用于估计药品相关的治疗优化的临床决策支持系统的制作方法

1.本发明描述了用于估计关于炎症性疾病的药品相关的治疗优化的临床决策支持(“cds”)系统以及计算决策支持的预测方法和用于制造这样的cds系统的方法。


背景技术：

2.炎症性疾病——诸如风湿性疾病，比如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、其他肌肉骨骼疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、多发性硬化症或克罗恩病——包括导致慢性疼痛和炎症的大范围的医疗状况。例如，风湿性疾病影响关节、肌腱、韧带、肌肉和骨骼。这些状况中的大多数状况在免疫系统出于尚不清楚的原因而开始攻击其自己的组织时发生。通常，炎症性疾病的特征在于疾病不活动(也被称为“缓解”)、低度和中度疾病活动的交错时期以及加重的(高)疾病活动(被称为“突发疾病”)的时期。
3.虽然这样的疾病中的大多数疾病无法治愈，但是存在可以帮助将疾病活动保持在低水平的不同类型的药物。合适的药物和剂量例如在特定疾病指南(诸如针对类风湿性关节炎的acr和eular指南)中被指定。然而，合适的药物和剂量是基于群体水平上的临床研究和统计分析而得出的。
4.由于患者的特性——诸如人口统计特征、饮食和生活方式、遗传易感性、对外部因素比如天气状况的敏感性以及同样可能的其他因素——的大的差异，对于风湿病学家来说找到针对个别患者的正确的药物和/或正确的剂量仍然具有挑战性。
5.通常，有效的治疗需要被改变，以适应患者的当前情况(例如，由于计划的手术或急性感染而暂停免疫抑制疗法)、降低药物的不良事件的风险以及/或者降低医疗保健成本。
6.此外，根据用于治疗类风湿性关节炎的指南中描述的“靶向治疗”策略，一旦达到稳定缓解，药品尤其是生物药品的剂量应当逐渐减少。然后，风湿病学家再次面临如下挑战：哪些患者符合逐渐减量的条件以及在每个单独病例中药品可以减量多少。这通常是反复试验的过程，该过程伴随着患者生活质量的降低和医疗保健费用的增加，直到找到正确的治疗方法为止。
7.在风湿病患者的门诊临床常规中，风湿病学家以固定的时间间隔或不固定的时间间隔(例如在并发症比如突发疾病的情况下)对这些风湿病患者进行检查。在典型的患者就诊期间，收集检查数据，并且有时确认或更新先前收集的人口统计数据和生活方式数据。基于该数据，风湿病学家与患者一起做出理想的治疗决策。在患者就诊期间，血液样本通常被采集并被送到实验室以用于分析，最常关注的是炎症生物标志物比如c反应蛋白(crp)。稍后——通常在患者就诊后几天以及已经做出治疗决策后——能够获得该血液测试的结果。
8.根据新获得的实验室数据，风湿病学家有时获得新的见解，并通过电话调整患者的治疗。在所有情况下，治疗决策基于与患者的人口统计特征(例如，年龄、性别)、检查数据(例如，患者问卷、触痛和肿胀的关节的数目)、血液值(例如，esr、crp)和药物(例如，物质、联合疗法、剂量等)相关的多个相关变量。
9.最后，临床指南强调临床医生与患者之间关于治疗的共同决策，考虑到大量的所涉及的相关变量，这并不是一项容易完成的任务。
10.具体问题是：
11.1.医生(例如，风湿病学家)经常难以找到可能对单个患者有效的初始药物和/或剂量。
12.2.医生经常需要逐渐减少药品剂量，但不知道逐渐减量对于单个患者是否安全且仍然有效并且不知道逐渐减少多少药品剂量对于单个患者安全且仍然有效。
13.3.与治疗决策相关的数据在不同的时间点处变得可用。
14.4.由于在炎症性疾病领域(例如，风湿病学)中制定高维决策的复杂性质，数据驱动的黑盒决策支持系统通常被认为缺乏透明度，这对临床医生和患者二者的接受度产生负面影响。


技术实现要素：

15.因此，本发明的目的是改进已知的方法并提供用于估计关于炎症性疾病的药品相关的治疗优化的临床决策支持系统，特别是用于风湿性疾病中的疗法计划的数据驱动的临床决策支持。
16.通过根据本发明的技术方案所述的临床决策支持系统、根据本发明的技术方案所述的预测方法、根据本发明的技术方案所述的用于制造cds系统的方法以及根据本发明的技术方案所述的数据处理系统来实现该目的。
