用于恢复TBI损伤后脑功能的氢分子治疗剂

用于恢复tbi损伤后脑功能的氢分子治疗剂
技术领域
1.本发明涉及一种用于恢复tbi损伤后脑功能的氢分子治疗剂，属于医药技术领域。


背景技术：

2.tbi(traumatic brain injury,tbi)是由外力引起的颅脑损伤。
3.在美国每年大约有500,000人头部受到严重损伤，这些tbi患者中约有80,000人面临终身性机能衰竭。全世界tbi患者每年有50,000,000以上，中国的tbi患者比世界上大多数国家都多，其中tbi人口死亡率为每100000人约13例。tbi死亡率非常高，同时也是当今青年人死亡和病残的主要原因。这使得tbi成为一个主要的公共卫生问题。
4.目前约80％-94％的创伤性脑损伤为轻度或中度脑损伤，随着患者损伤后成活率的增加，但是大约70％-90％的病人不得不忍受长期的或者是永久的神经功能障碍。现阶段已经证实tbi是一个持续的过程，一旦受到创伤就会慢慢演化为神经退行性疾病。
5.tbi造成的脑损伤主要分为两个阶段，首先在损伤的初级阶段，这个阶段的损伤主要是脑挫裂伤以及弥漫性脑损伤(diffuse brain injury，dbi)等。第二阶段的损伤是由于受伤初期引起的生物级联反应，从几天到数周，也可能会持续更长一段时间，这个阶段是由于各种各样的细胞和分子反应引起，这是机体试图恢复受损组织细胞的稳态，由于没有控制好这个过程，导致发生神经退行性疾病。
6.第二阶段的损伤的特征主要是血脑屏障(bbb)损伤、氧化应激反应、谷氨酸兴奋性毒性、神经炎症等。tbi的治疗应以阻断病理性级联和降低脑容量和icp为目标，标准处理方案包括外科引流法、甘露醇输注等，但这些干预方案对于临床结果的影响十分有限，尽管几十年来对脑外伤的诊断方法、研究手段等方面取得了很大的进展，但现有技术中仍缺乏有效的治疗方案来治愈tbi对神经功能的损伤，特别是临床上针对tbi患者的治疗效果始终不甚理想。
7.氢气生物学是一种新兴的、有前景的治疗策略，它使用分子氢(h2)作为一种新型的安全有效的治疗剂。长期以来，氢气一直被认为是生理惰性气体，直至近代医学才发现氢气的医学效应。研究显示，氢气不影响血红细胞的携氧行为，可作用于哺乳动物体内和哺乳动物体表。现有技术中认为氢分子在细胞内可以减轻自由基的伤害，在摄入包括人在内的动物体内时，实际上在动物体内减轻了氧化应激反应，因而可以将氢气以1％-4％的体积百分比浓度作为抗氧化物质应用于医疗，可以防止具有氧化毒性的自由基分子造成生物分子结构的损伤。
8.本发明在研究氢气对tbi损伤恢复时发现进一步提高氢气浓度对损伤进行治疗并没有取得氢气浓度越高治疗效果越好的结果，而是在进行纯氢气吸入治疗虽然具有一定的疗效，但其作用仅限于将tbi损伤区的自由基分子中和或转化，而且由于自由基的减少对于机体恢复并不是仅起到正向增益的效果，自由基在机体中还发挥着例如对入侵细菌的杀伤作用、免疫功能、血管新生、血管扩张、神经传递等作用，因此，高浓度的纯氢气吸入并没有表现出比低浓度的纯氢气吸入更佳的治愈效果。
9.如何克服目前氢气治疗的局限性，利用有效治疗剂量的氢分子治疗剂治疗tbi对神经功能的损伤，是本发明亟需解决的问题。


技术实现要素：

10.本发明公开了一种用于恢复tbi损伤后脑功能的氢分子治疗剂及应用，旨在提供一种副作用小、可长期使用并有效对tbi损伤具有保护和恢复作用的治疗技术，可以抑制活化的中性粒细胞、降低炎症反应、促进神经和血管的形成和分布，并对氢氧气混合气体治疗方案的介入最佳时机、介入条件以及剂量选择进行优化。
11.第一方面，本发明提供一种用于恢复tbi损伤后脑功能的氢分子治疗剂，所述治疗剂由氢气和氧气组成；
