一种用于治疗慢性咳嗽的药剂及其药物组合物、制备方法和用途与流程

1.本发明涉及药物研究领域，具体而言，涉及一种用于治疗慢性咳嗽的药剂及其药物组合物、制备方法和用途。


背景技术：

2.咳嗽是呼吸系统的常见和多发症，是呼吸科门诊的常见主诉。咳嗽本身是呼系统受到刺激时产生的一种防御性反射活动，帮助清除气道外来的刺激物及本身的分泌物，是一种有益的动作，有时亦见于健康人群。一般情况下，对于轻度而不频繁的咳嗽无须应用止咳药便可自然缓解，长期频繁或过于激烈的咳嗽则是一种病理性的反应，不仅会增加患者的痛苦，影响休息和睡眠，增加体力消耗，严重时还会促进疾病的发展，产生其他并发症。
3.根据病程的不同，咳嗽可分为急性、亚急性与慢性咳嗽。急性咳嗽《3周，亚急性咳嗽3-8周，慢性咳嗽≥8周。临床上通常将以咳嗽为唯一症状或主要症状、时间大于8周、胸部x线检查无明显异常者称为慢性咳嗽。慢性咳嗽常见病因为嗜酸粒细胞性支气管炎(eb)、上气道咳嗽综合征(uacs，原称鼻后滴流综合征(pnds))、胃食管反流性咳嗽(gerc)、咳嗽变异性哮喘(cva)等。慢性咳嗽患者的平均病程较长，有的甚至长达数十年。
4.临床上用于急性镇咳的药物种类繁多，但很多慢性咳嗽患者用这些药物治疗后并不能获得有效的缓解。中医药学是中华民族几千来防病治病丰富实践经验的结晶，中医能辨西医不明之症，中药能治西药难治和不治之症，中医中药对咳嗽的治疗有着悠久的历史与丰富的经验，可以与西医西药互为补充。针对慢性咳嗽的复杂发病机制，本发明首次提供一种能够有效治疗慢性咳嗽的药物。


技术实现要素：

5.本发明的第一目的在于提供一种用于治疗慢性咳嗽的药物组合物，该药物组合物针对慢性咳嗽的多靶点发病机制能够发挥有效的止咳作用。
6.本发明的第二目的在于提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂由上述药物组合物制备得到，能够治疗慢性咳嗽相关疾病，起效快、副作用小。
7.本发明的第三目的在于提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂的制备方法，该药剂的制备方法简单易行，能够较大程度的避免药效成分被破坏。
8.本发明的第四目的在于提供一种上述药物组合物在制备治疗慢性咳嗽疾病的药物中的用途，这种药物组合物通过多组分、多靶点的协同作用来发挥止咳功效，对慢性咳嗽相关疾病有很好的治疗作用。
9.为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
10.一种用于治疗慢性咳嗽的药物组合物，该药物组合物按重量份数计包括：
11.乌梅18～23份、五味子7～13份、桑椹18～23份、紫菀13～17份、紫苏叶13～17份、苦杏仁7～15份、细辛2～4份、麦冬7～13份、以及生甘草3～7份。
12.一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂是通过将上述药物组合物中的各组分混合后提取制得。
13.一种用于治疗慢性咳嗽的药剂的制备方法，其包括：将药物组合物中的各组分混合，采用溶剂提取法进行提取。
14.一种上述药物组合物在制备治疗慢性咳嗽疾病的药物中的用途。
15.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
16.本公开内容提供的药物组合物和药剂中，针对慢性咳嗽病机及主症而设，以敛肺、润肺、止咳为主，佐以宣发散邪、津气同调，诸药相伍，相反相成，使肺气得调、肺阴得润而咳嗽自平。
