙姆水溶液中的泊洛沙姆和预混水溶液中的泊洛沙姆相同。
12.通过采用上述技术方案，便于温度敏感型栓塞凝胶的制备和控制。
13.可选的，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。
14.通过采用上述技术方案，泊洛沙姆407为固体粉末，其是由重量比为7:3的聚氧乙烯与聚丙乙烯共聚而成，平均分子量为11500，相比泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338等而言，泊洛沙姆407原料易得，且泊洛沙姆407更容易形成温度敏感型栓塞凝胶，提高温度敏感型栓塞凝胶的温度敏感性。
15.可选的，所述泊洛沙姆水溶液的溶质主要由以下重量的原料制成：泊洛沙姆17-25g。
16.可选的，所述预混水溶液的溶质主要由以下重量的原料制成：泊洛沙姆21g、海藻酸钠1-2g、增效助剂0.1-5g。
17.通过采用上述技术方案，对泊洛沙姆水溶液中的泊洛沙姆质量分数进一步优化，也对预混水溶液中的溶质进一步优化，提高温度敏感型栓塞凝胶的交联密度，也提高温度敏感型栓塞凝胶的温度敏感性和固化后的形变应力。
18.可选的，所述增效助剂为羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
19.通过采用上述技术方案，羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮具有良好的相容性、可生物降解、粘合性效果，同时能够增加温度敏感型栓塞凝胶表面的润滑度，提高温度敏感型栓塞凝胶导管通过率。
20.进一步的，聚乙二醇为聚乙二醇6000，聚乙烯吡咯烷酮为聚维酮k30。
21.第二方面，本技术提供一种上述可生物降解温度敏感型栓塞凝胶的制备方法，采用如下的技术方案：一种上述可生物降解温度敏感型栓塞凝胶的制备方法，包括如下步骤：s1、在水中加入海藻酸钠、增效助剂，搅拌溶解，降温至(-1)-8℃，加入泊洛沙姆，搅拌溶解，得到预混水溶液；s2、在温度为(-1)-8℃下，于水中加入泊洛沙姆，搅拌溶解，得到洛沙姆水溶液；s3、在温度为(-1)-8℃下，将预混水溶液、洛沙姆水溶液混合均匀，灭菌，得到温度敏感型栓塞凝胶。
22.通过采用上述技术方案，使其具有制备简便、便于制备和控制，以及大批量稳定生产的优点。而且基于温度敏感型栓塞凝胶使用的水为无菌注射水，无菌注射水中几乎不含有晶核，其在温度为-1℃且经过摇晃，能够呈现液态，且实现温度敏感型栓塞凝胶的制备。
23.可选的，步骤s1中，待加入增效助剂后，搅拌溶解的同时采用加热处理；步骤s3中，预混水溶液、洛沙姆水溶液混合后，超声处理。
24.通过采用上述技术方案，步骤s1中，采用加热处理，便于海藻酸钠、增效助剂的溶解，使其混合的更均匀。步骤s3中，采用超声处理，提高温度敏感型栓塞凝胶的均匀性，而且还能够有效的除去温度敏感型栓塞凝胶中的气泡，提高温度敏感型栓塞凝胶的稳定性。
25.进一步的，步骤s1中，加热处理的温度为55-130℃，优选55-65℃，优选60℃；待泊洛沙姆溶解后，静置处理30-300min，优选30-40min，优选30min；步骤s2中，待泊洛沙姆溶解后，静置处理30-300min，优选30-40min，优选30min；步骤s3中，超声处理20-200min，优选2—30min，优选20min。
26.第三方面，本技术提供一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶干粉，采用如下的技术方案：一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶干粉，包括上述所述的可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，温度敏感型栓塞凝胶经过冷冻干燥制得。
27.通过采用上述技术方案，便于温度敏感型栓塞凝胶干粉的制备和储存，提高温度敏感型栓塞凝胶的储存、运输及药物缓释的应用范围。
28.第四方面，本技术提供一种可生物降解显影温度敏感型栓塞凝胶干粉，采用如下的技术方案：一种可生物降解显影温度敏感型栓塞凝胶干粉，包括上述所述的可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，还包括显影剂。
29.通过采用上述技术方案，便于显影温度敏感型栓塞凝胶干粉的制备和控制，提高温度敏感型栓塞凝胶的应用范围。
