用于治疗胃癌、胆管癌或肝癌的中药组合物的制作方法

1.本发明涉及中药领域，具体涉及一种用于治疗胃癌、胆管癌或肝癌的中药组合物。


背景技术：

2.胃癌(gastric cancer，gc)是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，胃癌早期不易诊断，确诊时大多已晚期，故疗效不如意，同时具有复发率高，预后差的特点。晚期主要表现为疼痛、呕吐，甚至呕血、黑便，也可以出现腹部肿块、上腹压痛、脾肿大和黄疸，以及远处淋巴结转移、盆腔转移等体征。
3.中医认为胃癌归属于“伏梁”、“积聚”、“噎塞”、“胃反”等范畴，多因饮食不节，脾失健运，痰湿内生，或情志内伤，气机失畅，痰气瘀凝结而成。
4.胆管癌(cholangiocarcinoma，cca)是一种源于胆道上皮的恶性肿瘤，根据肿瘤解剖位置的不同，胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。与许多癌症一样，随着年龄的增长胆管癌患病风险也会增大，患病年龄多是集中在50岁至70岁，并且男性和女性胆管癌患病率存在差异，其原因可能是由于原发性硬化性胆管炎男性患病率高于女性。胆管癌患者症状主要是黄疸、大便色浅、小便深黄及皮肤瘙痒，通常也会伴有全身性表现例如疲劳和体重减轻等，腹痛和发热常提示有胆管炎。
5.中医认为胆管癌属“黄疸”、“积聚”等病范畴，其病因病机与胆囊癌相类同。早期多为情志不畅，肝胆气郁；中期致脾胃不和，湿热内蕴，甚或热毒滋生；晚期脾胃受损，发生正虚邪陷证。
6.肝癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，原发性肝癌包括肝细胞肝癌和肝内胆管细胞癌。肝细胞肝癌源自肝细胞，肝内胆管细胞癌源自肝内胆管。从全球来看，肝细胞肝癌占全部肝癌的75％左右，肝内胆管细胞癌占大约15％左右。
7.中医认为肝癌属于中医“积聚”、“癥瘕”、“黄疸”、“鼓胀”、“肋痛”范畴，肝癌的发生是正气内虚，邪毒外侵或内生，导致脏腑功能失调，痰、瘀、湿、毒等互结产生的结果。
8.本公开基于上述认识而完成。


技术实现要素：

9.本发明的第一目的在于提供一种中药组合物，该中药组合物可用于治疗胃癌、胆管癌或肝癌，安全不易复发。
10.本发明的第二目的在于提供上述中药组合物的应用。
11.本发明的第三目的在于提供一种复方香附胶囊及其制备方法。
12.本发明中的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：香附350-450份，延胡索430-500份，天花粉430-500份，金荞麦750-850份，九香虫500-600份，五倍子200-300份，山楂150-250份和苦参100-200份。
13.需要说明的是，香附可以但不限于为350份、360份、370份、380份、390份、400份、410份、420份、430份、440份或450份；延胡索可以但不限于为430份、440份、450份、460份、
470份、480份、490份或500份；天花粉可以但不限于为430份、440份、450份、460份、470份、480份、490份或500份；金荞麦可以但不限于为750份、760份、770份、780份、790份、800份、810份、820份、830份、840份或850份；九香虫可以但不限于为500份、510份、520份、530份、540份、550份、560份、570份、580份、590份或600份；五倍子可以但不限于为200份、210份、220份、230份、240份、250份、260份、270份、280份、290份或300份；山楂可以但不限于为150份、160份、170份、180份、190份、200份、210份、220份、230份、240份或250份；苦参可以但不限于为100份、110份、120份、130份、140份、150份、160份、170份、180份、190份或200份。
14.在优选的实施方式中，中药组合物由以下重量份的原料药制成：香附380-420份，延胡索460-500份，天花粉460-500份，金荞麦780-820份，九香虫540-580份，五倍子220-260份，山楂180-220份和苦参140-180份。
15.在更优选的实施方式中，中药组合物由以下重量份的原料药制成：香附400份，延胡索480份，天花粉480份，金荞麦800份，九香虫560份，五倍子240份，山楂200份和苦参160份。