17.发明人研究表明，该药物组合物能够很好的改善慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性、气道炎症等各项指标，尤其是改善难治性慢性咳嗽(咳嗽高敏综合征或者特发性咳嗽或者不明原因慢性咳嗽)、上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽和咳嗽变异性哮喘中的至少一种患者病情的效果尤为显著。临床试验表明，该药剂能够大幅改善难治性慢性咳嗽患者的咳嗽症状，起效快、副作用小，且有效率高达70％以上。患者服用该药剂后，咳嗽显著缓解或消失，咽喉部的不适症状也有明显改善。
18.此外，发明人通过药理学研究发现，该药剂能够有效降低慢性咳嗽模型豚鼠的炎症细胞总数及中性粒细胞的比例(有统计学意义)，具有抗气道炎症的作用。同时，该药剂还能显著性的减少慢性咳嗽豚鼠的咳嗽次数、延长咳嗽潜伏期，由此说明该药剂具有治疗慢性咳嗽的作用，且呈剂量-效应关系。
附图说明
19.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
20.图1为实验例1中给药前各组难治性慢性咳嗽豚鼠咳嗽次数；
21.图2为实验例1中给药后各组难治性慢性咳嗽豚鼠咳嗽次数(vs模型组，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001)；
22.图3为实验例1中给药后各组难治性慢性咳嗽豚鼠咳嗽潜伏期(vs模型组，*p《0.05)；
23.图4为实验例1中给药后各组难治性慢性咳嗽豚鼠balf细胞总计数(vs模型组，*p《0.05,**p《0.01,***p《0.001)；
24.图5为实验例1中给药后各组难治性慢性咳嗽豚鼠balf细胞分类计数(vs模型组，*p《0.05,***p《0.001)，其中，neu为中性粒细胞，mac为巨噬细胞，eos为嗜酸粒性细胞，lym为淋巴细胞；
25.图6为实验例1中给药后各组难治性慢性咳嗽豚鼠气管组织病理改变(he,x200)；
26.图7为实验例1中给药后各组难治性慢性咳嗽豚鼠肺组织病理改变(he,x200)；
27.图8为实验例1中给药后各组难治性慢性咳嗽豚鼠肺组织病理炎症评分(vs正常组，
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p《0.01,
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p《0.001；vs模型组，*p《0.05,**p《0.01)。
具体实施方式
28.下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
29.本实施方式提供一种用于治疗慢性咳嗽的药物组合物，该药物组合物按重量份数计包括：
30.乌梅18～23份、五味子7～13份、桑椹18～23份、紫菀13～17份、紫苏叶13～17份、苦杏仁7～15份、细辛2～4份、麦冬7～13份、以及生甘草3～7份。
31.可选择的，按重量份数计，乌梅为19～22份、五味子为9～11份、桑椹为19～22份、紫菀为14～16份、紫苏叶为14～16份、苦杏仁为9～11份、细辛为2～3份、麦冬为9～11份、以及甘草为4～6份。
32.进一步的，按重量份数计，乌梅为20份、五味子为10份、桑椹为20份、紫菀为15份、紫苏叶为15份、苦杏仁为10份、细辛为3份、麦冬为10份、以及甘草为5份。
33.本实施方式提供的药物配方中，以乌梅和五味子为君药。久咳少痰或无痰为肺气宣降失调、肺气不能敛降，同时久咳耗散气津，肺中津伤则凝滞成痰，进一步加重肺气不利，治疗上需要敛肺气、滋肺阴、气津同调。其中，乌梅，酸、涩，平，归肝、脾、肺、大肠经；具有敛肺止咳、生津止渴功效，“主下气，除热烦满”(《神农本草经》)，常用于肺虚久咳少痰或干咳无痰之证。五味子，酸、甘，温，归肺、心、肾经；具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效，上敛肺气、下滋肾阴，“主益气，咳逆上气，劳伤羸度，补不足，强阴”(《神农本草经》)，为久咳虚喘之要药。两药合用，相须相使，重在收敛耗散之肺气，并能滋养阴液，固涩肺中津气。该药物配方，意在针对久咳肺气不敛、津凝不布的病机，取其酸敛肺气、滋养肺阴之功，恢复肺之宣降通畅及气津谐调，使久咳得平。