12.优选所述氢气体积百分比浓度为5％-95％，氧气体积百分比浓度为5％-95％；进一步优选所述氢气体积百分比浓度为45％-67％，氧气体积百分比浓度为33％-55％；进一步优选所述氢气体积百分比浓度为45％-52％，氧气体积百分比浓度为48％-55％；
13.进一步地，所述氢气包括一种或多种氢的同位素氕、氘或氚；
14.进一步地，所述氢气可以通过电解水、压缩氢气源、释放氢气的前药分子或化合物制备。
15.第二方面，所述氢氧混合气体作为药物活性成分在制备恢复tbi损伤后脑功能的药物产品中的用途；
16.进一步地，所述的药物产品是组合物或气体混合物；
17.进一步地，所述的药物产品为吸入气体或气溶胶形式。
18.第三方面，含有作为药物活性成分的氢气和氧气的氢分子治疗剂在对细胞培养物作气体处理中的应用。
19.第四方面，氢氧混合气体为活性成分的氢分子治疗剂在制备抑制tbi大鼠小胶质细胞激活和神经炎症反应、恢复tbi受损神经的药物中的应用。
20.第五方面，用于tbi损伤后脑功能的恢复方法，使用由氢气和氧气组成的氢分子治疗剂进行吸入给药；在tbi损伤后24小时内对患者进行氢氧混合气体的吸入给药；
21.进一步地，当氧气体积百分比浓度大于或等于33％时，所述氢氧混合气体的吸入治疗时间每次不多于3小时，每日最多2次；优选氢氧混合气体直接吸入治疗时间每日2次，每次1小时。
22.第六方面，本发明提供一种用于通过对tbi患者直接其经由人工呼吸器吸入氢氧混合气体治疗剂；
23.优选所述氢气体积百分比浓度为5％-95％，氧气体积百分比浓度为5％-95％；
24.进一步优选所述氢气体积百分比浓度为45％-67％，氧气体积百分比浓度为33％-55％；进一步优选所述氢气体积百分比浓度为45％-52％，氧气体积百分比浓度为48％-55％；
25.通常，tbi相关的神经炎症以启动的小胶质细胞、星形胶质细胞、白细胞和大脑中枢上调的炎性细胞因子为特征，在中枢神经系统(cns)中，由于血脑屏障(bbb)的存在，在脑组织中很少发现中性粒细胞，在脑脊液(csf)、脑膜和软脑膜等特定的区域内，仅有少量中性粒细胞和其他免疫细胞提供免疫监测。然而，在感染、创伤、缺血和出血等病理条件下，中
性粒细胞进入脑组织的数量明显增加，中性粒细胞衍生的细胞因子非常复杂，除了常见的炎症相关细胞因子(肿瘤坏死因子家族、促炎细胞因子、cxc-趋化因子、cc-趋化因子)外，中性粒细胞中还检测到其他抗炎细胞因子、免疫调节细胞因子、血管生成因子和神经营养因子。中性粒细胞除了具有衍生的细胞因子的作用外，还能损伤bbb的紧密连接和渗透性；中性粒细胞分解血脑屏障有助于招募更多的免疫细胞对抗病原体；这同时也会导致组织损伤。研究表明抑制活化的中性粒细胞有利于炎症消退和随后的神经恢复。
26.而本发明人在临床研究中发现，tbi后吸入氢氧混合气体，外周血中白细胞，淋巴细胞，单核细胞，中性粒细胞，以及小胶质细胞均有不同程度的降低，这表明氢氧混合气体可以降低脑组织及外周系统的炎性细胞数量发挥神经保护作用。此外，氢氧混合气体吸入使cd16阳性细胞减少，cd206阳性细胞进一步增多，显然氢氧混合气体的吸入给药可抑制tbi诱导的m1小胶质细胞活化，促进小胶质细胞向m2表型分化，即通过促进小胶质细胞m1-to-m2表型转化发挥其神经保护和治疗作用。