30.进一步的，显影剂为水溶性显影剂，水溶性显影剂为碘海醇、碘比醇中的一种。且显影剂溶解于泊洛沙姆水溶液中。碘海醇、碘比醇在dsa下起到良好的显影效果，解决了温度敏感型栓塞凝胶在手术使用过程中显影的效果，提高了医生的判断及安全。
31.综上所述，本技术具有以下有益效果：1、本技术的可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，通过原料之间的协同作用，具有良好的凝胶温度，凝胶温度为30-38℃，接近人体的正常体温。而且还具有良好的可塑性、可显影性、抗弹性变形力、生物降解性、安全性。
32.2、待进行药物缓释时，将水溶性药物用水或氯化钠水液溶解均匀后与温度敏感型栓塞凝胶混合均匀使用，能够实现药物缓释，提高温度敏感型栓塞凝胶的应用范围。
33.3、本技术的可生物降解温度敏感型栓塞凝胶的制备方法，具有制备简便、便于控制、便于大批量稳定生产的优点，而且可以根据需要加工成液态及干粉态。
附图说明
34.图1是实施例3中试样瓶平放后温度敏感型栓塞凝胶状态图。
35.图2是实施例3中试样瓶倒置后温度敏感型栓塞凝胶状态图。
36.图3是对比例1中试样瓶平放后温度敏感型栓塞凝胶状态图。
37.图4是对比例1中试样瓶倒置后温度敏感型栓塞凝胶状态图。
38.图5是实施例3中温度敏感型栓塞凝胶进入37℃水中的状态图。
39.图6是对比例2中温度敏感型栓塞凝胶进入37℃水中的状态图。
40.图7是实施例3中温度敏感型栓塞凝胶的黏度-温度曲线。
41.图8是对比例1中温度敏感型栓塞凝胶的黏度-温度曲线。
42.图9是对比例2中温度敏感型栓塞凝胶的黏度-温度曲线。
43.图10是实施例3中温度敏感型栓塞凝胶的储能模量/损耗模量-时间曲线。
具体实施方式
44.以下结合实施例对本技术作进一步详细说明。
45.原料水为无菌注射水；泊洛沙姆水溶液中的泊洛沙姆和预混水溶液中的泊洛沙姆相同，且均为泊洛沙姆407，选自德国巴斯夫；海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素钠均选自上海麦克林；聚乙二醇为聚乙二醇6000，选自上海麦克林；聚乙烯吡咯烷酮为聚维酮k30，选自上海麦克林；碘海醇选自浙江台州海神。
46.实施例表1实施例中预混水溶液、泊洛沙姆水溶液各原料含量实施例1
一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其由泊洛沙姆水溶液、预混水溶液制成，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为2:1，且泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比见表1所示。
47.一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶的制备方法，包括如下步骤：s1、在水中加入海藻酸钠、增效助剂，加热至60℃，在转速为600r/min下，搅拌处理30min，然后降温至4℃，加入泊洛沙姆，继续搅拌处理1h，静置处理30min，得到预混水溶液。
48.s2、在温度为4℃、转速为600r/min下，于水中加入泊洛沙姆，搅拌处理1h，静置处理30min，得到泊洛沙姆水溶液。
49.s3、在温度为4℃、转速为600r/min下，于预混水溶液中加入泊洛沙姆水溶液，搅拌处理10min，超声处理20min，静置处理10min，灭菌，得到温度敏感型栓塞凝胶。
50.实施例2一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例1的区别之处在于，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为2:1。
51.实施例3一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例1的区别之处在于，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为3:2。
52.实施例4-6一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比不同，且泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比见表1所示。
