含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质及其制备方法与流程

含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质及其制备方法
1.本发明为发明专利申请号202010727240.7的分案申请，发明创造名称：含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质及其制备方法，申请日：2020年7月29日，申请人：湖南九典制药股份有限公司和湖南普道医药技术有限公司。
技术领域
2.本发明属于医药技术领域，特别涉及一种含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质及其制备方法。


背景技术：

3.右旋酮洛芬（dexketoprofen）是酮洛芬光学纯的（s）-对映体，是一种非甾体抗炎药，由美纳里尼（menarini）生产上市；在英国以右旋酮洛芬氨丁三醇作为处方药销售，适应症为短期治疗轻度至中度疼痛，包括痛经，但胃肠道反应大，半衰期短，口服顺应性不好，然而右酮洛芬氨丁三醇的理化性质非常适合做凝胶贴膏剂，局部使用后，贴敷部位骨骼肌、关节腔、关节滑液药物浓度能明显高于口服给药。
4.右酮洛芬与右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏为局部外用制剂，活性成分从贴敷部位直达给药部位，通过抑制前列腺素合成酶环氧合酶的活性从而起到消炎镇痛的作用。右旋酮洛芬相对于酮洛芬效力是外消旋体的两倍，在相同药物透过量的情况下，其镇痛、消炎作用是酮洛芬凝胶贴膏的两倍，因此与已上市酮洛芬凝胶贴膏相比具有更强的镇痛、消炎效果。
5.中国专利 cn101518520b公开了一种右旋酮洛芬透皮贴剂，提供合适的脂溶性环境使右旋酮洛芬滞留并积累于皮下及其深层组织，最大限度地发挥药效，降低全身副作用。该专利包含背衬层、压敏胶贮库层及防粘层；所述药物为右旋酮洛芬或右旋酮洛芬与碱制成的盐，成盐的碱为有机碱或无机碱；含药量为0.06-1.0mg/cm2；所述粘性聚合物是聚丙烯酸酯压敏胶；该制剂的缺点是:使用丙烯酸树脂压敏胶药物释放较低，同时载药量小，药物使用面积较小，如加大给药面积则因压敏胶不透气等因素导致皮肤刺激性、过敏性反应大，故该制剂不能适用于上市药物。
6.为增加药物的给药量，减少皮肤刺激性，中国专利cn100361652c公开了一种凝胶型右旋酮洛芬贴剂，由背衬材料、凝胶型药库材料以及防粘材料构成。含药凝胶型药库材料含有0.5~30.0wt%的活性药物成分、5.0~80.0wt%的凝胶型药库基质材料，0.5~40.0wt%的药物溶剂，0.5~30.0wt%的保湿剂，以及0.5~8.0wt%的经皮吸收促进剂；凝胶型药库基质材料包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮单元的共聚物、聚乙烯醇、或者聚乙烯醇和聚乙二醇、交联剂和水。该贴剂具有与皮肤生物相容性好、载药量大、药物经皮渗透效果好、透气透水性好、粘贴性好、剥离适宜等特点；该专利的缺点是:需要60～100℃温度搅拌溶解药物，同时制备工艺复杂，需要高温条件涂布，产业化程度低，国内基本没有该类型制剂的上市先例。
7.中国专利cn101977598b本发明提供水性贴剂，其是含有酮基布洛芬的水性贴剂，其中，不仅提高制造的操作效率，而且酮基布洛芬的保存稳定性和透皮吸收性优异。含有酮
基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其是具备衬里层和叠层于衬里层的粘合剂(膏体)层的贴剂，其特征在于，将作为主药成分的酮基布洛芬赖氨酸盐以完全溶解的状态配合至膏体中，该膏体不含甘油、而配合了平均分子量为1000以下的聚乙二醇。含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其中，平均分子量为1000以下的聚乙二醇是选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇1000中的1种或2种以上的聚乙二醇。该专利的缺点是：制备的样品保湿性能差，贴敷皮肤后，水分快速流失，导致粘附力急剧下降，从人体皮肤中脱落。
8.现有技术的酮洛芬巴布剂基质中多使用甘油或者其他多元醇作为保湿剂，活性药物中的羧基（-cooh）与甘油或多元醇中的羟基（-oh）发生反应产生杂质酮洛芬酯，且在室温条件下该反应也容易触发，并随着放置时间的延长酮洛芬甘油酯的量逐渐增长，最终导致酮洛芬含量明显降低，而替换的其他保湿剂其保湿效果又难以达到预期要求，因此，开发一种既稳定又保湿效果好、透皮效果优的凝胶贴膏非常有意义，以此，可解决丙烯酸类非甾体抗炎药的共性问题。