27.在安全性方面，一方面，氢气和氧气即使是混合状态，也不会直接发生反应，而只要在封闭的条件下避免静电的产生，则两者都能稳定共存；另一方面，氢气对人体是非常安全的，由于氢气本身的分子结构非常简单，与身体中的自由基结合的产物也简单，比如和常规的羟自由基反应可以生成水分子，多余氢气则可以通过呼吸系统排出体外，在生命体内不会有任何残留，所以氢气对人体是非常安全的，没有副作用；而人体肠道中的某些细菌也可以通过代谢作用产生少量氢气；而本发明人的研究方案和数据证明，氢氧混合气对tbi损伤患者的急性期后神经保护的干预手段没有毒性，使用氢分子治疗剂后，对tbi患者的心脏、肝脏和肾脏功能均有很好的保护作用。该治疗剂通过吸入给药可以减轻tbi后脑组织及外周系统神经炎症反应发挥神经保护作用，表现为外周血中白细胞，淋巴细胞，单核细胞，中性粒细胞，以及小胶质细胞均有不同程度的降低，同时cd16阳性细胞减少，cd206阳性细胞进一步增多，并通过促进小胶质细胞m1-to-m2表型转化发挥其神经保护和治疗作用。
28.与现有技术相比，本发明所述的氢分子治疗剂，对tbi后神经元损伤有很好的保护作用，对tbi后神经元线粒体有良好的治疗作用，同时对脑组织炎症反应有很好的抑制作用，且效果要明显优于目前临床的标准治疗方案甘露醇干预药物以及纯氢气吸入对照组。显然，本发明所述使用氢氧混合气体作为药物活性成分的氢分子治疗剂在对tbi后脑功能恢复效果最好，且研究结论区别于目前普遍性认为纯氢吸入的治疗效果最好的现有观点。使用本发明的氢分子治疗剂，能够解决对tbi患者颅脑损伤后提供副作用小、脑功能恢复效果佳的治疗方案的重要问题。
附图说明
29.图1为本发明实施例1中的各种干预手段对tbi后大鼠神经功能评分(mnss)的影响曲线图。
30.图2为本发明实施例1中的各种干预手段对tbi后大鼠脑组织神经元、星形胶质细胞以及小胶质细胞的影响。
31.图3为本发明实施例1中的各种干预手段对tbi后大鼠脑组织神经元线粒体的影响。
32.图4为本发明实施例1中的各种干预手段对tbi后大鼠心脏、肝脏以及肾脏功能相
关血清标志物表达水平的影响。
33.图5为本发明实施例2中的各种干预手段对tbi后大鼠神经功能评分(mnss)的影响曲线图。
具体实施方式
34.本文中术语“治疗有效量”是足以影响期望生物效应的量，所述生物效应例如有益结果，包括临床结果。
35.本发明制备氢分子治疗剂的装置及方法：
36.市售氢氧混合气发生器通过电解水产生的气体理论上含氢气67％、氧气33％(水的氢氧摩尔比)，对其进行改进以获得氧气浓度更高的氢氧混合气体的方法包括以下步骤：
37.步骤一，通过氢气浓度测定仪与氧气浓度测定仪测定氢氧发生器产生的气体氢气浓度与氧气浓度与理论值(氢气67％，氧气33％)的差异；
38.步骤二，通过氢气浓度测定仪测定鼓风机泵入氧气源(氧浓度为99.9％以上)中氢气浓度(通常约等于0)；
39.步骤三，通过鼓风机泵入氧气进行混合，调节进气量使氢气含量稳定平衡在所需要的高浓度氢气含量，使用氢气浓度测定仪标定氢气浓度，使用氧气浓度测定仪标定氧气浓度，并记录氢氧稳定平衡所需要的时间；
40.步骤四，通过相同功率、压力以及气流输送条件下的氢氧发生器与氧气源，经过相同时间获得含量稳定、高浓度氢气含量的氢氧混合气体。
41.市售质子交换膜电解水装置通过使用质子交换膜阻隔电解纯水产生的氢气与氧气接触(理论上水含氢气67％、氧气33％)，能够分别制备纯氢与纯氧，对其进行改进以获得高氢气浓度的氢氧混合气体的方法包括以下步骤：
42.步骤一，通过氢气浓度测定仪与氧气浓度测定仪分别测定质子交换膜电解水装置所产生的氢气，确定其氢气浓度与氧气浓度；
43.步骤二，通过氢气浓度测定仪与氧气浓度测定仪分别测定质子交换膜电解水装置所产生的氧气，确定其氢气浓度(通常约等于0)与氧气浓度；
44.步骤三，通过鼓风机泵入氧气与氢氢进行混合，调节进气量使氢气含量稳定平衡在所需要的高浓度氢气含量，使用氢气浓度测定仪标定氢气浓度，使用氧气浓度测定仪标定氧气浓度，并记录氢氧稳定平衡所需要的时间；
45.步骤四，通过相同功率、压力以及气流输送条件下的子交换膜电解水装置，经过相同时间获得含量稳定、高浓度氢气含量的氢氧混合气体。