17.在下文中，可以使用关于预测突发类风湿性关节炎的概率的示例来描述本发明，但是本发明不限于该应用。本发明及其各方面可以尤其用于预测具有已知的炎症性疾病像例如银屑病关节炎、其他肌肉骨骼疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、多发性硬化症或克罗恩病的患者的未来状态。
18.根据本发明的用于估计关于炎症性疾病的药品相关的治疗优化的临床决策支持系统，该临床决策支持系统包括以下组件：
[0019]-计算单元，其被设计成托管多个预测模型，该计算单元包括被设计成用于接收输入数据的输入接口和被设计成输出结果的输出接口，
[0020]-多个不同的经训练的预测模型，其中，每个模型被训练成基于输入数据来预测针对多个不同的药品相关的治疗选项和针对特定患者组的治疗结果的概率，
[0021]-选择单元，其被设计成用于根据预定义的选择方案基于输入数据自动地选择这些预测模型中的一个预测模型，
[0022]
其中，cds系统被设计成：通过利用所选择的预测模型对输入数据进行处理来产生输出结果。
[0023]
通常，临床决策支持(cds)系统在本领域中是已知的。然而，该cds系统提供对未来时间段内药品相关的治疗优化风险概率的估计。该上下文中的表达“药品相关的”可能意味着与关于药品剂量和/或药品类型的药品反应和/或副作用有关。可替选地，“药品相关的”可以意指患者对应用的(一定剂量的)药品的(阴性或阳性)反应。例如，对于特定量或特定类型的药品，可以估计药品反应概率(药品是否有帮助)以及/或者可以预测针对特定患者的副作用的风险。
[0024]
合适的计算单元应当具有足够的内存和计算能力来托管多个预测模型。这意味着计算单元必须能够处理这些预测模型，以便通过预测模型从输入数据获得结果。然而，未使用的预测模型不一定需要由计算单元托管。这些未使用的预测模型可以例如直到需要时才会出现在存储器中。这样的具有输入接口和输出接口的计算单元在本领域中是已知的。输出接口可以是数据接口或显示器。任何用于输出结果的手段都是可能的，只要它们能够提供用户所需的数据格式即可。
[0025]
关于预测模型，这些预测模型是出于不同的目的被训练的模型。优选地，已经利用不同的患者组的训练数据(这些模型中的每一个具有关于不同的患者组的训练数据集)以及/或者利用与不同的药物相关的训练数据(尽管也可以利用一组不同的药品来训练模型)对这些预测模型进行训练。还可以利用不同类型的数据(例如，人口统计数据、药物数据、检查数据或实验室数据)来训练模型，例如，利用实验室数据来训练一种模型，而利用人口统计数据来训练另一种模型。通常，预测模型的训练以及这些预测模型的架构在本领域中是熟知的(参见例如ep 3 573 068a1)。
[0026]
预测模型都具有的共同之处在于：每个模型被训练成基于输入数据来预测治疗结果的概率。这些治疗结果可能涉及患者对药品的积极反应(减轻疼痛、改善病情)、消极反应(副作用)或中性反应(完全没有反应)。因此，“治疗结果”可以被理解为副作用和/或疾病结果。这是针对多种(一种或更多种)不同的药品相关的治疗选项例如特定药品组(或多个这样的组)或不同药品的不同剂量进行的。另外，这是针对特定患者组进行的。优选地，总共使用了多于10个不同的经训练的模型，尤其是多于30个或者甚至多于50个。
[0027]
模型可以存在于计算单元本身中或存在于由计算单元使用的存储器中。例如，关于预测模型的架构和参数的信息存在于存储器中，并且将选择的预测模型从存储器下载到计算单元(的随机存取存储器)中。
[0028]
