1.本发明属于中药制备领域，尤其是一种双黄连颗粒的制备方法。
背景技术：
2.双黄连颗粒相较与双黄连口服液具有，质量稳定，便于携带和运输等优点，因此逐渐发展了多种颗粒药品的研发方向，如湿法制粒、干燥制粒、流化床制粒等。其中，湿法制粒是应用较早的制粒技术，由于设备简单，制成的颗粒耐磨性强、压缩成型性好，现在仍被广泛采用。
3.其中，湿法制粒生产出来的药物湿颗粒，能否达到要求则会决定后期压片和包衣的正常进行。具体地，当湿颗粒的制粒过度，则会导致后续干燥不充分，硬度过低，压片过程中仍能够有出现装填差异，导致片重难以控制；如果湿颗粒制粒不充分，则会导致压片过程中物料粘冲，而无法进行。
4.但是湿法制粒的影响因素非常多，从物料的角度包括：主要成分的种类、粘度和用量等，粘合剂的种类、粘度和用来，辅料的种类、粘度和用量。从工艺参数的角度包括：湿法制粒机的搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间。例如，粘合剂过量、搅拌桨转速越大，制粒时间越长均会导致湿颗粒的制粒越充分；粘合剂与主要成分的匹配度过低，搅拌桨转速过低、搅拌时间过短会导致湿颗粒的制粒越不充分。
5.此外，湿法制粒过程中的湿颗粒成型的充分程度和硬度并不易察觉，在湿法制粒机中看起来为非常均一，在湿整粒阶段中才会出现大团块。此时则没有办法通过中期或后期调整粘合剂用量、搅拌桨转速或制粒时间等因素控制湿颗粒成型。
技术实现要素：
6.本发明的发明目的是提供一种双黄连颗粒的制备方法，以解决背景技术中所涉及的问题。
7.基于上述技术问题，本发明提供一种双黄连颗粒的制备方法，包括如下步骤：
8.分别减压干燥获得黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏；
9.将干浸膏进行超微粉碎，备用；
10.将粉碎后的干浸膏和蔗糖、环糊精按照比例加入湿法制粒机的料斗中，根据干浸膏和目标粒径调整并确定搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间；
11.然后对得到的双黄连颗粒进行干燥、整粒。
12.所述黄连颗粒中黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏与环糊精的重量比为1：(1～2)。
13.优选地或可选地，所述黄芪提取物干浸膏、金银花提取物干浸膏和连翘提取物干浸膏的重量比例为1：1：2。
14.优选地或可选地，所述减压干燥为真空冷冻干燥。
15.优选地或可选地，所述双黄连颗粒的中值粒径d50为0.15～0.42mm。
16.优选地或可选地，所述双黄连颗粒印度为100～150n；脆碎度小于1.2％；崩解时间小于60min。
17.优选地或可选地，所述搅拌桨转速为700r/min、切割刀转速2500r/min、搅拌时间 3.5min、切割时间4min。
18.优选地或可选地，所述搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间的确定方法，包括如下步骤：
19.根据湿法制粒的影响因素确定ga-bp神经网络模型的输入变量、输出变量；
20.所述输入变量包括环糊精的粘合性、环糊精的用量、蔗糖的用量、干浸膏的含水量、搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间；
21.所述输出变量为目标颗粒的粒径；
22.根据输入变量和输出变量构建神经网络模型；其中输入层节点数为8；输出层节点数为1，假设隐含节点数为3+n，n为1～10之间的常数，与测试样本有关。
23.收集训练样本，并对数据进行归一化处理，转换为0～1之间数；
24.基于训练样本训练所述ga-bp神经网络模型，使得经训练所得的ga-bp神经网络模型能够预测系统的输入变量和输出变量；
25.将ga-bp神经网络模型应用于颗粒粒径的获取和搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间的确定。
26.优选地或可选地，所述搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间的确定方法，还包括如下步骤：
27.根据训练样本的输入变量和输出变量形成遗传算法的初始种群，对所述初始种群进行选择、交叉和变异操作，经过若干次选择、交叉和变异操作后，当种群的平均适应度不再发生变化后则停止操作，并获取最后一轮操作获取的种群中适应度值最大的种群，并将所述适应度值最大的种群解码，以形成ga-bp神经网络的各个初始权值和阙值；
28.将遗传算法的输出的初始权值和阙值赋予ga-bp神经网络模型，对的ga-bp神经网络模型进行测试，获得优化后的ga-bp神经网络模型；
29.将优化后的ga-bp神经网络模型应用于颗粒粒径的获取和搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间的确定。