技术实现要素：

9.本发明的目的在于提供一种含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质及其制备方法，以用于解决现有技术中凝胶贴膏基质与主要成分进行反应至有关物质增加、含量降低、保湿性差的问题。本发明凝胶贴膏的处方明显降低了凝胶贴膏中有关物质的含量，提高了药品的贮藏稳定性，同时具有成型性好、透皮效果好的优势，适合产业化生产。
10.根据本发明的一个方面，提供一种含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质，所述凝胶贴膏基质中含有药物活性成分右酮洛芬或其药用盐0.3~1.2%，所述凝胶贴膏基质采用聚乙二醇和山梨醇为保湿剂，所述保湿剂的含量为20~40%，所述聚乙二醇与所述山梨醇的质量比为1:1~6:1，以上均为重量百分比。
11.进一步地，所述聚乙二醇与所述山梨醇的质量比为1:1~2:1。
12.进一步地，所述含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质，以重量百分比计，包括：右酮洛芬或其药用盐0.3~1.2%，高分子亲水凝胶骨架材料5~10%，保湿剂20~40%，增黏剂1~5%，填充剂2~5%，表面活性剂0.5~2%，ph调节剂0.2~1%，交联剂0.01~0.6%，交联调节剂0.01~0.2%，溶剂40~55%。
13.进一步地，所述聚乙二醇为平均分子量200~2000的聚乙二醇。优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种或几种。
14.进一步地，所述右酮洛芬药用盐可以是药学上可接受的各种右酮洛芬盐，优选为右酮洛芬氨丁三醇。
15.进一步地，所述高分子亲水凝胶骨架材料选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分中和聚丙烯酸钠、聚乙烯醇中的一种或几种。优选地，高分子亲水凝胶骨架材料包括第一高分子亲水凝胶骨架材料和第二高分子亲水凝胶骨架材料，制备凝胶贴膏基质时，第一高分子亲水凝胶骨架材料加入到水性混合物中，第二高分子亲水凝胶骨架材料加入到油性混合物中。
16.进一步地，所述增黏剂选自羧甲纤维素钠、卡波姆、明胶、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
17.进一步地，所述填充剂选自二氧化钛、二氧化硅、高岭土、滑石粉、硅藻土中的一种或几种；所述表面活性剂选自聚山梨酯、司盘、聚氧乙烯类中的一种或几种，其中聚山梨酯类包括有聚山梨酯20、40、60、80等，聚氧乙烯类包括有聚氧乙烯氢化蓖麻油以及聚氧乙烯蓖麻油等；所述ph调节剂选择为酒石酸，优选为l-酒石酸；所述交联剂选自氢氧化铝、甘羟铝、氢氧化铝凝胶、依地酸二钠中的一种或几种；所述交联调节剂选自氢氧化铝、甘羟铝、氢氧化铝凝胶、依地酸二钠中的一种或几种，优选地，交联剂选择为氢氧化铝或甘羟铝，交联调节剂选择为依地酸二钠。
18.进一步地，所述溶剂选自水、乙醇中的一种或两种。当活性成分为右酮洛芬时，溶剂包括水和乙醇，乙醇用于溶解右酮洛芬，乙醇亦可以采用其他溶剂，当活性成分为右酮洛芬盐时，由于右酮洛芬盐水溶性较好，溶剂采用水即可。
19.根据本发明的另一个方面，还提供了一种上述的含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质的制备方法，包括以下步骤：将处方量ph调节剂加入适量纯化水中，搅拌溶解，备用，分别将处方量交联调节剂、表面活性剂、山梨醇、部分高分子亲水凝胶骨架材料加入剩余纯化水中，搅拌分散均匀，作为水相混合物，将处方量右酮洛芬加入溶剂中溶解，分别将处方量交联剂、增黏剂、填充剂、部分高分子亲水凝胶骨架材料加入聚乙二醇中，搅拌分散均匀，作为油相混合物，将备用的ph调节剂溶液、水相混合物、油相混合物搅拌混合均匀，涂布，冲裁，包装即得所述凝胶贴膏。
20.根据本发明的另一个方面，还提供了一种上述的含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质的制备方法，包括以下步骤：将处方量ph调节剂加入适量纯化水中，搅拌溶解，备用，分别将处方量交联调节剂、表面活性剂、右酮洛芬药用盐、山梨醇、部分高分子亲水凝胶骨架材料加入剩余纯化水中，搅拌分散均匀，作为水相混合物，分别将处方量交联剂、增黏剂、填充剂、部分高分子亲水凝胶骨架材料加入聚乙二醇中，搅拌分散均匀，作为油相混合物，将备用的ph调节剂溶液、水相混合物、油相混合物搅拌混合均匀，涂布，冲裁，包装即得所述凝胶贴膏。