选择单元被设计成用于自动地选择这些预测模型中的一个预测模型。该选择基于预定义的选择方案和输入到cds系统中以由模型进行处理的数据。选择方案可以是存储在计算系统的存储器中的表或硬连线在选择单元的算法中的决策树。根据输入的数据(例如，诊断；实验室数据；包括关于应用于患者的某些药品、患者的年龄或性别的信息的数据)，由选择单元基于选择方案来选择多个模型中的模型。这样的选择是有益的，因为针对所有可能的病例和针对所有可能的患者对一种单个预测模型进行训练是非常复杂的(或者甚至不可能的)。此外，有时事实证明，对于特殊病例(特殊的患者组、特殊的疾病或特殊的用例)，不同架构的预测模型比具有另一种架构的模型更好。因此，本发明可以估计在构建cds系统时哪种预测模型(架构和训练)对于哪种情况将是最佳的，并且该预测模型被选择作为cds系统的一部分。然后，如果出现特殊情况，则该模型被选择单元选择，并且该模型提供针对该特殊情况的最佳结果。
[0029]
优选地，选择单元被设计成：在输入数据中搜索预定义的数据类型和/或预定义的数据类型的值；确定预定义的数据类型是否存在于输入数据中；以及/或者将值与预定义的阈值进行比较；以及/或者决定该值是否符合预定义的要求。例如，选择单元可以被设计成：查看患者的性别是男性、女性还是未定义的，或者查看输入数据中是否存在可用的实验室数据，或者查看诊断是否为例如类风湿性关节炎。
[0030]
cds系统被设计成：通过利用选择的预测模型对输入数据进行处理来产生输出结
果。如何利用经训练的模型对数据进行处理在本领域中是已知的。
[0031]
因此，根据使用的模型和选择方案，cds系统能够预测患者对某种药品的反应(关于副作用和/或减轻)，或预测在疗法降级期间的恶化(尤其是对psa和ra的“突发”预测以及对copd和哮喘“加重”预测)。关于copd，不存在例如生物制剂的降级，因为生物制剂迄今为止未被批准用于治疗这些疾病，但是存在其他适用的药品尤其是皮质类固醇的降级。
[0032]
例如，如果患有类风湿性关节炎的患者正在进入治疗的阶段1，则cds系统可以估计该患者是否会对由相应的指南建议的、被批准使用并在治疗机构处可获得的药品产生积极反应。如果模型将预测该特殊患者不会对任何阶段1的药品产生反应，则可以立即开始阶段2，从而避免由于药品无效或副作用而遭受数月痛苦。
[0033]
根据本发明的计算决策支持的预测方法包括以下步骤：
[0034]-提供根据本发明的cds系统，
[0035]-向cds系统提供输入数据，其中，特别是在新数据变得可用于预定义的患者的情况下，输入数据优选地被自动选择和提供，
[0036]
–
利用cds系统来确定结果，其中，由cds系统基于输入数据自动地选择预测模型，以及由所选择的预测模型自动地确定结果，
[0037]-输出结果，特别地，其中，如果患者的结果与同一患者的早期结果相比发生了实质性变化，则例如以警告消息或患者列表中的图标的形式通知用户，使得用户知道他必须打开病例。
[0038]
输入数据优选地是与一个单个患者相关的数据，并且输入数据优选地包括来自人口统计数据(可能包括生活方式数据)、药物数据、检查数据和实验室数据的组的数据。另外，输入数据包括关于治疗的预期变化的信息，例如关于打算应用于患者的药品或药品剂量的减少或增加的信息。此外，输入数据可能潜在地包括组学数据(例如，蛋白质组学、基因组学、代谢组学)和使用不同的成像模态(例如，磁共振成像、超声、计算机断层扫描)获取的医学图像数据。
[0039]
根据本发明的用于制造根据本发明的cds系统的方法包括以下步骤：
[0040]-提供至少第一模型组和第二模型组，每个模型组包括多个未经训练的机器学习模型，尤其是包括多个具有不同内部架构和/或不同超参数的模型，
[0041]-提供至少第一训练数据集和第二训练数据集，每个训练数据集包括具有不同的区别特征的数据，
[0042]
–
利用第一训练数据集对第一模型组进行训练，以及利用第二训练数据集对第二模型组进行训练，
[0043]-利用预定义的质量标准对模型组中的每个经训练的预测模型进行排序，优选地，其中，离线地开发和比较预测模型，
[0044]-手动地或自动地选择每个模型组中的最佳排序的预测模型作为临床决策支持系统的预测模型。
[0045]
应当注意的是，此处提到的模型组不是cds系统的模型。只有组中的“获胜者”(或多个获胜者)才将在最终的cds系统中占有一席之地。在实践中，应该存在多于1个的组，例如多于10个、多于30个或多于50个的组。