46.本发明吸入给药的氢氧混合气体中的氧气浓度在常温常压下为19.5％-95％的范围内，优选为25％-70％的范围内。一方面，如果氧气在常温常压下吸入浓度过低，低于10％则会产生低氧血症等，如果氧气浓度低于25％，一般只能维持正常的新陈代谢需要，不具备明显的治疗价值。另一方面，如果氧气浓度太高，则会有产生肺损伤的风险。
47.实施例
48.为了更好的理解上述技术方案，下面将结合说明书附图和具体的实施例对上述技术方案做详细的说明，但本发明不仅限于这些具体的实施例。
49.试验及检测方法
50.1.建立大鼠创伤性脑损伤模型的方法：
51.在实验中使用的是6周龄雄性sprague-dawley大鼠(购自vital river实验动物科技有限公司)，在22℃至25℃的标准条件下维持12小时的明暗循环，并以正常饮食喂养。所有实验方案均经中国人民解放军总医院动物实验委员会批准，并按照《实验动物管理条例》(中国)执行。实验前，动物们在实验室条件下适应了一周。
52.麻醉：3％异氟烷预麻醉，3％异氟烷持续麻醉。
53.固定与备皮：脑立体定位仪固定大鼠(用镊子将大鼠舌头拉出)，并调节耳使左右对称，碘伏擦拭消毒，剪去大鼠头皮毛发，碘伏擦拭消毒，剪开头皮，钝性分离骨膜，3％过氧化氢去除骨膜，暴露前囟和后囟。
54.定位：将打击头(直径1mm)移至前囟，将x，y，z轴归零，将打击头移至后囟，记录z轴数值，将打击头再移至前囟，调节高度使z值与前值相同，进而使大鼠头部前后在一个水平线上。更换打击头(直径5mm)调节定位仪使x:3.5mm；y:-3mm(中线左侧)，将打击头接触颅骨，用记号笔沿打击头划一个圈标记。
55.开骨窗：将打击头抬高移至一旁，采用颅钻沿标记线开一个直径6mm左右的骨窗。
56.打击：调节实验参数打击速度4m/s；打击深度6mm，停留时间500ms，将打击器移至骨窗上方，调节软件使打击器处于最上方，向下按13下，然后将打击器接触硬脑膜、打击。
57.缝合：合上颅骨、缝合、碘伏擦拭。
58.2.创伤性脑损伤模型的评价：
59.在颅脑损伤及假手术后1、3、5、7、14、21、28天使用mnss评分对各组大鼠神经功能进行评估。mnss评分包括对大鼠运动、感觉、平衡能力和反射功能进行评估，总分18分，其中13-18分为重度脑损伤：7-13分为中度脑损伤：1-6分为轻度脑损伤。
60.改良的神经功能缺失评分(mnss评分)包括如下评分项目：
61.(1)运动试验(6分)
62.提尾实验(3分)
63.前肢屈曲 1分
64.后肢屈曲 1分
65.头部在30s内偏离垂直轴大于10
°ꢀ
1分
66.将大鼠放在地板上行走实验(3分)
67.正常行走 0分
68.不能直线行走 1分
69.向轻瘫侧转圈 2分
70.向轻瘫侧倾倒 3分
71.(2)感觉实验(2分)
72.放置实验 1分
73.本体感觉实验(深感觉，向桌子边缘压鼠爪刺激肢体运动) 1分
74.(3)平衡木实验(6分)(平衡木的长*宽*高100cm*1.5cm*2.5cm)
75.稳定平衡姿势 0分
76.紧抓平衡木边沿 1分
77.紧抱平衡木，一肢从平衡木坠落 2分
78.紧抱平衡木，二肢从平衡木坠落或在平衡木上旋转(》60s)
79.3分
80.试图在平衡木上平衡但跌落(》40s) 4分
81.试图在平衡木上平衡但跌落(》20s) 5分
82.跌落未尝试在平衡木上平衡(《20s) 6分
83.(4)反射丧失和不正常运动(4分)
84.耳廓反射(接触外耳道时摇头) 1分
85.角膜反射(用棉丝轻触角膜时眨眼) 1分
86.惊恐反射(对快弹硬纸板的噪音有运动反应) 1分
87.癫病，肌阵挛，肌张力障碍 1分
88.实施例1.
