一种神经电极及其制备方法

1.本发明涉及医疗设备技术领域，特别涉及一种神经电极及其制备方法。


背景技术：

2.植入式神经电极刺激疗法是一种在不破坏神经组织的前提下通过调节神经进行治疗的方法，它可以起到治疗或部分恢复神经功能的作用。植入式电刺激疗法具有安全、微创等特点，并且对于某些特殊的神经系统疾病来说，植入式神经电刺激疗法是目前最理想的治疗方法之一。其中，比较成功的植入式神经假体，如心脏起搏器、人工耳蜗和深脑起搏器等，都已经成功地应用于临床。随着新技术的不断创新和发展，如今更多的植入式神经电刺激假体已经逐渐走向应用，正在为患有帕金森症、癫痫、运动神经障碍、中风、抑郁症等疾病的人带来新的希望。植入式神经假体将帮助神经损伤患者实现受损神经功能的修复和重建。
3.植入式神经假体是一类部分植入体内，帮助恢复神经功能的高科技电子装置，包含体内植入部分(神经电极、导线和皮下接收刺激器)和体外控制部分(控制盒和发射器)。
4.虽然目前植入式神经假体的研究工作正在快速发展，但至今尚只有植入式心脏起博器、人工耳蜗、深脑电刺激器等为数不多的植入式神经假体进入临床应用。目前这个领域的工作正面临很多科学技术难题带来的挑战，其中最大的困难之一就是生物相容性和生物安全性问题。尤其是神经电极的生物相容性问题，生物相容性差的神经电极植入人体可能会损害多个组织部分，包括毛细血管、细胞外基质和细胞。另外，巨噬细胞会聚集到植入的电极周围将植入体包裹。小胶质细胞随后被激活，然后分泌活性氧物质以及炎性细胞因子，其中一些炎性细胞因子具有毒性，因此其邻近神经元可能被损害，严重影响神经电极的性能，无法满足长期植入的目的。
5.因此，现有技术还有待于改进和发展。


技术实现要素：

6.鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种神经电极及其制备方法，旨在解决现有神经电极的生物相容性和生物安全性较差的问题。
7.本发明的技术方案如下：
8.一种神经电极的制备方法，其中，包括步骤：
9.对电极本体进行氧等离子体处理后，将电极本体浸泡在硅烷类偶联剂中，在所述电极本体的金属界面引入双键官能团，得到活化电极本体；
10.将所述活化电极本体浸泡在由对苯乙烯磺酸钠，4-乙烯基吡啶和光引发剂组成的混合溶液中，经过光照处理后，在所述活化电极本体表面生成高分子聚合物，得到第一次修饰电极本体；
11.将所述第一次修饰电极本体放置在导电聚合物单体，高氯酸锂和水组成的电沉积溶液中，施加电压后，在所述第一次修饰电极本体表面沉积导电聚合物，得到第二次修饰电
极本体；
12.将所述第二次修饰电极本体放入到1，4-二碘代丁烷的气体氛围中进行化学交联，之后进行退火处理，制得表面覆盖有界面修饰层的神经电极。
13.所述神经电极的制备方法，其中，所述硅烷类偶联剂为3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷，乙烯基三乙氧基硅烷和2-丁烯基三乙氧基硅烷中的一种或多种。
14.所述神经电极的制备方法，其中，所述混合溶液中，对苯乙烯磺酸盐与4-乙烯基吡啶的摩尔比为90：10-99：1。
15.所述神经电极的制备方法，其中，所述导电聚合物单体为3,4-乙烯二氧噻吩、苯胺和吡咯中的一种或多种。
16.所述神经电极的制备方法，其中，对电极本体进行氧等离子体处理后，将电极本体浸泡在硅烷类偶联剂的步骤中，氧等离子体处理时间为60-180s，浸泡时间为30-60min。
17.所述神经电极的制备方法，其中，将所述活化电极本体浸泡在由对苯乙烯磺酸钠，4-乙烯基吡啶和光引发剂组成的混合溶液中，经过光照处理的步骤中，所述光引发剂为光引发剂i2959，光照处理为在25-35w的紫外光环境中照射50-70min。
18.所述神经电极的制备方法，其中，施加电压为以循环伏安法施加-1v至2v的电压。
19.所述神经电极的制备方法，其中，所述退火处理的温度为100-150℃。
20.所述神经电极的制备方法，其中，所述界面修饰层的厚度为100nm-5um。
21.一种神经电极，其中，采用本发明所述神经电极的制备方法制得。
22.有益效果：本发明提供的神经电极的制备方法，首先通过在电极本体上修饰硅烷类偶联剂，然后通过硅烷类偶联剂接枝带负电的高分子聚合物形成界面连接，接着通过正负电作用连接带正电的导电聚合物，最后通过交联单体使得高分子聚合物和导电聚合物相互交联形成界面修饰层。本发明通过在电极本体上包覆界面修饰层，使得所述神经电极具有较佳的稳定性和生物相容性。