[0046]
应当为了单个经训练的模型的目的来选择训练数据集。如果将模型应用于60岁或
以上年龄的患者，则训练数据集应当仅包括60岁或以上年龄的患者的数据。如果将模型应用于某种药品，则相应的训练数据集应当包括关于基于该药品的患者反应的数据。
[0047]
训练标准可能取决于从其获取训练数据的患者的状态。在发生验证并且经训练的模型的预测质量被量化的情况下，该标准可以将质量得分分配给预测模型。也可以从嵌套的交叉验证过程的标准中得出训练标准。
[0048]
例如，存在多个针对不同的疾病、药物、行动(新药品的应用或药品减少)和患者组而训练的预测模型(例如，52个)。然后，这些模型可以被应用于：针对例如ra(类风湿性关节炎)的cds系统；阶段ii(eular指南)；对某种药品或psa(银屑病关节炎)的反应的预测；阶段iv，逐渐减量(也被称为“剂量减少”或“疗法降级”)。出于给定目的，由选择单元自动地选择最佳模型。
[0049]
关于患有某种疾病的患者，可以通过以下操作来完成选择：确定利用与实际患者最相似的患者组来训练预测模型中的哪个预测模型，相应地，确定利用患有实际疾病的患者来训练预测模型中的哪个预测模型。关于输入数据中有关(计划的或应用的)药物的信息，可以确定利用获得这些药品的患者组来训练预测模型中的哪个预测模型。关于某些类型的输入数据(例如，实验室数据)，可以确定利用这样的数据来训练预测模型中的哪个预测模型。
[0050]
本发明的数据处理系统——该数据处理系统尤其是计算机网络系统——包括数据网络、多个客户端计算机和服务计算机系统，其中，服务计算机系统包括根据本发明的临床决策支持系统。
[0051]
上述本发明的单元或模块可以完全地或部分地被实现为在计算系统的处理器上运行的软件模块。主要以软件模块的形式实现可以具有以下优点：可以以相对较少的努力对已经安装在现有系统上的应用进行更新，以安装和运行本技术的方法。本发明的目的还通过具有计算机程序的计算机程序产品来实现，该计算机程序能够直接加载到计算系统的存储器中并且包括程序单元，以在程序由计算系统执行时执行本发明方法的步骤。除了计算机程序之外，这样的计算机程序产品还可以包括其他部分，诸如文档和/或附加组件以及便于访问软件的硬件部件比如硬件密钥(加密狗等)。
[0052]
诸如记忆棒、硬盘或其他可转移或永久安装的载体的计算机可读介质可以用于运送和/或存储计算机程序产品的可执行部分，使得这些可执行部分能够从计算系统的处理器单元被读取。处理器单元可以包括一个或更多个微处理器或其等同物。
[0053]
特别地，如以下描述中所揭示的，本发明的有利的实施方式和特征由本发明的技术方案给出。不同权利要求类别的特征可以被适当地组合，以给出本文中没有描述的另外的实施方式。
[0054]
关于经训练的预测模型或其训练，存在一些指代不同类型的数据的参数(或“数据”)。优选地，存在人口统计数据、药物数据、检查数据或实验室数据(还包括相关得分和衍生的变量)。
[0055]
人口统计数据可以是涉及患者的数据，尤其是性别(男性、女性)、身高、体重、体重指数、年龄、吸烟状况(从不吸烟、吸烟、之前吸烟)、酒精摄入量(是、否、量)、合并症清单、自诊断以来的时间。
[0056]
优选的药物数据是指利用活性剂进行治疗的数据，所述活性剂优选地如下面所列
出的：尤其是生物制剂/生物仿制药、甲氨蝶呤、其他常规的疾病改善抗风湿药品(cdmards)、靶向合成的疾病改善抗风湿药品(tsdmarts)、非甾体抗炎药品(nsaid)，糖皮质激素。关于活性剂中的任意活性剂，数据可以是指组治疗的任何成员(是/否)、实际物质、给药方式、处方剂量、处方时间间隔、开始时间和停止时间。
[0057]
优选的检查数据是如下数据，所述数据涉及压痛关节计数(例如，0至28)、肿胀关节计数(例如，0至28)、患者疼痛评估(例如，0至100)、患者对疾病活动度的评估(例如，0至100)、医生对疾病活动度的评估(例如，0至100)、健康评估问卷(例如，0至3)、“funktionsfragebogen hannover”(例如，0至100)、临床疾病活动度指数(例如，0至76)。