21.本发明的有益效果：本发明的含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏，基质中不含甘油，降低了活性成分右酮洛芬或其药用盐发生反应生成甘油酯的概率，降低了杂质的含量，经实验考察，本发明的凝胶贴膏有关物质总杂可控制在1%以内，比采用甘油作为保湿剂的杂质降低数倍；经高温稳定性考察，有关物质总杂可控制在1.5%以内，降低了产品稳定性的潜在风险；经长期
稳定性考察，有关物质无明显增长趋势，延长了凝胶贴膏的贮藏时间，并放宽了贮藏条件，适合产业化生产。
22.本发明的含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏，采用聚乙二醇和山梨醇联合作为保湿剂，二者协同作用，凝胶贴膏的成型效果以及保湿效果更优，24h累积体外透皮率达80%以上。
附图说明
23.图1是实施例1~4及比较例1~5的体外释放曲线对比示意图。
24.图2是实施例3~4及比较例2~5的体外透皮曲线对比示意图。
25.图3是实施例3的样品第0天的高效液相色谱的图谱。
26.图4是实施例3的样品在40℃下放置30天的高效液相色谱的图谱。
27.图5是实施例3的样品在60℃下放置30天的高效液相色谱的图谱。
28.图6是比较例2的样品第0天的高效液相色谱的图谱。
29.图7是比较例2的样品在40℃下放置30天的高效液相色谱的图谱。
30.图8是比较例2的样品在60℃下放置30天的高效液相色谱的图谱。
31.图9是实施例3的样品常温放置12个月的高效液相色谱的图谱。
32.图10是比较例2的样品常温放置12个月的高效液相色谱的图谱。
具体实施方式
33.下面通过具体实施例对本技术作进一步详细说明。以下实施例仅对本技术进行进一步说明，不应理解为对本技术的限制。
34.本发明所用的试剂和原辅料均市售可得。
35.实施例1 ~2制备方法将处方量ph调节剂加入适量纯化水中，搅拌溶解，备用。
36.分别将处方量交联调节剂、表面活性剂、山梨醇、第一高分子亲水凝胶骨架材料缓慢加入剩余纯化水中，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
37.将处方量api（右酮洛芬）加入乙醇中溶解，分别将处方量交联剂、增黏剂、填充剂、第二高分子亲水凝胶骨架材料加入聚乙二醇中，搅拌分散均匀，作为油相混合物。
38.将上述ph调节剂溶液、水相混合物、油相混合物搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
39.实施例3～4制备方法将处方量ph调节剂加入适量水中，搅拌溶解，备用。
40.分别将处方量交联调节剂、表面活性剂、api（右酮洛芬氨丁三醇）、山梨醇、第一高分子亲水凝胶骨架材料缓慢加入剩余水中，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
41.分别将处方量交联剂、增黏剂、填充剂、第二高分子亲水凝胶骨架材料加入聚乙二醇中，搅拌分散均匀，作为油相混合物。
42.将上述ph调节剂溶液、水相混合物、油相混合物搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
43.比较例1制备方法
将处方量ph调节剂加入适量纯化水中，搅拌溶解，备用。
44.分别将处方量交联调节剂、表面活性剂、第一高分子亲水凝胶骨架材料缓慢加入剩余纯化水中，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
45.将处方量api（右酮洛芬）加入乙醇中溶解，分别将处方量交联剂、增黏剂、填充剂、第二高分子亲水凝胶骨架材料加入甘油中，搅拌分散均匀，作为油相混合物。
46.将上述ph调节剂溶液、水相混合物、油相混合物搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
47.比较例2~5制备方法将处方量ph调节剂加入适量水中，搅拌溶解，备用。
48.分别将处方量交联调节剂、表面活性剂、api（右酮洛芬氨丁三醇）、（山梨醇）、第一高分子亲水凝胶骨架材料缓慢加入剩余水中，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
49.分别将处方量交联剂、增黏剂、填充剂、第二高分子亲水凝胶骨架材料加入聚乙二醇（甘油）中，搅拌分散均匀，作为油相混合物。
50.将上述ph调节剂溶液、水相混合物、油相混合物搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
51.实施例1~4及比较例1~5的处方见下表