30.本发明涉及一种双黄连颗粒的制备方法，相较于现有技术而言，具有如下有益效果：
31.1、本发明建立湿颗粒的硬度与搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间等参数之间的对应关系，预先设置搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间等参数控制产品的硬度、硬度等参数，提高产品质量。
32.2、本发明采用冷冻干燥，一方面高温加工会导致部分提取物挥发，减压干燥会形成许多形成很多孔洞，方便后期形成粉碎。
33.3、本发明通过后需压片工艺的相关实践经验，确定湿颗粒的中值粒径和硬度等参数，保证产品质量。
34.4、本发明利用ga-bp神经网络模型拟合湿颗粒的硬度与搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间等参数之间的非线性关系，在生产之初对相关参数进行调整，已获得最优湿颗粒的硬度大小。
35.5、本发明将ga-bp神经网络模型和遗传算法结合起来，用遗传算法找出最优初始权值和阈值，避免ga-bp神经网络模型初始权值和阈值随机取值的问题，提高整个 ga-bp神经网络模型预测的精度。
具体实施方式
36.在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。
37.本发明实施例是一种双黄连颗粒的制备方法包括如下步骤：
38.步骤1、分别减压干燥获得黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏；
39.具体地，称取400kg黄芪药材加水煎煮，过滤得到材黄芪提取物，并采用减压干燥的方式干燥，获得黄芪提取物干浸膏22.1kg。称取400kg金银花药材加水煎煮，过滤得到材金银花提取物，并采用减压干燥的方式干燥，获得金银花提取物干浸膏25.2kg。称取800kg连翘药材加水煎煮，过滤得到材连翘提取物，并采用减压干燥的方式干燥，获得金银花提取物干浸膏57.6kg。
40.在本实施例中，所述减压干燥为真空冷冻干燥。一方面，由于高温加工会导致部分提取物挥发，导致有效成分发生改变，而且减压干燥会形成许多形成很多孔洞，方便后期形成粉碎。更重要的是，冷冻干燥得到的干浸膏内部和外部含水率较为均一，减少与双黄连湿颗粒相关的输入变量。同时，对于过渡干浸膏，可以加入通过入少量蒸汽(温度不超过150℃)重新复原，而且不会有效成分产生影响。
41.步骤2、将黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏进行超微粉碎，备用；
42.具体地，具体对黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏进行粉碎，得到粒径为60-80目的粗粉，然后将所述粗粉放入棒磨机内粉碎后，通过500目筛，得到粒径小于25um的粉料；未过500目筛的粉料再次放入棒磨机内再次循环粉碎。
43.步骤3、将粉碎后的黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏和蔗糖、环糊精按照比例加入湿法制粒机的料斗中，根据双黄连湿颗粒的理想硬度值调整并确定搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间，并得到双黄连湿颗粒；
44.首先，所述黄连颗粒中黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏与环糊精的重量比为1： (1～2)。优先地，所述黄连颗粒中黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏与环糊精的重量比为1：1.2。
45.其次，然后所述搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间的确定方法，包括如下步骤：根据湿法制粒的影响因素确定ga-bp神经网络模型的输入变量、输出变量；所述输入变量包括环糊精的粘合性、环糊精的用量、蔗糖的用量、干浸膏的含水量、搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间；所述输出变量为目标颗粒的硬度；
46.根据输入变量和输出变量构建神经网络模型；其中输入层节点数为8；输出层节点数为1，隐含层节点为：将隐含层将输入的信号进行阈值过滤，并传递给输出层，输出层将误差信号通过隐含层再反馈给输入层，根据经验公式其中，n为输入层的个数，m为输出层的个数，a为1至10的常数，在本实施例中，隐含节点数为 3+n，n为1～10之间
的常数，与测试样本有关，在本实施例中，经过多次mathlab 实验仿真最终确定隐含层的个数为9。
47.收集训练样本，并对数据进行归一化处理，转换为0～1之间数；能够避免因输入的数据数量级别差距较大，使得某些数值相对较低的特征被淹没从而导致网络预测误差较大的情况发生。以环糊精的粘合性为例，