[0058]
优选的实验室数据是如下数据，所述数据涉及类风湿因子(阳性，阴性)、抗环瓜氨酸肽(阳性，阴性)、血清阳性类风湿性关节炎(阳性，阴性)、c-反应蛋白(例如，》0.01)、红细胞沉降率(例如，0至100)、基于esr的疾病活动度得分(例如，0至9.1)、基于crp的疾病活动度得分(例如，0至8)、简单疾病活动度指数(例如，0至86)、缓解持续时间(例如，》＝0)、以前突发疾病的计数(例如，》＝0)。
[0059]
所有这些可能的数据都可以包括在输入数据中并由选择单元使用。
[0060]
根据cds系统的优选实施方式，对于多个不同的预测模型，已经针对不同的患者组来训练每个预测模型，并且基于输入数据中的患者相关的信息来选择每个预测模型，优选地基于人口统计数据和/或检查数据来选择每个预测模型，尤其是基于关于来自包括性别、疾病类型(例如，血清阳性与血清阴性)、年龄、潜在的健康状况、体重指数的组的区别特征的信息来选择每个预测模型。这意味着存在针对特殊的患者组专门训练的预测模型，可以通过患者相关的数据的特殊值来识别该特殊的患者组。对于各自的值不同的不同患者，自动地选择不同的预测模型。
[0061]
根据cds系统的优选实施方式，对于多个不同的预测模型，已经针对临床路径中的不同位置来训练每个预测模型，并且基于涉及患者在临床路径中的位置的输入数据来选择每个预测模型，优选地基于检查数据来选择每个预测模型。
[0062]
根据cds系统的优选实施方式，对于多个不同的预测模型，已经针对不同的药物来训练每个预测模型，并且基于输入数据中给出(指示)的药物类型来选择每个预测模型，药物特别地基于cdmards(轻量廉价的常规疾病改善抗风湿药品)，例如基于甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹和来氟米特。然而，存在许多生物dmards(昂贵的、部分地严重副作用，但通常对疾病活动度的影响大得多)。最近，市场上还存在生物仿制药和靶向合成dmards。而且还存在针对非常轻微的症状的nsaid(例如，阿司匹林、布洛芬)，并且还存在用于在急性严重突发疾病的情况下短期应用的危险的类固醇药品如糖皮质激素或可的松。
[0063]
下面列出了针对特殊炎症性疾病的合适的活性剂(药物)：
[0064]
类风湿性关节炎的治疗中使用的优选药品是常规的疾病改善抗风湿药品(cdmard)或生物制剂或暂时缓解疼痛和炎症的其他药品。用于治疗ra的优选cdmards包括羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或米诺环素。优选的生物制剂包括阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗、阿那白滞素、阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗聚乙二醇或戈利木单抗。优选的tsdmards包括janus相关联的激酶抑制剂，如托法替尼或巴瑞替尼。优选的非甾体抗炎药品(nsaids)包括布洛芬/氢可酮、布洛芬/羟考酮、萘普生钠、阿司匹林、塞来昔布、萘丁美酮、萘普生(-钠)、吡罗昔康、双氯芬酸、二氟尼柳、消炎痛、酮洛芬、
依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸、水杨酸、托美汀、双氯芬酸/米索前列醇、外用辣椒素或阿片类止痛药品，比如可待因、对乙酰氨基酚/可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、哌替啶、羟考酮、曲马多。优选的甾族药物包括皮质类固醇，比如倍他米松、强的松、地塞米松、可的松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙。优选的免疫抑制剂包括环孢霉素、环磷酰胺、硫唑嘌呤或羟氯喹。
[0065]