16.上述中药组合物在制备用于治疗胃癌、胆管癌或肝癌的药物中的应用。在优选的实施方式中，上述药物的剂型包括胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液或汤剂，优选为胶囊剂。在得到原料药的提取物之后，制备不同剂型的一般工艺是本领域普通技术人员熟知的。
17.一种复方香附胶囊，其原料包括本发明提供的中药组合物。
18.上述复方香附胶囊饭后服用，一日3次，一次5粒，30天为一疗程，可连服3个疗程。孕妇慎用。每粒装0.4g相当于饮片3.32g。
19.上述复方香附胶囊的制备方法包括：苦参、天花粉、延胡索和九香虫分别利用乙醇进行提取，金荞麦、香附、山楂和五倍子利用水进行提取，得到的提取物加入赋形剂制备得到复方香附胶囊。
20.在优选的实施方式中，制备方法包括以下步骤：
21.步骤(a)苦参、天花粉、延胡索和九香虫分别采用58％-62％乙醇回流提取1-4次，每次1-2h，苦参、天花粉或延胡索的提取液依次经过滤、浓缩和干燥备用，九香虫的提取液依次经过滤和浓缩成稠膏；
22.步骤(b)金荞麦、香附、山楂和五倍子加水煎煮1-4次，每次1-2h，得到提取液依次经过滤、浓缩和干燥备用；
23.步骤(c)将将步骤(a)和步骤(b)得到的提取物加入赋形剂制备得到复方香附胶囊。
24.在更为具体的实施方式中，制备方法为：苦参、天花粉、延胡索分别用60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并三次提取液，过滤，浓缩，干燥备用。九香虫用60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，过滤，浓缩成稠膏备用。金荞麦、香附、山楂、五倍子加水煎煮3次，每次1.5小时，合并三次提取液，过滤，浓缩，干燥备用。上述提取物加羧甲基淀粉钠适量，混匀，制粒，干燥，加硬脂酸镁3g，混匀，装入胶囊制成1000粒，即得。
25.在本发明的中药组合物中的每一味中药材具有如下来源和功效。
26.香附为莎草科植物莎草的干燥根茎。味辛、微苦、微甘，性平。归肝、三焦经。功效与作用：有疏肝理气，调经止痛的功效，属理气药。用治肝胃不和、气郁不舒、胸腹胁肋胀痛、痰
饮痞满、月经不调、崩漏带下等。
27.延胡索为罂粟科植物延胡索的干燥块茎。性温，味辛、苦。归肝经、脾经。功效与作用：活血散瘀、理气止痛，属活血化瘀药下分类的活血止痛药。用于胸胁、脘腹疼痛，胸痹心痛，经闭痛经，产后瘀阻，跌扑肿痛。
28.天花粉为葫芦科植物栝蒌的根。性微寒，味甘、微苦。归肺经、胃经。功效与作用：清热生津、消肿排脓，属清热药下属分类的清热泻火药。用治热病烦渴、肺热燥咳、内热消渴、疮疡肿毒。
29.金荞麦蓼科植物金荞麦的根茎。性凉，味涩、微辛。归肺经。功效与作用：清热解毒、排脓祛瘀，属清热药下属分类的清热解毒药。用治热毒壅结所致之肺痈、咽喉肿痛，以及肺热喘咳、瘰疬、痈疮疖肿、毒蛇咬伤；脾不健运所致之食少腹胀、疳积消瘦者等。
30.九香虫为蝽科昆虫九香虫的虫体。性温，味辛、咸。归肝经、脾经、肾经。功效与作用：行气止痛、温肾壮阳，属理气药。用治肝胃不和或寒郁中焦所致的胸肋胃脘胀痛以及肾阳不足之腰痛、阳痿。
31.五倍子为漆树科植物盐肤木、青麸杨或红麸杨叶上的虫瘿，主要由五倍子蚜寄生而形成。性寒，味酸、涩。归肺经、大肠经、肾经。功效与作用：敛肺降火，涩肠止泻，敛肺，止血，收湿敛疮，属收涩药下属分类的敛肺涩肠药。用治肺虚久咳，肺热痰嗽，久泻久痢，自汗盗汗，消渴，便血痔血，外伤出血，痈肿疮毒，皮肤湿烂。
32.山楂为蔷薇科植物山里红或山楂的干燥成熟果实。性微温，味酸、甘。归脾经、胃经、肝经。功效与作用：消食健脾、行气消瘀，属消食药。治疗肉食积滞、小儿乳积、脘腹胀痛、痢疾、泄泻、痛经、产后瘀血腹痛、高血脂症等。
33.苦参为豆科植物苦参的干燥根。苦，寒。归心经、肝经、胃经、大肠经、膀胱经。功效与作用：清热燥湿，杀虫，利尿。用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风，外治滴虫性阴道炎。
34.本发明的有益效果为：
35.本发明的中药组合物具有理气止痛、清热散结的功效，用于肝癌、胃癌或胆管癌的治疗。方中香附疏肝解郁，理气宽中为君药；天花粉清热泻火，生津止渴，消肿排脓，软坚散结，延胡索活血、行气、止痛，二药共奏清热、生津、活血止痛，软坚散结，为臣药；九香虫理气止痛，温中助阳，五倍子涩肠止泻、止血，收湿敛疮，山楂健脾消食，行气散瘀，化浊降脂，金荞麦清热解毒，四药共奏理气止痛，收敛止血，清热解毒之功为佐药；苦参清热、利尿为使药。全方理气止痛、清热散结。
36.该中药组合物疗效显著，治疗胃癌的总有效率达到89.39％，治疗胆管癌的总有效率达到86.73％，治疗肝癌的总有效率达到91.36％，是一种理想的治疗胃癌、胆管癌、肝癌药物。