34.该药物配方，桑椹、紫菀为臣药。桑椹，甘、酸，寒，归肝、肾经，具有滋阴补血、生津润燥的功效，并能“益肾脏而固精”(《滇南本草》)，与君药相配，既加强乌梅生津润肺之功，又合五味子补肾收涩之性，以奏金水相生、肺肾同调之效；紫菀，苦、辛、甘，微温，归肺经，具有润肺化痰止咳的功效，“主咳逆上气”(《神农本草经》)，长于润肺下气、辛开肺郁、化痰止咳，新久咳嗽、不论寒热均可用之，为治疗咳嗽主症而设。二者配合君药加强润肺、敛降肺气。
35.该药物配方，以紫苏叶、苦杏仁、细辛、麦冬为佐药。久咳肺气宣降失调，导致津气运行不利；久咳津气耗损，津伤燥结成痰，进一步加重肺气不利之证。症状上虽多见干咳少痰，但病机上仍常有肺中津凝不布、痰阻气郁，若只补敛而不宣降肺气、止咳化痰，则肺功仍不能恢复。紫苏叶，辛，温，归肺、脾经，具有解表散寒、行气和胃功效，既可宣肺疏通、发散邪气，又能行气和胃、以防大剂酸涩之品壅滞中焦、碍伤脾胃。苦杏仁，苦，微温，归肺、大肠经，具有降气止咳平喘、润肠通便功效，其性降泄，善降肺下气以止咳。细辛，辛、温，归肺、肾、心经，具有解表散寒、祛风止痛、通窍、温肺化饮等功效，其性辛散透达，散解伏寒、痰饮等肺中邪气，与五味子相配，有散收并用之妙。麦冬，甘、微苦，微寒，归胃、肺、心经，具有养阴生津、润肺清心功效，助君臣药滋养肺阴，并能清解肺阴不足所致的虚热。四药寒温并用，开合肺气，津气两调，共为佐药。
36.该药物配方，以生甘草为使药，既可益气和中，又能调和诸药。
37.本方针对慢性咳嗽病机及主症而设，以敛肺、润肺、止咳为主，佐以宣发散邪、津气同调，诸药相伍，敛而不滞，滋而不腻，相反相成，使肺气得调、肺阴得润，肺中津气谐调而咳嗽自平。
38.进一步的，药物组合物按重量份数计还包括：蝉蜕7～13份、陈皮3～7份。可选择的，按重量份数计，蝉蜕为9～11份、陈皮为4～6份；进一步的，蝉蜕为10份、陈皮为5份。
39.在该药物配方中，蝉蜕、陈皮与紫苏叶、苦杏仁、细辛、麦冬共同作为佐药，开合肺气，调畅气机。其中，蝉蜕，甘，寒，归肝、肺经，具有疏散风热、利咽开音功效，蝉蜕质轻上浮，功擅利咽，尤其针对久咳伴有咽痒、咽喉不利作咳的常见兼症而设。陈皮，辛、苦，温，归脾、肺经，具有理气健脾、燥湿化痰功效，既能促进脾胃运化、以防乌梅、桑椹等酸敛甘润之品滋腻碍气，使润全方滋而不腻；又可预防肺中因津气凝滞导致痰浊内生、以治生痰之源。
40.进一步的，该药物组合物按重量份数计还包括：前胡13～17份、布渣叶7～13份。可选择的，按重量份数计，前胡为14～16份、布渣叶为9～11份；或者，前胡为15份、布渣叶为10份。
41.在该药物配方中，前胡和布渣叶与紫苏叶、苦杏仁、细辛、麦冬共同作为佐药，降气行滞、清解肺中邪气。其中，前胡，辛，微寒，归肺、脾、肝经，具有疏散风热、降气化痰的功效。布渣叶，酸、甘、平，归脾、胃经，具有消食化滞、清热利湿的功效。前胡，辛散苦降，既可散肺中余邪，又可与敛肺之品合用加强肃降止咳之效；布渣叶，为岭南常用的消滞和胃草药，用以佐制乌梅、五味子酸敛伤中以及桑椹、麦冬甘润滋腻之性，使敛肺、滋阴之品得以运化而取效。
42.本实施方式提供的这种药物配方，应用敛散法治疗久咳，散中有收，宣中有降，滋而不腻，肺气得调，肺阴得润。诸药相伍，配伍严谨，相反相成，敛肺、润肺、止咳并行，佐以宣发散邪、津气同调，使肺气得调、肺阴得润，肺中津气谐调，协同实现对肺的气机活动的多向性综合调节，恢复其宣发肃降的生理功能。