银屑病关节炎(psa)的治疗中使用的优选药品包括疾病改善抗风湿药品(dmard)免疫抑制剂和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)抑制剂。用于治疗psa的优选dmards包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢霉素或来氟米特。优选的非甾体抗炎药品(nsaids)包括布洛芬或萘普生。优选的免疫抑制剂药品包括硫唑嘌呤。优选的tnf-α抑制剂包括阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗或英夫利昔单抗。
[0066]
慢性阻塞性肺病(copd)的治疗中使用的优选药品是例如短效支气管扩张剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤、长效支气管扩张剂、组合药品、罗氟司特、粘液活性药品、疫苗、抗生素、癌症药物或生物药品。短效支气管扩张剂的示例包括沙丁胺醇、左沙丁胺醇、异丙托溴铵或沙丁胺醇/异丙托溴铵。优选的皮质类固醇包括氟替卡松或泼尼松龙。优选的长效支气管扩张剂是阿地溴铵、阿福特罗、福莫特罗、格隆溴铵、茚达特罗、奥达特罗、雷芬那辛(revefenacin)、沙美特罗、噻托溴铵或乌美溴铵(umeclidinium)。推荐的laba/lama联合支气管扩张剂疗法包括阿地溴铵/福莫特罗、格隆溴铵/福莫特罗、噻托溴铵/奥达特罗或乌美溴铵/维兰特罗。吸入皮质类固醇与长效支气管扩张剂的组合包括布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗或氟替卡松/维兰特罗。
[0067]
哮喘的治疗中使用的优选药品是支气管扩张剂或抗炎药，分别是快速缓解药物或长期哮喘控制药物。优选的是短效β激动剂，比如沙丁胺醇或左沙丁胺醇。优选的还有抗胆碱能药，比如异丙托溴铵(atrovent hfa)。优选的长期哮喘控制药物包括：可吸入皮质类固醇，比如倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松或莫米松；皮质类固醇，比如强的松、甲基泼尼松龙或氢化可的松；长效β激动剂，比如福莫特罗或沙美特罗。优选的组合吸入器包括布地奈德和福莫特罗或者氟替卡松和沙美特罗。优选的白三烯调节剂包括孟鲁司特、扎鲁司特或齐留通。优选的甲基黄嘌呤包括茶碱。优选的免疫调节剂包括美泊利单抗、奥马珠单抗或瑞利珠单抗(reslizumab)。
[0068]
多发性硬化症(ms)的治疗中使用的优选药品是干扰素β-1b、干扰素β-1a、醋酸格拉替雷、聚乙二醇干扰素β1-a、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德或其他鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂、特立氟胺、嘧啶、克拉屈滨、奥瑞珠单抗、辛波莫德、克拉屈滨、富马酸二氧嘧啶、奥扎尼莫德、富马酸单甲酯。
[0069]
克罗恩病的治疗中使用的优选药品是治疗任何感染的药物(通常是抗生素)和减轻炎症的药物(通常是氨基水杨酸抗炎药品和皮质类固醇)。特别地，用于治疗克罗恩病的症状的药物包括5-氨基水杨酸(5-asa)制剂、强的松、免疫调节剂比如硫唑嘌呤(作为6-巯基嘌呤的前药而给出)、甲氨蝶呤、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、维多珠单抗、优特克单抗和那他珠单抗。氢化可的松应当用于克罗恩病的严重发作。
[0070]
上面提到的活性剂中的一些活性剂例如tnf-α抑制剂或免疫调节剂属于昂贵的生物药品组。
[0071]
cds系统的优选实施方式被设计成基于可用的输入数据的类型来选择预测模型，
优选地，其中，根据实验室数据是否是输入数据的一部分的情况来选择预测模型。这具有以下优点：在初步谈话或检查(没有实验室结果)的情况下，可以选择允许可能的结果的第一印象的预测模型，并且在实验室数据可用之后，自动地选择另一预测模型，该另一预测模型允许增强且优化的预测。不同数据项的可用性可能与路径无关(对于未接受过治疗的患者，也可能不存在最近的可用的实验室数据)。基于不同种类的可用数据的选择是有利的。如果实验室数据不可用，则应该使用其他模型，而不是利用可用的实验室数据。