附图说明
37.图1是瓜氨酸薄层色谱实验的结果图，其中，1、2、3为复方香附胶囊；s为瓜氨酸对照品；
38.图2是延胡索乙素薄层色谱实验的结果图，其中，1、2、3为复方香附胶囊；s为延胡索乙素对照品。
具体实施方式
39.下面，参照附图对本发明的具体实施方式进行详细的说明。
40.实施例1
41.一种中药组合物由以下重量份的原料药制成：香附350g，延胡索500g，天花粉430g，金荞麦850g，九香虫500g，五倍子300g，山楂150和苦参200g。
42.实施例2
43.一种中药组合物由以下重量份的原料药制成：香附450g，延胡索430g，天花粉500g，金荞麦750g，九香虫600g，五倍子200g，山楂250g和苦参100g。
44.实施例3
45.一种中药组合物由以下重量份的原料药制成：香附400g，延胡索480g，天花粉480g，金荞麦800g，九香虫560g，五倍子240g，山楂200g和苦参160g。
46.实施例4
47.一种复方香附胶囊，以实施例3中中药组合为原料，苦参、天花粉、延胡索分别用60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并三次提取液，过滤，浓缩，干燥备用。九香虫用60％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，过滤，浓缩成稠膏备用。金荞麦、香附、山楂、五倍子加水煎煮3次，每次1.5小时，合并三次提取液，过滤，浓缩，干燥备用。上述提取物加羧甲基淀粉钠适量，混匀，制粒，干燥，加硬脂酸镁3g，混匀，装入胶囊制成1000粒，即得。
48.实施例5活性成分鉴定
49.(1)取本品2粒，除去囊壳，研细，加50％乙醇溶液10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取瓜氨酸对照品加50％乙醇溶解制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》)试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液各1μl，分别点于同一硅胶g薄层板上，以正丁醇-无水乙醇-冰乙酸-水(8:2:2:3)为展开剂，上行展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，结果如图1所示。
50.(2)取本品12粒，除去囊壳，研细，加甲醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，加浓氨试剂调至碱性，用乙醚提取2次，每次15ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶液，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(《中国药典》)试验，吸取上述对照品溶液1μl，供试品溶液3μl，分别点于同一硅胶g薄层板上，以正己烷-三氯甲烷-甲醇-三乙胺(7.5:4:1:0.1)为展开剂，置于展开剂预饱和的展缸内，展开，取出，晾干，置碘缸中约3分钟后取出，挥尽板上吸附的碘后，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，结果如图2所示。
51.实施例6临床疗效
52.一、临床病例选择
53.1、胃癌诊断标准
54.经胃镜活检与手术病理证实，西医诊断符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范—胃癌分册》中有关胃癌的诊断标准，临床分期为ⅲb期、ⅳ期，均出现一定程度的饱胀不适、消化不良、上腹痛、贫血、厌食等症状；
55.中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》中有关胃脘痛的诊断标准，辨证分型
属痰湿凝结证，出现气短乏力、纳差少食、胃脘疼痛、精神萎靡等症状；
56.共观察病例132例，其中男72例，女60例；年龄32～73岁；病程6个月～3年；病灶部位中，胃窦58例，胃体42例，胃底贲门部32例；临床分期中，ⅲ期76例，ⅳ期56例。
57.2、胆囊癌诊断标准
58.符合相关诊断标准，且经影像学及病理学检查确诊为胆囊癌者；伴有不同程度的右上腹隐痛、发热及恶心呕吐；
59.共观察98例，其中男61例，女37例；年龄37～70岁。
60.3、肝癌诊断标准