43.发明人研究表明，该药物组合物能够使慢性咳嗽患者咳嗽显著缓解或消失，尤其是改善难治性慢性咳嗽患者病情的效果尤为显著。临床试验表明，该药剂能够大幅改善难治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性、气道炎症等各项指标，起效快、副作用小，且有效率高达70％以上。患者服用该药剂后，咳嗽显著缓解或消失，咽喉部的不适症状也有明显改善。
44.本实施方式还提供一种具有治疗慢性咳嗽作用的药剂，该药剂是通过将上述药物组合物中的各组分混合后提取制得。
45.进一步的，药剂的剂型包括：汤剂、糖浆剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、粉剂、乳剂、气雾剂、帖剂、酊剂、注射剂和颗粒剂。这些剂型均为中成药中常用的剂型，其可以以上述药物组合物为基础来进行制备。
46.可选择的，该药剂为糖浆剂，糖浆剂的制备方法包括：
47.步骤s1：将药物组合物中的各组分混合，采用溶剂提取法提取，得到总提取物。
48.步骤s2：再与单糖浆混合得到第一混合物，其中单糖浆占第一混合物的总质量的50～70％。
49.进一步的，单糖浆是通过将单糖与水混合，在文火下熬制单糖完全溶解并成浆状。其中，单糖包括但不限于：葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖和脱氧核糖，可选择的，单糖浆占第一
混合物的总质量的55～65％，更为具体的为60％。
50.再者，在将单糖浆与总提取物混合后得到第一混合物，再将第一混合物与苯甲酸钠和羟苯乙酯混合，其中苯甲酸钠和羟苯乙酯的质量为第一混合物的0.2％～0.4％，或者为0.3％。
51.步骤s3：将第一混合物煮沸、过滤。
52.糖浆剂，能够掩盖药物的不良气味，改善口感，尤其受儿童欢迎，且制备工艺简单、质量可控性强。
53.本实施方式还提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂的制备方法，其包括：将药物组合物中的各组分混合，采用溶剂提取法进行提取。
54.进一步的，该溶剂提取法包括但不限于：煎煮法、渗漉法、加热回流提取法、浸泡法、超声波提取法。采用溶剂提取法对上述药材进行提取时，所用的提取溶液包括水、以及乙醇-水混合溶液。
55.可选择的，溶剂提取法为加热回流提取法，所述加热回流提取法中的提取溶剂为体积分数为60～80％的乙醇溶液。这些药材中的有效成分易溶于体积分数为60～80％的乙醇溶液，采用加热回流提取法进行提取，方法简单、便于控制。可选择的，加热回流提取法的加热温度为70～80℃、或者为74～76℃，或者为75℃。可选择的，提取次数为2～3次，或者为2次；可选的，每次加热回流提取法的提取时间为1.5～2.5h，或者为1.8～2.3h，或者为2h。
56.可选的，在采用溶剂提取法提取之前，还包括将药物组合物中的各药材干燥粉碎至4～20目，或者为6～14目，或者为8～12目，或者为10目。在对药物组合物中的药材进行提取前，先将药材粉碎至细粉状，有利于提高药效物质的溶出率，提高提取效率，以进一步保证该药剂的药效。
57.这种药剂的制备方法，简单易行，可操作性强，能够较大程度的避免药效成分被破坏，保留了药剂中有效物质的含量，从而保证药效。
58.本实施方式还提供一种该药物组合物在制备治疗慢性咳嗽疾病的药物中的用途。
59.慢性疾病患者，临床上通常指以咳嗽为唯一症状或主要症状、咳嗽时间大于8周、胸部x线检查无明显异常的一类咳嗽患者。这种疾病的病因复杂，病程绵长，现有的急性镇咳药物均难以起效。
60.本发明临床应用发现，部分西药治疗无效的慢性咳嗽患者在应用该药剂治疗后，咳嗽得到明显改善，且有效率高达70％以上。患者服用该药剂后，咳嗽显著缓解或消失，咽喉部的不适症状也有明显改善。
61.此外，发明人通过药理学研究发现，该药剂能够有效降低慢性咳嗽模型豚鼠的炎症细胞总数及中性粒细胞的比例(有统计学意义)，具有抗气道炎症的作用。同时，该药剂还能显著性的减少慢性咳嗽豚鼠的咳嗽次数、延长咳嗽潜伏期，由此说明该药剂具有治疗慢性咳嗽的作用，且呈剂量-效应关系。