附图说明
23.图1为本发明一种神经电极的制备方法流程图。
24.图2为本发明采用长期循环伏安法测得的神经电极的电化学稳定性结果图。
25.图3为本发明采用长期循环伏安法测得的神经电极的阻抗结果图。
26.图4为分别在慢性植入6周之后，实施例1神经电极和未经过界面修饰层修饰的神经电极的组织包囊厚度和植入点距离的关系曲线。
27.图5为分别在慢性植入6周之后，实施例1神经电极和未经过界面修饰层修饰的神经电极的神经元存活情况和植入点距离的关系曲线。
具体实施方式
28.本发明提供一种神经电极及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
29.请参阅图1，图1为本发明提供的一种神经电极的制备方法，如图所示，其包括步骤：
30.s10、对电极本体进行氧等离子体处理后，将电极本体浸泡在硅烷类偶联剂中，在所述电极本体的金属界面引入双键官能团，得到活化电极本体；
31.s20、将所述活化电极本体浸泡在由对苯乙烯磺酸钠，4-乙烯基吡啶和光引发剂组成的混合溶液中，经过光照处理后，在所述活化电极本体表面生成高分子聚合物，得到第一次修饰电极本体；
32.s30、将所述第一次修饰电极本体放置在导电聚合物单体，高氯酸锂和水组成的电沉积溶液中，施加电压后，在所述第一次修饰电极本体表面沉积导电聚合物，得到第二次修饰电极本体；
33.s40、将所述第二次修饰电极本体放入到1，4-二碘代丁烷的气体氛围中进行化学交联，之后进行退火处理，制得表面覆盖有界面修饰层的神经电极。
34.本发明首先通过在电极本体上修饰硅烷类偶联剂，然后通过硅烷类偶联剂接枝带负电的高分子聚合物形成界面连接，接着通过正负电作用连接带正电的导电聚合物，最后通过交联单体使得高分子聚合物和导电聚合物相互交联形成界面修饰层。本发明通过在电极本体上包覆界面修饰层，使得所述神经电极具有较佳的稳定性和生物相容性。
35.具体来讲，硅烷类偶联剂的粘度及表面张力较低，润湿能力较高，其对金属表面的接触角小，可在电极本体表面迅速展开，使电极本体表面被硅烷类偶联剂润湿；其次，一旦所述硅烷类偶联剂在电极本体表面铺展开，电极本体表面被润湿，硅烷类偶联剂分子上的两种基团便分别向极性相近的表面扩散，由于大气中的材料表面总吸附着薄薄水层，一端的烷氧基便水解成硅羟基，趋向于电极本体表面，同时与其表面的羟基发生水解缩聚反应。因此，所述硅烷类偶联剂可与电极本体表面的金属区域通过共价键结合，从而在所述电极本体的金属界面引入双键官能团，得到活化电极本体。
36.本实施例接着将所述活化电极本体浸泡在由对苯乙烯磺酸钠，4-乙烯基吡啶和光引发剂组成的混合溶液中，经过光照处理后，在所述活化电极本体表面生成高分子聚合物，得到第一次修饰电极本体。在该步骤中，所述对苯乙烯磺酸钠会跟活化电极本体表面引入的双键官能团反应生成共价键，同时所述对苯乙烯磺酸钠和4-乙烯基吡啶发生聚合反应生成聚(3，4-乙烯二氧噻吩)即pedot。也就是说，生成的聚(3，4-乙烯二氧噻吩)可通过共价键结合在活化电极本体表面。由于现有金属类的神经电极太硬，其在植入人体的过程中会有明显的免疫排斥反应，容易发炎形成疤痕。而本技术在电极本体表面形成的所述聚(3,4-乙烯二氧噻吩)是一种高分子链聚合物，其具有较高的离子导电率、界面韧性、机械强度以及适当的溶胀率，因此在使用过程中可以有效降低甚至避免炎症的发生，从而保证脑电信号采集的信息量和高信噪比。
37.进一步地，将所述第一次修饰电极本体放置在导电聚合物单体，高氯酸锂和水组成的电沉积溶液中，施加电压后，在所述第一次修饰电极本体表面沉积导电聚合物，得到第二次修饰电极本体。在该步骤中，由于第一修饰电极本体表面的高分子聚合物带负电，因此将所述第一次修饰电极本体放置在导电聚合物单体，高氯酸锂和水组成的电沉积溶液中，施加电压后，所述导电聚合物单体通过电沉积形成带正电荷的导电聚合物，所述导电聚合物与所述高分子聚合物可通过正负电荷的静电吸引力结合在一起。
38.最后将所述第二修饰电极本体放入到1，4-二碘代丁烷的气体氛围中进行化学交联，之后进行退火处理，制得表面覆盖有界面修饰层的神经电极。在该步骤中，所述1，4-二
碘代丁烷会跟高分子聚合物中的4-乙烯基吡啶发生反应，从而形成高分子的网格，进一步增强薄膜的韧性。