89.6周龄雄性sprague-dawley大鼠购自vital river实验动物科技有限公司(中国北京)。动物在22℃至25℃的标准条件下维持12小时的明暗循环，并以正常饮食喂养。所有实验方案均经中国人民解放军总医院动物实验委员会批准，并按照《实验动物管理条例》(中国)执行。实验前，动物们在实验室条件下适应了一周。
90.将大鼠随机分为5组：
91.(1)假手术组(sham)：仅开骨窗，未进行颅脑打击。
92.(2)模型组(tbi)：tbi后正常呼吸。
93.(3)tbi后甘露醇治疗组(mannitol)：tbi后尾静脉滴注20％甘露醇(10ml/kg)。
94.(4)tbi后纯氢吸入治疗组(hi)：tbi后立即吸入纯氢，每日2次(上午9:00和下午4:00)，每次1h，连续7天。
95.(5)tbi后氢氧混合气体吸入治疗组(hoi)：tbi后立即吸入氢氧混合气体(氢气67％，氧气33％)，每日2次(上午9:00和下午16:00)，每次1h，连续7天。
96.各组于tbi后第1、3、5、7天下午18:00进行mnss神经功能评分。如图1所示，hoi对tbi后脑功能恢复效果最好，tbi后第7天mnss评分显著降低(6.22
±
0.97 vs.8.29
±
1.27)。mannitol组(6.89
±
1.31 vs.8.29
±
1.27)和hi组(6.72
±
1.20 vs.8.29
±
1.27)tbi后第7天mnss评分较tbi组也显著降低，但疗效低于hoi组。
97.如图2所示，tbi后24小时nissl染色结果显示，tbi组nissl染色较深的神经元增多，这些都是损伤神经元，表现为胞体萎缩和嗜碱性异常。与tbi组相比，hoi组损伤的神经元数目减少最为明显(10.33
±
3.33 vs.26.83
±
5.27)，mannitol组(19.50
±
3.83 vs.26.83
±
5.27)和hi组(17.83
±
3.06 vs.26.83
±
5.27)次之。免疫组化(ihc)结果显示，tbi后三天，gfap和iba1阳性细胞明显增多，说明tbi引起星形胶质细胞和小胶质细胞数目增多，提示tbi引起了脑组织较强的炎症反应。与tbi组相比，hoi组gfap(12.10
±
1.65 vs.21.14
±
2.38)和iba1阳性细胞(20.40
±
2.07 vs.30.96
±
2.54)增多的抑制作用最为明显，mannitol组(gfap：15.90
±
1.10 vs.21.14
±
2.38；iba1：23.60
±
2.97 vs.30.96
±
2.54)和hi组(gfap：15.00
±
2.23vs.21.14
±
2.38；iba1：21.80
±
3.11 vs.30.96
±
2.54)次之，提示hoi对tbi后脑组织炎症反应的抑制作用最为显著。以上结果提示，hoi对tbi后神经元损伤有很好的保护作用，同时对脑组织炎症反应有很好的抑制作用，且效果要优于mannitol和hi。
98.为了深入研究hoi对神经元的保护作用，tbi后3天通过电镜观察hoi对脑组织损伤区近端神经元超微结构的影响。从图3可以看出，sham组线粒体形态正常；tbi组线粒体出现脊溶解，线粒体形态发生异常，线粒体肿胀，并出现空泡化，线粒体膜部分破碎；hoi组未发现线粒体肿胀，线粒体空泡化数量明显减少，膜破碎线粒体也显著减少。hi组和mannitol组线粒体损伤略有缓解，仍然可见线粒体肿胀，且空泡化和膜破碎线粒体数目明显多于hoi组。以上结果提示，hoi对tbi后神经元线粒体有很好的保护作用，且效果要优于mannitol和hi。
