TRPM2抑制剂的用途

本发明涉及生物医药领域，特别涉及trpm2抑制剂的用途。

背景技术：

1、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，hcc)是一种常见的高发恶性肿瘤，我国作为肝 癌的高发区，发病人数占世界总发病人数的一半左右，其发病率和死亡率分别高居全国第三 和第二。然而目前肝癌的临床治疗手段比较有限，且长期疗效不佳，5年生存率仅12％。常 见的治疗手段化疗对正常细胞伤害很大，因此，研究人员致力于从肝癌发病机制出发，寻找 更优的治疗策略。

2、瞬时受体电位m2型(transient receptor potential melastatin 2，trpm2)通道是一种氧化 应激敏感型阳离子通道，对维持细胞内离子稳态，特别是ca2+稳态具有至关重要的作用， 已被先后报道参与神经母细胞瘤和胃癌等多种肿瘤的增殖、存活、凋亡、细胞周期调控、氧 化应激反应等多种病理生理学过程。研究表明，trpm2通道在不同肿瘤中可能分别扮演着致 癌或抑癌的作用，trpm2通道对不同肿瘤生长和增殖调控过程中的作用模式以及潜在机制存 在差异性。trpm2通道在肝癌中的作用尚不明确。因此，明确trpm2在肝癌发生发展过程 中的作用及其分子机制对于解释ca2+稳态调控对肝癌异常增殖的影响，开发新的治疗肝癌的 靶点具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种trpm2抑制剂的用途。

2、本发明的另一目的在于提供一种多核苷酸。

3、本发明的另一目的在于提供一种预防和/治疗肝癌的方法。

4、为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了trpm2抑制剂的用途，用于：

5、(i)制备预防和/或治疗肝癌的药物；

6、(ii)预防或治疗肝癌；

7、(iii)抑制钙离子与钙调蛋白结合；

8、(iv)抑制钙调蛋白的表达；

9、(v)抑制camkii的表达；

10、(vi)抑制camkii的磷酸化；或

11、(vii)诱导g1/s期细胞周期停滞。

12、在一些优选的方案中，所述trpm2抑制剂选自：抗体、多肽、sh-rna、dsrna、mirna、反义寡核苷酸、化合物或其组合。

13、在一些优选的方案中，所述trpm2抑制剂为sh-rna。

14、在一些优选的方案中，所述sh-rna选自以下任一种：

15、(a)具有如seq id no.1所示序列的多核苷酸；

16、(b)具有与如seq id no.1所示序列的同源性大于95％的多核苷酸；

17、(c)具有与(a)或(b)中所述的多核苷酸序列互补的多核苷酸；

18、(d)具有如seq id no.2所示序列的多核苷酸；

19、(e)具有与如seq id no.2所示序列的同源性大于95％的多核苷酸；和

20、(f)具有与(d)或(e)中所述的核苷酸序列互补的多核苷酸。

21、在一些优选的方案中，所述trpm2抑制剂为aca。

22、在一些优选的方案中，所述trpm2抑制剂为aca和式(ⅰ)所示化合物；

23、

24、其中，r1为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基；

25、r2为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基；

26、r3为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基；和/或

27、r4为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基。

28、在一些优选的方案中，所述trpm2抑制剂为式(ⅰ)所示化合物；

29、

30、其中，r1为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基；

31、r2为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基；

32、r3为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基；和/或

33、r4为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基。

34、在一些优选的方案中，式(ⅰ)中，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘；

35、在一些优选的方案中，式(ⅰ)中，所述c1-4烷基优选为甲基或乙基，更优选为甲基。

36、在一些优选的方案中，式(ⅰ)中，r1为氢、甲基或卤素；

37、r2为氢、甲基或卤素；

38、r3为氢或卤素；和

39、r4为氢、卤素、c1-4烷基、甲氧基或硝基。

40、在一些优选的方案中，式(ⅰ)中，r1为氢；

41、r2为溴；

42、r3为氢；和

43、r4为甲基。

44、本发明第二方面提供了一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸选自以下任一种：

45、(a)具有如seq id no.1所示序列的多核苷酸；

46、(b)具有与如seq id no.1所示序列的同源性大于95％的多核苷酸；

47、(c)具有与(a)或(b)中所述的多核苷酸序列互补的多核苷酸；

48、(d)具有如seq id no.2所示序列的多核苷酸；

49、(e)具有与如seq id no.2所示序列的同源性大于95％的多核苷酸；和

50、(f)具有与(d)或(e)中所述的核苷酸序列互补的多核苷酸。

51、本发明第三方面提供了一种载体，所述载体包含本发明第二方面所述的多核苷酸。 在一些优选的方案中，所述载体通过慢病毒构建。

52、本发明第四方面提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包含本发明第三方面所述的载体。

53、上述seq id no:1和seq id no:2的信息如下表所示。

54、 编号 序列信息 seq id no:1 5’-gcgtgatctaccacctcatga-3’ seq id no:2 5’-ggccaaggacatgaagtttgt-3’ 

55、本发明第五方面提供了一种预防和或治疗肝癌的方法，所述方法包括步骤：

56、向受试者施用trpm2抑制剂或含有trpm2抑制剂的药物组合物，优选为所述多核苷酸、aca和/或式(ⅰ)所示化合物，更优选为所述多核苷酸或式(ⅰ)所示化合物或shrna； 或者

57、向受试者施用cam抑制剂；或者

58、向受试者施用camkii抑制剂。

59、本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：

60、(1)本发明首次建立了trpm2介导肝癌细胞增殖的机制，阐明了trpm2能通过 ca2+-cam-camkii信号通路介导细胞增殖调控过程，为治疗肝癌药物的开发提供了新的靶 点；也为肝癌临床干预和治疗提供了新的干预策略；

61、(2)本发明发现trpm2抑制剂不仅从细胞层面，而且在动物层面均对肝癌有很好的抑 制效果，很好的治疗肝癌的药物；

62、(3)本发明设计开发了新的trpm2抑制剂，相比市面常用的aca，不仅抑制肝癌细胞的能力更好，且选择性更好，对正常的肝细胞影响更小，毒副作用更小。

63、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述 的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再 一一累述。