53.实施例7一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为3:2，且泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比不同，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比见表1所示。
54.实施例8一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为2:1，且泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比不同，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比见表1所示。
55.实施例9一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为1:1，且泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比不同，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比见表1所示。
56.实施例10一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为1:1，且泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比不同，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比见表1所示。
57.实施例11一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的重量比为3:1，且泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比不同，且泊洛沙姆水溶液、预混水溶液的原料配比见表1所示。
58.应用例应用例1一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶干粉，采用以下方法制备：将实施例1得到的可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，经过冷冻干燥，得到温度敏感型栓塞凝胶干粉。
59.应用例2一种可生物降解显影温度敏感型栓塞凝胶干粉，其和实施例3的区别之处在于，还包括显影剂，且显影剂为碘海醇，显影剂的添加量为10g。
60.一种可生物降解显影温度敏感型栓塞凝胶干粉，采用以下方法制备：s1、在水中加入海藻酸钠、增效助剂，加热至60℃，在转速为600r/min下，搅拌处理30min，然后降温至4℃，加入泊洛沙姆，继续搅拌处理1h，静置处理30min，得到预混水溶液。
61.s2、在温度为4℃、转速为600r/min下，于水中加入泊洛沙姆、显影剂，搅拌处理1h，静置处理30min，得到泊洛沙姆水溶液。
62.s3、在温度为4℃、转速为600r/min下，于预混水溶液中加入泊洛沙姆水溶液，搅拌处理10min，超声处理20min，静置处理10min，经过冷冻干燥，灭菌，得到显影温度敏感型栓塞凝胶干粉。
63.对比例对比例1一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，预混水溶液的原料中未添加泊洛沙姆。
64.对比例2一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，预混水溶液的原料中未添加羧甲基纤维素钠、海藻酸钠。
65.对比例3一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，预混水溶液的原料中未添加羧甲基纤维素钠。
66.对比例4一种可生物降解温度敏感型栓塞凝胶，其和实施例3的区别之处在于，预混水溶液的原料中未添加海藻酸钠。
67.安全性检测取实施例1-11制备得到的温度敏感型栓塞凝胶作为试样，依照gb/t16886《医疗器械生物学评价》，对试样进行溶血试验、细胞毒性试验等，且试样的溶血试验均≤5％、细胞毒性试验均≤i级、小鼠淋巴瘤试验均为阴性、染色体畸变试验均为阴性、亚急性毒性试验均为无，具有良好的安全性，满足市场安全性要求。