根据实施例1~4及比较例1~5所列出的处方，进行效果评价，具体如下：一、理化检测将表1所记载的处方，按照前述的制备方法制备成膏体，每贴（10
×
14cm）含膏体10g。将实施例1～4、比较例1~5进行理化检测，结果如表2所示。
52.表2： 理化检测结果
注：失水率：取1贴供试品去除包装后称重w1，于30℃条件下放置1小时后称重w2，计算30℃条件下放置1小时后供试品的失水率。[公式：失水率(%)=(w
1 ‑ꢀ
w2)/w
1 *100%]。
[0053]
由表2数据可知，加甘油的比较例1、2失水率控制较好，加聚乙二醇和山梨醇的实施例2、3、4失水率控制较好，与加甘油的比较例相近；未加山梨醇的比较例4的失水率最大，说明山梨醇联合聚乙二醇作为保湿剂可达到以甘油作为保湿剂相同的保湿效果。其他指标（黏附力、ph值、赋型性）实施例和比较例无明显差异。
[0054]
二、体外释放实验将表1所记载的处方，按照前述的制备方法制备成膏体，每贴（10
×
14cm）含膏体10g。将实施例1～4、比较例1~5进行体外释放试验，结果如表3所示。
[0055]
表3： 体外释放对比试验
。
[0056]
体外释放曲线如图1所示，由图1可知，实施例1~4采用聚乙二醇和山梨醇共同作为保湿剂，凝胶贴膏的体外释放速率比仅采用甘油或聚乙二醇的要快，而且也比采用甘油和聚乙二醇的释放速率要好，这可能是因为基质中同时含有聚乙二醇和山梨醇，二者同时存在生成了一种熔点在35~40℃之间的蜡状水溶性凝胶，二者发生协同作用将水分锁住，从而提高了凝胶贴膏的保湿性，进而改善了释放性能。经过对比可知，实施例3的体外释放效果最优，聚乙二醇和山梨醇的添加比例最优，协同效果发挥得较好。
[0057]
三、体外透皮实验选取将上述实施例1～4中最佳处方实施例3、4与比较例2～5进行sd大鼠离体皮肤体外透皮试验，结果如表4所示。
[0058]
表4： 体外透皮对比试验
。
[0059]
透皮曲线如图2所示，由图2可知，实施例3~4采用聚乙二醇和山梨醇共同作为保湿剂，凝胶贴膏的体外透皮速率比仅采用甘油或聚乙二醇的要快，而且也比采用甘油和聚乙二醇的透皮速率要好，这可能是因为基质中同时含有聚乙二醇和山梨醇，二者同时存在生成了一种熔点在35~40℃之间的蜡状水溶性凝胶，二者发生协同作用将水分锁住，从而提高了凝胶贴膏的保湿性，进而改善了透皮性能。经过对比可知，实施例3的体外透皮效果最优，聚乙二醇和山梨醇的添加比例最优，协同效果发挥得较好。
[0060]
四、高温稳定性考察选取将上述实施例1～4中最佳处方实施例3、与比较例2进行影响因素考察，用高效液相色谱法测定考察后的各样品的有关物质与0天比较的变化情况。图3~5分别为实施例3的样品第0天、40℃下放置第30天及60℃下放置30天的图谱，图6~8分别为比较例2的样品第0天、40℃下放置第30天及60℃下放置30天的图谱。
[0061]
具体实验内容如下：表5：有关物质及含量统计表
。
[0062]
由上述影响因素考察结果可知，比较例2高温60℃30天的含量明显降低，仅为82.94%，属于发生显著变化。实施例3高温60℃30天的含量变化不明显，不是显著差异，且在标准范围之内；比较例2高温60℃30天的总杂增加明显，增加约18倍，属于发生显著变化。实施例3高温60℃30天总杂有相应增加，但增加不明显，不是显著差异，且在标准范围之内，说明实施例3的稳定性好。
[0063]
五、长期稳定性考察选取将上述实施例1～4中最佳处方实施例3与比较例2的样品在常温下放置3个月、6个月、12个月，用高效液相色谱法测定考察后的各样品的有关物质与0天比较的变化情况，进行长期稳定性考察。图9是实施例3的样品常温放置12个月的高效液相色谱的图谱；图10是比较例2的样品常温放置12个月的高效液相色谱的图谱。
[0064]
具体实验结果如下：表6 有关物质及含量统计表
。
[0065]
由上述长期稳定性考察结果可知，比较例2随着放置时间的延长总杂增长明显，长期12月增加约6.8倍，发生显著变化。实施例3随着放置时间的延长总杂有相应增加，但增加不明显，不是显著差异，且在标准范围之内，说明实施例3的稳定性好。
[0066]
通过以上对比实验，可知本发明的凝胶贴膏通过改善凝胶贴膏基质的处方，提高了凝胶贴膏基质的保湿性能，凝胶贴膏的透皮效果好，降低了凝胶贴膏中的杂质含量，有效避免了活性成分的减少，储存稳定性好。
[0067]
以上内容是结合具体的实施方式对本技术所作的进一步详细说明，不能认定本技术的具体实施只局限于这些说明。对于本技术所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本技术构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本技术的保护范围。