62.进一步的，该慢性咳嗽疾病包括：难治性慢性咳嗽(咳嗽高敏综合征或者特发性咳嗽或者不明原因慢性咳嗽)、上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽和咳嗽变异性哮喘。研究发现，本发明提供的药剂对上述这些类型的慢性咳嗽疾病均有很好的疗效，尤其是对于难治性慢性咳嗽。
63.某些慢性咳嗽患者经过全面检查后病因仍未能明确，既往称之为难治性慢性咳嗽
(chronic refractory cough)或者慢性特发性咳嗽(chronic idiopathic cough)或者不明原因慢性咳嗽(unexplained chronic cough)或者咳嗽高敏感综合征(cough hypersensitivity syndrome,chs)。
64.crc及chs患者在临床上主要表现为慢性刺激性干咳，一种或者多种刺激物如冷空气、灰尘、香烟、油烟等可诱发。咳嗽敏感性增高是此类患者的共同病理生理特征，亦即中医所说的“久咳”、“顽咳”的范畴。在专科门诊中，慢性咳嗽的比例高达10％-38％，欧美各国的问卷调查显示慢性咳嗽发生率也高达9％-33％，广州呼吸疾病研究所2006年一项针对1087名大学生咳嗽的现场调查显示，该群体咳嗽总发生率为10.9％，其中慢性咳嗽总发生率为3.3％，可以推测社区人群的咳嗽发生率将更高。这类患者的平均病程较长，有的甚至长达数十年。
65.临床上用于急性镇咳的药物种类繁多，但很多慢性咳嗽患者用这些药物治疗后并不能获得有效的缓解。目前国内外各大制药公司已针对crc不同发病机制研发相应的药物，如针对咳嗽受体trpv1的选择性拮抗剂bctc与jnj17203212等以及针对trpa1的选择性拮抗剂hc-030031与ap-18等均表现出显著的体内、外镇咳活性，但这些拮抗剂在临床研究过程中发现都存在过高热与嗅觉失敏等副作用，限制了其临床应用。此外，美国pfizer制药公司及法国sanofi制药公司分别开发了特异性非肽类nk1受体拮抗剂cp96345、cp99994及sr140333等，也是由于其作用靶点单一或体内不稳定性或副作用等问题，至今尚无研制成功的药物用于临床，目前还没有很好的针对crc治疗的药物。
66.crc的发病机制可能涉及了气道咳嗽受体活化、神经源性炎症、咳嗽中枢敏化、免疫功能失调以及氧化应激损伤等多个环节、多个靶点。但目前研发的单靶点拮抗剂均因疗效不佳或副反应等尚未成功用于临床。
67.本发明中，发明人认为只有针对多靶点进行治疗，才能有效降低crc患者的咳嗽高敏感性和缓解咳嗽症状。在此理论指导下，研发出该药剂。临床应用发现，部分西药治疗无效的crc患者在应用该药剂治疗后，症状得到明显改善，显示出该药剂在crc的咳嗽治疗上具有独到之处，其主要表现在多组分、多靶点以及协同作用。
68.以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
69.实施例1
70.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
71.乌梅23份、五味子13份、桑椹18份、紫菀17份、紫苏叶17份、苦杏仁7份、细辛4份、麦冬13份、以及甘草3份。
72.该药剂的制备方法包括：
73.将上述药物组合物中的药材混合，用水煎煮两次，过滤后得汤剂。
74.实施例2
75.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
76.乌梅20份、五味子10份、盐桑椹20份、紫菀15份、紫苏叶15份、苦杏仁10份、细辛3份、麦冬10份、以及甘草5份。
77.该药剂的制备方法包括：
78.将上述药物组合物中的药材混合，用水煎煮两次，第一次加水量为药量的10倍，第二次加水量为药量的8倍，每次煎煮1h，合并两次煎煮的滤液，得汤剂。