61.(1)治疗前均进行了afp、腹部ct、b超等检查，或经病理组织学和/或细胞学检查诊断为原发性肝癌。诊断标准按“原发性肝癌诊断标准”(中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年修订)。
62.(2)共观察243例，其中男性182例，女性61例。年龄最小者22岁，最长者83岁。
63.(3)根据“原发性肝癌分期标准”(中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年修订)进行分期：ⅰ期(早期)：37例，ⅱ期(中期)：127例，ⅲ期(晚期)：79例。
64.中医辨证：气滞血瘀型42例，湿热蕴结型136例，脾肾两虚型65例。
65.二、排除病例标准：
66.①
其他恶性肿瘤；
②
合并其他脏器疾病；
③
存在认知功能障碍或意识障碍；
④
精神病；
⑤
免疫功能障碍；
⑥
血液系统疾病；
⑦
对研究药物过敏。
67.三、试验方法：
68.1、观察胃癌132例；胆管癌98例；肝癌243例。
69.2、用药：用本发明药物胶囊剂，每次0.4*5粒，每日3次，温开水送服。
70.3、疗程：3个月为1个疗程，用药3个疗程，临床验证期间不使用与本病相关的其它药物。
71.四、疗效判定标准：
72.1、中医证候积分：根据证候(气短乏力、纳差少食、胃脘疼痛、精神萎靡)的严重程度进行评分，计为0、2、4、6分，评分越低越好。
73.2、临床疗效：判定结果为：
74.①
完全缓解：病灶消失，且持续时间＞1个月；
75.②
部分缓解：病灶缩小50％以上，持续时间＞1个月；
76.③
稳定：病灶缩小≤50％，持续时间＞1个月；
77.④
进展：病灶缩小≤25％或增大；
78.五、试验结果：
79.表1:胃癌、胆管癌及肝癌疗效分析表疗效标准病例数完全缓解，例部分缓解，例稳定，例进展，例有效率，％胃癌病症1321867331489.39胆管癌病症981651181386.73肝癌病症24319106972191.36
80.上述试验结果表明，本发明药物复方香附胶囊具有理气止痛、清热散结之功效。用于肝癌、胃癌、胆管癌的治疗。疗效显著，治疗胃癌的总有效率达到89.39％，治疗胆管癌的
总有效率达到86.73％，治疗肝癌的总有效率达到91.36％，是一种理想的治疗胃癌、胆管癌、肝癌药物。
81.实施例7典型病例
82.胃癌：
83.1、张某，男，42岁，患者突感胃痛、恶心、上腹饱胀，经当地医院经查诊断为胃腺癌，由于身体较为虚弱，未行化疗和手术，经人介绍服用本发明复方香附胶囊，每天三次，每次0.4*5粒，服用20天后胃痛减轻，食欲增加，服用3个月后自觉一切正常，体重增加5公斤，服药9个月后再行复查，肿瘤消失。由于患者不放心，要求继续服药，后改为每天一次，一直服用3年之久，至最后一次随访未复发。
84.2、施某某，男，52岁，因胃脘胀满，时时作痛，痛引两胁，呃逆，呕吐，消瘦，到当地医院就诊，经检查确诊为胃腺癌。服用本发明复方香附胶囊，每天三次，每次0.4*5粒，服药1个月后疼痛消失，呃逆，呕吐症状消失，食欲增加，服药9个月后基本无不适症状，经当地医院复查肿瘤消失。
85.胆管癌：
86.1、刘某，女，45岁，因右上腹隐痛、发热、恶心、呕吐，经当地医院检查确诊为胆管癌，经人介绍开始服用本发明复方香附胶囊，每天三次，每次0.4*5粒，服用1个月后食欲、疼痛、黄疸、疲乏、呕吐情况明显好转，服用6个月后自觉与常人无异，经复查未发现肿瘤细胞。
87.2、周某某，男，36岁，因食欲不佳、皮肤发黄在当地医院检查诊断为胆管癌，未行其它治疗，于确诊1月后开始服用本发明复方香附胶囊，每天三次，每次0.4*5粒，3个月后黄疸消失，食欲恢复，体重增加，9个月后经当地医院复查肿瘤消失，至最后一次随访未复发。
88.肝癌：
89.1、张某某，男，65岁，患者在山东龙口矿务局医院诊断为肝细胞肝癌，肿瘤最大直径5cm，散在肿瘤10余个，患者不能进食、腹胀、疼痛、呼吸困难、卧床、生活不能自理。经人介绍服用本发明复方香附胶囊，每天三次，每次0.4*5粒，患者服药10天后疼痛减轻，可以进食；服药1个月后能够下床活动，疼痛消失；服药6个月后肿瘤彩超显示模糊不清，9个月后在行检查，肿瘤消失。至最后一次随访仍无异常。
90.2、余某某，男，52岁，患者经影像检查，发现右肝前叶占位性变，肿块3.5*4cm，伴腹水，甲胎蛋白值高达684。后服用本发明复方香附胶囊，每天三次，每次0.4*5粒，服用3个月后甲胎蛋白值恢复正常。服用9个月后行ct复查肿瘤消失，后改为每天服用1次，至今(2021年)已70岁仍健在。
91.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。