[0072]
由于存在输入数据和炎症性疾病的许多可能的群集(constellation)，因此下面列出了一些关于类风湿性关节炎的说明性示例。
[0073]
eular指南中列出了利用药理学非局部治疗、cdmards、生物疾病改善抗风湿药品(bdmards)和靶向合成疾病改善抗风湿药品(tsdmards)来治疗ra的三个阶段。
[0074]
在第一阶段中，通常在与短期糖皮质激素组合的甲氨蝶呤和与短期糖皮质激素组合的柳氮磺吡啶之间进行选择。cds系统可以用于预测这些药品的有效性并为所应用的药品的估计提供帮助。用于预测的输入数据可以是相应患者的人口统计数据和检查数据。可以针对所述药品和患者关于这些药品的反应来训练预测模型。
[0075]
然而，在该阶段中，如果计划逐渐减少已经应用的药品(即，如果患者处于持续的缓解中)，则也可以选择预测模型。然后，用于预测的输入数据可以包括相应患者的人口统计数据和检查数据以及关于所应用的药品的信息。可以针对在持续缓解情境下相应药品的剂量减少和患者对逐渐减量的反应来训练预测模型。
[0076]
在第二阶段中，通常应用昂贵的活性剂。通常，在一方面添加bdmard或jak抑制剂与另一方面改变已经应用的cdmard或添加cdmard之间进行选择。cds系统可以用于预测这些替选方案的有效性并为选择提供帮助。除了关于所应用的药品的数据之外，用于预测的输入数据还可以是相应患者的人口统计数据和检查数据。可以针对所述数据和患者关于相应药品的反应来训练预测模型。
[0077]
然而，在该阶段中，在持续缓解下计划减少剂量或增加时间间隔的情况下，也可以选择预测模型。然后，用于预测的输入数据也可以是相应患者的人口统计数据和检查数据以及关于所应用的药品的信息。可以针对在持续缓解情境下相应药品的剂量减少或时间间隔增加以及患者的反应来训练预测模型。
[0078]
在第三阶段中，通常决定是否应当改变所应用的药物(例如，另一种bdmard或jak抑制剂)。cds系统可以用于预测这样的改变的有效性。除了应用的药品之外，用于预测的输入数据还可以是相应患者的人口统计数据和检查数据。可以针对所述药品和患者关于这些药品的反应来训练预测模型。
[0079]
然而，与在阶段2中一样，在该阶段中，在持续缓解下计划减少剂量或增加时间间隔的情况下，也可以选择预测模型。然后，用于预测的输入数据也可以是相应患者的人口统计数据和检查数据以及关于所应用的药品的信息。可以针对在持续缓解情境下相应药品的剂量减少或时间间隔增加以及患者的反应来训练预测模型。
[0080]
例如，一项研究表明：在阶段1中，甲氨蝶呤对大约43％的患者无效(参见例如https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13075-018-1645-5)。因此，标识那些对甲氨蝶呤有积极反应的患者和那些对甲氨蝶呤没有积极反应的患者将是有利的。在剂量减少或时间间隔增加的过程中，可以通过预测模型来计算(在一定
的时间范围内)突发疾病的概率。
[0081]
关于银屑病关节炎，存在类似的eular指南，该eular指南包括具有如上所述的相似过程的四个阶段。此处，也可以通过自动地选择预测模型来预测应用新药品的效果或在药品减量后突发疾病的风险。
[0082]
优选地，预测模型的第一选择基于医生的诊断(疾病的类型和eular指南的阶段)以及患者的人口统计数据。然后，所应用的药品或计划要应用的药品以及计划的行动(反应预测或剂量减少)可以是输入数据的一部分。最后，某些数据类型(例如，仅检查数据或还有实验室数据)的存在也可能是选择所使用的预测模型的标准。最后，历史数据(患者的病历)、患者的合并症或生活方式、潜在可用的组学数据(例如，代谢组学、蛋白质组学、基因组学)和成像数据(例如，计算机断层扫描图像)也可能是输入数据的一部分并且作为选择预测模型的基础。