79.实施例3
80.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
81.乌梅18份、五味子7份、桑椹23份、紫菀13份、紫苏叶13份、苦杏仁15份、细辛2份、麦冬7份、以及甘草7份。
82.该药剂的制备方法包括：
83.将上述药物组合物中的药材混合，以90％的乙醇为提取溶剂，采用加热回流提取法进行提取，提取温度时75℃，提取两次，每次2h，过滤后，浓缩去除溶剂，即得。
84.实施例4
85.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
86.乌梅20份、五味子10份、盐桑椹20份、紫菀15份、紫苏叶15份、苦杏仁10份、细辛3份、麦冬10份、蝉蜕7份、陈皮7份、以及甘草5份。
87.该药剂的制备方法包括：
88.将上述药物组合物中的药材混合，用水煎煮提取，得到总提取物；将总提取物与单糖浆混合(其中单糖浆的含量为60％)，并加入苯甲酸钠和羟苯乙酯，煮沸过滤后，即得糖浆剂。
89.实施例5
90.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
91.乌梅20份、五味子10份、盐桑椹20份、紫菀15份、紫苏叶15份、苦杏仁10份、细辛3份、麦冬10份、蝉蜕10份、陈皮5份、以及甘草5份。
92.该药剂的制备方法与实施例4基本一致。
93.实施例6
94.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
95.乌梅20份、五味子10份、盐桑椹20份、紫菀15份、紫苏叶15份、苦杏仁10份、细辛3份、麦冬10份、蝉蜕13份、陈皮3份、以及甘草5份。
96.该药剂的制备方法与实施例4基本一致。
97.实施例7
98.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
99.乌梅20份、五味子10份、盐桑椹20份、紫菀15份、紫苏叶15份、苦杏仁10份、细辛3份、麦冬10份、前胡14份、布渣叶11份、以及甘草5份。
100.该药剂的制备方法与实施例4基本一致。
101.实施例8
102.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
103.乌梅20份、五味子10份、盐桑椹20份、紫菀15份、紫苏叶15份、苦杏仁10份、细辛3份、麦冬10份、前胡15份、布渣叶10份、以及甘草5份。
104.该药剂的制备方法与实施例4基本一致。
105.实施例9
106.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
107.乌梅20份、五味子10份、盐桑椹20份、紫菀15份、紫苏叶15份、苦杏仁10份、细辛3份、麦冬10份、前胡16份、布渣叶9份、以及甘草5份。
108.该药剂的制备方法与实施例4基本一致。
109.实施例10
110.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
111.乌梅20份、紫苏叶(苏叶)15份、五味子10份、细辛3份、甘草(甘草粒)5份、紫菀15份、苦杏仁10份(北杏15份)、蝉蜕10份、陈皮5份。
112.该药剂的制备方法与实施例4基本一致。
113.实施例11
114.本实施例提供一种用于治疗慢性咳嗽的药剂，该药剂的药物组合物是：
115.乌梅20份、五味子10份、细辛3份、蝉蜕10份、陈皮5份。
116.该药剂的制备方法与实施例4基本一致。
117.实验例1
118.下面结合动物实验对本发明实施例2提供的药剂在治疗慢性咳嗽方面的效果进行评价。