39.通过本发明方法制备的神经电极具有较高的稳定性和生物相容性，长时间使用后，该神经电极仍然能保持良好的功能性，满足人体长期植入的需求。
40.在一些实施方式中，所述硅烷类偶联剂为3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷，乙烯基三乙氧基硅烷和2-丁烯基三乙氧基硅烷中的一种或多种，但不限于此。
41.在一些实施方式中，所述混合溶液中，对苯乙烯磺酸盐与4-乙烯基吡啶的摩尔比为90：10-99：1。在该比例范围内合成的高分子聚合物具有较佳的界面韧性和机械强度。
42.在一些实施方式中，所述导电聚合物单体为3,4-乙烯二氧噻吩、苯胺和吡咯中的一种或多种，但不限于此。
43.在一些实施方式中，在对电极本体进行氧等离子体处理前，还需对电极本体进行预处理。具体可以将电极本体置于丙酮溶液中，使所述电极本体的电极位点完全浸没并进行超声处理，再将所述电极位点区域浸没于异丙醇进行超声处理，最后用去离子水超声进行清洗，得到经过清洗后的电极本体。然后将电极本体在氧等离子体中处理60-180秒，在硅烷类偶联剂的乙醇溶液中浸泡30-60分钟，将双键官能团引入电极本体的金属界面，双键官能团分布于功能区的表面。
44.在一些实施方式中，将所述活化电极本体浸泡在由对苯乙烯磺酸钠，4-乙烯基吡啶和光引发剂组成的混合溶液中，经过光照处理的步骤中，所述光引发剂为光引发剂i2959，光照处理为在25-35w的紫外光环境中照射50-70min。
45.在一些实施方式中，采用循环伏安法对所述第一次修饰电极本体进行电沉积，选择氯化银作为参比电极，施加-1v至2v的电压，在所述第一次修饰电极表面沉积导电聚合物。
46.在一些实施方式中，所述退火处理的温度为100-150℃，但不限于此。
47.在一些实施方式中，所述界面修饰层的厚度为100nm-5um。
48.在一些实施方式中，还提供一种神经电极，其采用本发明所述神经电极的制备方法制得。在发明中，所述神经电极由电极本体以及覆盖在电极本体表面的界面修饰层组成，所述界面修饰层的材料包括硅烷类偶联剂、高分子聚合物、导电聚合物以及1，4-二碘代丁烷(交联单体)，其中硅烷类偶联剂通过共价键结合在电极本体表面，所述高分子聚合物与硅烷类偶联剂通过共价键结合，所述导电聚合物与所述高分子聚合物通过正负电荷的静电力结合，所述1，4-二碘代丁烷与高分子聚合物发生反应形成交联网络。
49.下面通过具体实施例对本发明做进一步的解释说明：
50.实施例1
51.一种神经电极的制备方法，其包括步骤：
52.将电极本体置于丙酮溶液中，使所述电极本体的电极位点完全浸没，超声，再将所述电极位点区域浸没于异丙醇，超声，最后用去离子水超声进行清洗，得到经过清洗后的电极本体。然后将电极本体在氧等离子体中处理60-180秒，在3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的乙醇溶液(3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷质量分数为5％)中浸泡30-60分钟，将双键官能团引入神经电极主体的金属界面，双键官能团分布于功能区的表面；
53.将电极本体浸泡在1摩尔/升的对苯乙烯磺酸钠，4-乙烯基吡啶为0.05摩尔/升，光
引发剂i2959质量分数为1％的溶液中，并在30w的紫外光的环境中固化60分钟，得到高分子聚合物膜；
54.将3,4-乙烯二氧噻吩，高氯酸锂溶于水得到电沉积溶液，其中3,4-乙烯二氧噻吩的浓度为0.01摩尔/升，高氯酸锂的浓度为0.1摩尔/升，让电极本体在电沉积溶液中以循环伏安法施加-1v—2v电压，进行电沉积聚合物，形成导电聚合物；
55.将形成导电聚合物的电极本体放入到饱和的-二碘代丁烷的气体氛围中进行化学交联，最后120摄氏度进行退火处理，在电极本体表面形成界面修饰层，制得神经电极，界面修饰层的厚度为120纳米。
56.实施例2
57.一种神经电极的制备方法，其包括步骤：
58.将电极本体置于丙酮溶液中，使所述电极本体的电极位点完全浸没，超声，再将所述电极位点区域浸没于异丙醇，超声，最后用去离子水超声进行清洗，得到经过清洗后的电极本体。然后将电极本体在氧等离子体中处理60秒，在3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的乙醇溶液(3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷质量分数为5％)中浸泡30分钟，将双键官能团引入神经电极主体的金属界面，双键官能团分布于功能区的表面；