[0048][0049]
其中，xi为归一化处理后第i个训练样本的输入值，xi第i个训练样本的环糊精的最小粘合性；x
min
为该类型环糊精的最小粘合性，x
max
为该类型环糊精的最大粘合性。
[0050]
基于训练样本训练所述ga-bp神经网络模型，使得经训练所得的ga-bp神经网络模型能够预测系统的输入变量和输出变量；
[0051]
ga-bp神经网络模型是一种借用误差反向传递训练算法的有隐含层的多层前馈网络；ga-bp神经网络模型能够根据系统的输入变量、输出变量关系数据经过相应的网络训练可以有效地建立输入输出之间的任意非线性映射关系，实现目标值与各个影响因子之间的内在联系。其中输入变量位于第一区域，相当于接收外界的刺激，是刺激的来源并且将刺激传递给神经元，因此把第一区域命名为输入层。隐含变量位于第二区域，神经元相互之间传递刺激相当于人脑里面，因此把第二区命名为隐藏层。输出变量位于第三区域，神经元经过多层次相互传递后对外界的反应，把第三区域命名为输出层。
[0052]
其中，本实施例中的相关ga-bp神经网络模型直接采用或调用mathlab神经网络工具箱提供了一系列用于建立和训练神经网络模型的函数命令，因此不再做进一步赘述。
[0053]
步骤5、根据训练样本的输入变量和输出变量形成遗传算法的初始种群，对所述初始种群进行选择、交叉和变异操作，经过若干次选择、交叉和变异操作后，当种群的平均适应度不再发生变化后则停止操作，并获取最后一轮操作获取的种群中适应度值最大的种群，并将所述适应度值最大的种群解码，以形成ga-bp神经网络的各个初始权值和阙值；将遗传算法的输出的初始权值和阙值赋予ga-bp神经网络模型，对的ga-bp 神经网络模型进行测试，获得优化后的ga-bp神经网络模型。
[0054]
由于ga-bp神经网络模型虽然具有较高的拟合能力，但网络预测误差仍然较大的主要原因为ga-bp神经网络模型的初始权值和阈值的选取过于随机，导致网络容易陷入局部最优值。因此，本发明将ga-bp神经网络模型和遗传算法结合起来，用遗传算法找出最优初始权值和阈值，避免ga-bp神经网络模型初始权值和阈值随机取值的问题，提高整个ga-bp神经网络模型预测的精度。
[0055]
步骤6、将优化后的ga-bp神经网络模型应用于颗粒硬度的获取和搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间的确定。
[0056]
将实施例1中优化后的ga-bp神经网络模型预测的湿颗粒硬度，与实际双黄连湿颗粒硬度之间的数据进行对比，相关参数参见下表：
[0057]
批号f210625001f21062506f21062510f21062513f21062515预测硬度/n115.9118.6114.6118.9116.8实际硬度/n114.6118.5115.3120.7115.9误差/n-1.3-0.10.71.8-0.9
[0058]
可见，预测成品率和实际成品率之间的最大误差只有1.8n，优化后的ga-bp神经网络模型具有比较高的拟合性，能够有效预测湿颗粒的硬度，提高双黄连颗粒的产品质量。另外，所述双黄连湿颗粒的中值粒径d50为0.15～0.42mm，硬度为100～150n；脆碎度小于1.2％；崩解时间小于60min，均落入压片工艺的最优范围之内。
[0059]
相对于现有技术而言，本实施例具有如下优点：
[0060]
1、本实施例建立湿颗粒的硬度与搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间等参数之间的对应关系，预先设置搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间等参数控制产品的成型度和硬度等参数，提高产品质量。
[0061]
2、本实施例采用冷冻干燥，一方面高温加工会导致部分提取物挥发，减压干燥会形成许多形成很多孔洞，方便后期形成粉碎，另一方面冷冻干燥得到的干浸膏内部和外部含水率较为均一，也就是能够有效的控制黄芪、金银花和连翘提取物干浸膏相关理化指标，减少与双黄连湿颗粒相关的输入变量，提高整个ga-bp神经网络模型的误差。
[0062]
3、本实施例通过后需压片工艺的相关实践经验，确定湿颗粒的最优中值粒径和硬度等参数，保证产品质量。
[0063]
4、本实施例利用ga-bp神经网络模型拟合湿颗粒的硬度与搅拌桨转速、切割刀转速、搅拌时间、切割时间等参数之间的非线性关系，在生产之初对相关参数进行调整，已获得最优湿颗粒的硬度大小。
[0064]
5、本实施例将ga-bp神经网络模型和遗传算法结合起来，用遗传算法找出最优初始权值和阈值，避免ga-bp神经网络模型初始权值和阈值随机取值的问题，提高整个 ga-bp神经网络模型预测的精度。
[0065]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。