119.目前，在止咳活性筛选实验模型方面，目前绝大多数科研工作者都是采用小鼠氨水引咳模型评价药物止咳活性，小鼠咳嗽特征不明显，且咳嗽次数人工记数具有一定的主观因素。此外，这些小鼠模型本身也不能反映慢性咳嗽患者的病理生理状态，因此筛选获得的止咳药物对慢性咳嗽患者则没有很好的针对性。
120.本实验例1中采用自行建立的难治性慢性咳嗽高敏豚鼠模型，是一种气道非特异性炎症病理性慢性咳嗽模型，以中性粒细胞浸润为主，表现为咳嗽敏感性增高，与临床上的慢性难治性咳嗽患者有许多共同的病理生理特征，为慢性咳嗽特别是难治性慢性咳嗽的研究提供了有力的工具。同时，在实验例1中发明人引进美国buxco动物无创肺功能检测系统，由仪器检测动物的咳嗽次数、咳嗽潜伏期等指标，可以排除人为主观因素，活性筛选结果更加科学、可靠。
121.具体试验过程如下：
122.一、试验方式：
123.1.造模：香烟烟熏14天，每天2次，每次10支香烟(熏烟20min)，2次之间间隔4小时，每组豚鼠8只，共设置6组。
124.2.给药：在造模期间，实施例2的药剂(即复方中药)分别按低剂量(生药量8.84g/kg)、中剂量(生药量17.68g/kg)、高剂量(生药量35.36g/kg)灌胃，每天1次；模型组及正常组给予等体积生理盐水灌胃；阳性药组给予等体积可待因溶液灌胃。
125.3.检测：末次给药2小时后，采用0.8m柠檬酸诱导豚鼠咳嗽，利用动物无创buxco cough肺功能检测系统，记录咳嗽潜伏期和咳嗽次数；完成豚鼠咳嗽敏感性检测后，收集肺泡灌洗液(balf)，行细胞总计数及分类，并取气管和肺组织进行病理观察。
126.二、试验结果：
127.1.豚鼠咳嗽敏感性检测结果，如表1所示：
128.表1：实施例2中药剂不同剂量组豚鼠咳嗽敏感性结果
[0129][0130][0131]
注：与模型组比较，*p《0.05,**p《0.01,***p《0.001
[0132]
由表1及图1所示，给药前各组豚鼠间咳嗽次数无统计学差异。
[0133]
如图2所示，与模型组比较，正常组豚鼠咳嗽次数显著下降(p《0.001)，可待因组豚鼠咳嗽次数也显著下降(p《0.05)；复方中药各剂量组咳嗽次数显著下降(低剂量组p《0.05，中剂量组p《0.01，高剂量组p《0.001)，呈剂量-效应关系。
[0134]
如图3所示，与模型组比较，正常组豚鼠咳嗽潜伏期显著延长(p《0.05)，可待因组豚鼠咳嗽潜伏期也显著延长(p《0.05)；复方中药各剂量组咳嗽潜伏期有延长，其中低、高剂量组有统计学差异(p《0.05)，中剂量组有下降趋势。
[0135]
由此可见，本发明实施例2提供的药剂(即复方中药)，与模型组对照，在给药后咳嗽次数显著性的减少，给药后咳嗽潜伏期也显著性延长，说明该药剂具有止咳作用，且高剂量组药效优于阳性药物可待因组。
[0136]
2.豚鼠balf细胞总计数、分类结果，如表2所示：
[0137]
表2中，neu指中性粒细胞，mac指巨噬细胞，eos指嗜酸粒性细胞，lym指淋巴细胞。
[0138]
表2.复方药剂的不同剂量组豚鼠balf细胞总计数、分类计数结果
[0139][0140]
由表2可见：
[0141]
如图4所示，与正常组相比，模型组豚鼠balf细胞总数显著升高(p《0.001)，造模成功；与模型组相比，可待因组balf细胞总数无显著变化，说明可待因只能改善急性咳嗽的症状，并不能消除慢性咳嗽的气道炎症等；复方中药各剂量组豚鼠balf炎症细胞总数显著降低(低剂量组p《0.05，中、高剂量组p《0.01)。由此说明，该药剂能显著降低豚鼠balf炎症细胞总数，具有抗气道炎症的作用。
[0142]
如图5所示，与空白组相比，香烟暴露14d后的模型组balf中巨噬细胞(mac)比例显著降低而中性粒细胞(neu)比例明显的升高，具有非常显著性差异(p《0.001)，造模成功。与模型组比较，可待因组balf炎症细胞比例无显著变化；复方中药各剂量组豚鼠balf细胞neu比例下降，中、高剂量组有统计学差异p《0.05。