59.将电极本体浸泡在1摩尔/升的对苯乙烯磺酸钠，4-乙烯基吡啶为0.05摩尔/升，光引发剂i2959质量分数为1％的溶液中，并在25w的紫外光的环境中固化70分钟，得到高分子聚合物膜；
60.将3,4-乙烯二氧噻吩，高氯酸锂溶于水得到电沉积溶液，其中3,4-乙烯二氧噻吩的浓度为0.01摩尔/升，高氯酸锂的浓度为0.1摩尔/升，让电极本体在电沉积溶液中以循环伏安法施加1v电压，进行电沉积聚合物，形成导电聚合物；
61.将形成导电聚合物的电极本体放入到饱和的-二碘代丁烷的气体氛围中进行化学交联，最后100摄氏度进行退火处理，在电极本体表面形成界面修饰层，制得神经电极，界面修饰层的厚度为200纳米。
62.实施例3
63.一种神经电极的制备方法，其包括步骤：
64.将电极本体置于丙酮溶液中，使所述电极本体的电极位点完全浸没，超声，再将所述电极位点区域浸没于异丙醇，超声，最后用去离子水超声进行清洗，得到经过清洗后的电极本体。然后将电极本体在氧等离子体中处理180秒，在3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的乙醇溶液(3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷质量分数为5％)中浸泡60分钟，将双键官能团引入神经电极主体的金属界面，双键官能团分布于功能区的表面；
65.将电极本体浸泡在1摩尔/升的对苯乙烯磺酸钠，4-乙烯基吡啶为0.05摩尔/升，光引发剂i2959质量分数为1％的溶液中，并在35w的紫外光的环境中固化70分钟，得到高分子聚合物膜；
66.将3,4-乙烯二氧噻吩，高氯酸锂溶于水得到电沉积溶液，其中3,4-乙烯二氧噻吩的浓度为0.01摩尔/升，高氯酸锂的浓度为0.1摩尔/升，让电极本体在电沉积溶液中以循环伏安法施加2v电压，进行电沉积聚合物，形成导电聚合物；
67.将形成导电聚合物的电极本体放入到饱和的-二碘代丁烷的气体氛围中进行化学交联，最后150摄氏度进行退火处理，在电极本体表面形成界面修饰层，制得神经电极，界面
修饰层的厚度为500纳米。
68.实施例4
69.对实施例1制得的神经电极进行电化学性能测试，其中，图2为采用长期循环伏安法测得的神经电极的电化学稳定性结果图，从图2可以看出随着测试圈数的增加，图2中的电荷储存容量没有明显的变化，说明电化学稳定性好。图3为采用长期循环伏安法测得的神经电极的阻抗结果图，从图3可以看出，随着测试圈数的增加，图3的阻抗没有明显的变化，说明电化学稳定性好。
70.实施例5
71.将实施例1制得神经电极和未经过界面修饰层修饰的神经电极植入到大鼠的海马区6周，观察和比较炎性包囊的情况。用神经电极的植入位点间的距离与反应强度的关系来表征评价神经电极，对于组织包囊，反应强度越强，范围越大，说明炎性反应越显著；对于神经元活性，反应强度越强，范围越大，说明神经元存活越少，炎性反应月中。因此，在较大范围内，组织包囊越小，神经元活性高的神经电极是生物相容性较好的。
72.图4为分别在慢性植入6周之后，上述神经电极和未经过界面修饰层修饰的神经电极的组织包囊厚度和植入点距离的关系曲线。从图4可以看出，相比于未修饰的神经电极，经过界面修饰层修饰的神经电极周围的炎性包囊要明显较轻，并且两者在100微米的范围内都具有显著性差异(p《0.05)。这说明了上述神经电极由于界面修饰层的修饰作用，能显著抑制角质细胞的生长，从而减轻包囊的厚度。
73.图5为分别在慢性植入6周之后，上述神经电极和未经过界面修饰层修饰的神经电极的神经元存活情况和植入点距离的关系曲线。从图5可以看出，相比于未经过修饰的神经电极，经过界面修饰层修饰的神经电极周围存活的神经元明显较多，并且两者在50微米的范围内都具有显著性差异(p《0.05)。这说明了上述神经电极由于界面修饰层的修饰作用，能显著提升神经元的存活率。
74.由于上述神经电极50微米范围内的神经元存活性和胶质包囊的厚度直接影响其使用的效果。因此，实验证实经过界面修饰层修饰的神经电极具有较好的生物相容性和稳定性，能够满足长期植入的需求。
75.应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。