68.性能检测(1)取实施例3得到的温度敏感型栓塞凝胶放置在2个试样瓶中，每个试样瓶添加量为5g，将2个试样瓶于37℃下，静置处理1min，之后将其中一个试样瓶翻转90度，即平放，剩余一个试样瓶翻转180度，即倒置，然后静置处理5min，观察2个试样瓶中温度敏感型栓塞凝胶的状态。
69.如图1、图2可以看出，本技术的温度敏感型栓塞凝胶翻转90度、180度，温度敏感型栓塞凝胶均黏附在试样瓶的瓶底，且呈现固态，温度敏感型栓塞凝胶具有良好的温度敏感性和粘附性。
70.(2)取对比例1得到的温度敏感型栓塞凝胶放置在2个试样瓶中，每个试样瓶添加量为5g，将2个试样瓶于37℃下，静置处理1min，之后将其中一个试样瓶翻转90度，即平放，剩余一个试样瓶翻转180度，即倒置，然后静置处理5min，观察2个试样瓶中温度敏感型栓塞凝胶的状态。
71.如图3可以看出，对比例1的温度敏感型栓塞凝胶翻转90度，温度敏感型栓塞凝胶流动到试样瓶的周面；如图4可以看出，对比例1的温度敏感型栓塞凝胶翻转180度，温度敏感型栓塞凝胶流动到试样瓶的瓶顶，且呈现液态，对比例1的温度敏感型栓塞凝胶无法固化。
72.(3)取对比例1得到的温度敏感型栓塞凝胶放置在6个试样瓶中，每个试样瓶添加量为5g，将6个试样瓶依次分别放置在15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃下，静置处理1min，之后将6个试样瓶分别翻转180度，即倒置，然后静置处理5min，观察6个试样瓶中温度敏感型栓塞凝胶均流动到试样瓶的瓶顶，且呈现液态，对比例1的温度敏感型栓塞凝胶在温度为15-40℃下逐步升温，其无法固化。
73.(4)取实施例3、对比例2得到的温度敏感型栓塞凝胶分别作为试样，利用导管将试样通入温度为37℃水中，导管规格为2.7fr，试样的流速为3g/min，观察试样于水中的状态。
74.如图3可以看出，本技术的温度敏感型栓塞凝胶进入37℃水中后，瞬间呈现固态，且稳定的沉在水底，温度敏感型栓塞凝胶具有良好的稳定性。如图4可以看出，对比例2的温度敏感型栓塞凝胶进入37℃水中后，很快的分散溶解，对比例2的温度敏感型栓塞凝胶稳定性较差。
75.(5)取实施例1-11、对比例1-4得到的温度敏感型栓塞凝胶作为试样，对试样进行下述性能检测，检测结果如表2所示。
76.其中，黏度变化检测采用以下方法：利用dhr-2流变仪，将原位凝胶试样进行逐步升温，且升温速率为5℃/min，且测定不同温度下试样的黏度，绘制黏度-温度曲线。黏度随温度的增加，出现先平缓、后急速上升、再平缓趋势时，试样发生相变。根据黏度-温度曲线，读取试样发生固化时对应的温度作为相变开始温度，读取试样完全固化时对应的温度作为相变结束温度，且计算凝胶时间。
77.凝胶时间/(s)＝(相变结束温度-相变开始温度)/5
×
60。
78.弹性变化采用以下方法：在温度为37℃下，利用dhr-2流变仪，对试样施压且持续时间为300s，绘制储能模量/损耗模量-时间曲线。储能模量即弹性模量，且储能模量大于损耗模量时，试样呈固态。
79.表2检测结果
如图7，实施例3的温度敏感型栓塞凝胶，随着温度的升高，其粘度出现先平缓、后急速上升、再平缓的趋势。结合图8，对比例1的温度敏感型栓塞凝胶，随着温度的升高，其粘度逐渐增加，且15-40℃逐渐升温，其无法固化。结合图9，对比例2的温度敏感型栓塞凝胶，随着温度的升高，其粘度出现先平缓、后上升、再平缓的趋势。结合图10，实施例3的温度敏感型栓塞凝胶，储能模量大于损耗模量，且呈现固态。
80.从表2、图1-10中可以看出，本技术的温度敏感型栓塞凝胶，在温度为30-38℃之间发生相变，接近人体的正常体温。而且，其还具有较低的凝胶时间，凝胶时间为70-80s。同时，其还具有较高的弹性模量，弹性模量为5940-6000pa，提高温度敏感型栓塞凝胶固化后的形变应力。
81.将实施例3和对比例1进行比较，由此可以看出，在预混水溶液中加入泊洛沙姆，便于温度敏感型栓塞凝胶的凝胶。结合对比例2-4进行比较，由此可以看出，在预混水溶液中加入羧甲基纤维素钠、海藻酸钠，且利用羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、泊洛沙姆之间的协同作用，使温度敏感型栓塞凝胶具有良好的温度敏感性、固化后的形变应力。
82.本具体实施例仅仅是对本技术的解释，其并不是对本技术的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本技术的权利要求范围内都受到专利法的保护。