[0143]
3.豚鼠气管组织病理改变情况：
[0144]
各组动物香烟暴露及药物干预后气管病理观察如图6所示。由苏木素-伊红(he)染色切片观察可知，正常组豚鼠气管上皮完整，纤毛排列整齐，管腔规整；与正常对照组相比，模型组豚鼠气管黏膜纤毛倒伏、上皮脱落，黏膜及黏膜下层少量炎症细胞浸润，基底膜增厚；可待因组气管病理改变基本同模型组；与模型组比较，复方中药各剂量组气管病理都有改善，低剂量组气管黏膜脱落减轻，未见有明显基底膜增生，而中、高剂量组黏膜结构完整，病理改善显著。
[0145]
4.豚鼠肺组织病理改变情况：
[0146]
各组动物香烟暴露及药物干预后肺组织病理观察如图7所示，由he染色切片观察可知，正常组豚鼠支气管、肺泡结构完整，支气管、血管周围无炎性细胞的浸润；与正常对照组相比，模型组豚鼠支气管黏膜纤毛脱落、官腔炎性渗出，肺泡间隔增宽、结构紊乱，支气管、血管周围大量炎症细胞浸润；可待因组肺组织病理改变基本同模型组；与模型组比较，复方各剂量组豚鼠肺组织病理有不同程度改善，其中高、中剂量组改善较为明显，低剂量组支气管腔有少量渗出，中、高剂量组支气管支气管腔无渗出，各剂量组肺泡间隔稍有增宽，支气管、血管周围有少量炎症细胞浸润。
[0147]
复方中药干预后豚鼠肺组织病理炎症评分如图8所示，与模型组比较，正常组豚鼠肺组织的炎症评分显著降低(p《0.001)，复方中药各剂量组炎症积分显著下降(低剂量组p《0.05，中剂量组p《0.01，高剂量组p《0.001)。由此说明，该药剂能够显著改善豚鼠肺组织的炎症。
[0148]
另外，将其它实施例提供的药剂用于进行上述实验，其结果与实施例2的药剂的试验结果基本一致，故不逐一列出。
[0149]
实验例2
[0150]
下面结合临床用药观察情况，对本发明实施例2、5和8提供的药剂在治疗慢性咳嗽方面的止咳效果进行评价。
[0151]
病例选择：
[0152]
选取在2015年2月～2016年12月期间，在广州市呼吸疾病研究所门诊治疗的慢性咳嗽患者51例，咳嗽病程为2～240个月，平均为51.6个月，符合纳入、排除标准，年龄7-58岁不等，平均34岁。随机分为3组，每组各17例，其中药物组为第1～3组。这3组患者的年龄、性别、病情等资料无显著性差异，具有可比性。
[0153]
用药方案：
[0154]
以生药量计，药物1组服用本发明实施例2提供的药剂，药物2组服用本发明实施例5提供的药剂，药物3组服用本发明实施例5提供的药剂，服用量为：2.9g/kg
·
天，即每kg体重的人每天服用2.9g的生药量，每人每天服药3次。
[0155]
观察结果：
[0156]
治疗后进行咳嗽症状改善随访，结果如下：
[0157]
药物1组中，11例患者诉有效，4例患者无效，2例患者失访，整体有效率为73％。患者咳嗽症状改善主要表现为：咳嗽显著缓解或消失，咽喉部症状改善不明显。
[0158]
药物2组中，12例患者诉有效，3例患者无效，1例患者失访，1例患者因服用后过敏，不能继续服用，整体有效率为80％。患者咳嗽症状改善主要表现为咳嗽显著缓解或消失，咽喉部症状改善明显。
[0159]
药物3组中，11例患者诉有效，3例患者无效，3例患者失访，整体有效率为78％。患者咳嗽症状改善主要表现为：咳嗽显著缓解，咽喉部症状改善不明显。
[0160]
综上所述，本发实施方式提供的这种药物组合物及药剂，对慢性咳嗽患者有很好的治疗作用，尤其是改善难治性慢性咳嗽患者病情的效果尤为显著。临床试验表明，该药剂能够大幅改善难治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性，降低气道炎症等各项指标，起效快、副作用小。患者服用该药剂后，咳嗽显著缓解或消失，咽喉部的不适症状也有明显改善。
[0161]
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。