99.为了进一步观察hoi对tbi后心脏、肝脏和肾脏功能的影响，tbi后3天进行了血液生化检测。从图4可以看出，tbi后乳酸脱氢酶(ldh)、肌酸激酶(ck)以及α-羟丁酸脱氢酶(hdb)的酶活均显著升高，与tbi组相比，hoi组ldh、ck以及hdb酶活均显著下降，提示hoi对tbi后大鼠的心脏功能有很好的保护作用。mannitol组和hi组这些酶的酶活虽也有所降低，但略高于hoi组。此外，tbi后肝脏功能的血清指标谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)和总胆汁酸(tba)均显著升高，与tbi组相比，hoi组alt、ast和tba均显著降低，提示hoi对tbi后大鼠的肝脏功能有很好的保护作用。mannitol组和hi组这些这些指标虽也有所降低，但略高于hoi组。最后，tbi后肾脏功能的血清指标肌酐(cr)、尿素氮(un)和β2-微球蛋白(b2m)均显著升高，与tbi组相比，hoi组cr、un和b2m均显著降低，提示hoi对tbi后大鼠的肾脏功能有很好的保护作用。mannitol组和hi组这些这些指标虽也有所降低，但略高于hoi组。以上结果提示，hoi对tbi后心脏、肝脏和肾脏功能有很好的保护作用，且效果要优于mannitol和hi。
100.实施例2
101.6周龄雄性sprague-dawley大鼠购自vital river实验动物科技有限公司(中国北京)。动物在22℃至25℃的标准条件下维持12小时的明暗循环，并以正常饮食喂养。所有实验方案均经中国人民解放军总医院动物实验委员会批准，并按照《实验动物管理条例》(中国)执行。实验前，动物们在实验室条件下适应了一周。
102.将大鼠随机分为5组：
103.(1)假手术组(sham)：仅开骨窗，未进行颅脑打击。
104.(2)模型组(tbi)：tbi后正常呼吸。
105.(3)tbi后甘露醇治疗组(mannitol)：tbi后尾静脉滴注20％甘露醇(10ml/kg)。
106.(4)tbi后氢氧混合气体吸入治疗组(hoi)：tbi后立即吸入氢氧混合气体(氢气5％，氧气95％)，每日2次(上午9:00和下午16:00)，每次1h，连续7天。
107.(5)tbi后氢氧混合气体吸入治疗组(hoi)：tbi后立即吸入氢氧混合气体(氢气45％，氧气55％)，每日2次(上午9:00和下午16:00)，每次1h，连续7天。
108.(6)tbi后氢氧混合气体吸入治疗组(hoi)：tbi后立即吸入氢氧混合气体(氢气67％，氧气33％)，每日2次(上午9:00和下午16:00)，每次1h，连续7天。
109.(7)tbi后氢氧混合气体吸入治疗组(hoi)：tbi后立即吸入氢氧混合气体(氢气95％，氧气5％)，每日2次(上午9:00和下午16:00)，每次1h，连续7天。
110.为了进一步探索氢氧混合气体吸入时氢气与氧气浓度的最佳配比，实验中比较了4种不同氢氧配比的混合气体吸入后对tbi的治疗效果。结果如图5所示，氢气45％/氧气55％的治疗效果最佳，其次是氢气67％/氧气33％，再其次是氢气5％/氧气95％和氢气95％
氧气5％。推测可能原因是由于氢气浓度越高，其对机体内部的活性氧类和/或自由基的清除作用更优越，但由于tbi早期脑组织缺氧，在保证足够高的氢浓度基础上增加较高浓度的氧气可能更有利于缓解脑组织的缺氧状态。
111.由此可见，现有技术中普遍认为，氢气浓度越高，其对机体内部的活性氧类和/或自由基的清除作用更优越，即在不存在安全性问题的使用环境下，氢含量优选为尽量高的浓度。但本发明所述基于氢氧混合气体为药物活性成分的氢分子治疗剂，在实际临床研究中发现，使用高浓度的氢氧混合气体，对tbi后脑功能恢复效果最好，对tbi后神经元损伤有很好的保护作用，同时对脑组织炎症反应有很好的抑制作用，且效果要明显优于现有技术中tbi临床治疗标准方案中使用甘露醇治疗和高浓度/低浓度纯氢吸入的治疗效果。
112.尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。