[0083]
根据cds系统的优选实施方式，多个不同的预测模型被训练成：确定单个患者将对特定药品反应的概率和/或针对不同药品的逐渐减量的情境突发疾病的风险和/或药品不良事件的风险。
[0084]
优选地，预测模型被训练成用于：
[0085]-确定一线药品例如甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶的反应概率，以及/或者
[0086]-确定对二线药品的选择，以及/或者
[0087]-特别地针对在稳定缓解下接受生物制剂的ra患者，优选地针对多种剂量方案，在任何治疗阶段中逐渐减少药品(根据eular逐渐减量建议)。
[0088]
根据cds系统的优选实施方式，多个预测模型被训练成确定患者对多种药品的药品反应，优选地，其中，一种单个模型确定患者对多种药品的药品反应，以及/或者多个模型的组中的模型确定患者对一种单个药品的药品反应。
[0089]
cds系统的优选实施方式被设计成：输出突发疾病的概率(特别是与预定义的药物的应用和/或剂量有关)、不良事件的概率(例如，药物的副作用)和/或患者对药品无反应的概率。例如，cds系统被设计成预测相关疾病活动度得分的数值，比如ra患者中的das28-esr(例如，代替或另外地预测突发疾病)，其被定义为das28-esr》2.6。
[0090]
优选地，临床决策支持系统的预测模型被训练成确定和输出预测的置信度得分，优选地，其中，预测是涉及分类的二进制值并且置信度是概率值，以及/或者优选地，其中，该预测是回归，输出包括点预测的预测区间。
[0091]
cds系统的优选实施方式被设计成输出关于哪个输入参数组对输出影响最大的信息，优选地，cds系统的优选实施方式被设计成：针对该组的各个参数来生成它们对输出信息的影响程度的值。这提供了对这些参数的重要性的定量印象。例如，如果对于某个患者来说明显的是结果强烈依赖于体重指数，则可以做出具体努力来积极地改变体重指数。因此，该实施方式的优点在于：用户可以从输出推断出高的突发疾病风险是由于特定的药物方案并且选择性地改变该特定的药物方案。
[0092]
根据用于制造cds系统的优选方法，利用根据本发明的临床决策支持系统来执行根据本发明的预测方法，并且针对多个患者提供反馈数据集，其中，利用该反馈数据集来进一步训练预测模型。应当注意的是，预测模型与反馈数据的区别特征有关。优选地，反馈数据集被用于训练，其中，患者突发疾病的das28_esr得分高于2.6。
[0093]
在类风湿性关节炎(但也适用于其他疾病)的cds系统的优选案例中，存在多个(尤其是多于10个)针对不同的输入数据专门训练的预测模型。
[0094]
可能存在一些这样的预测模型组，其中，每个组包括多个(尤其是多于10个)预测模型，针对不同疾病(例如，ra、psa、脊柱关节病-spa)的不同输入数据对所述多个预测模型进行了专门训练。然后，选择单元被设计成：对输入数据进行解析以获取关于疾病诊断的信息，从而确定应该用于选择相应预测模型的实际预测模型组，即在利用涉及该疾病的数据来训练这些预测模型的情况下，对所有预测模型进行过滤。
[0095]
优选地，存在如下多个预测模型，针对某种疾病过程中的不同治疗阶段来专门训练所述多个预测模型。优选的选择单元对有关关于治疗阶段的信息的输入数据进行解析，并且相应地根据预测模型的训练来过滤预测模型(尤其是与关于某种疾病的过滤器一起)。
[0096]
可以看出，优选地，在预测模型上标记针对其训练预测模型的特殊数据，例如，标记可以包括关于疾病、治疗阶段、患者(例如，性别、年龄、bmi)、药物或用例(对药品或药品逐渐减少的反应)的信息。
[0097]
优选地，存在如下多个预测模型，针对不同的用例(例如，药物的改变或药物的逐渐减少)来专门训练所述多个预测模型。优选的选择单元对有关关于用例的信息的输入数据进行解析，并相应地根据预测模型的训练来过滤预测模型(尤其是与关于某种疾病和/或治疗阶段的过滤器一起)。
[0098]
优选地，存在针对实验室数据专门训练的多个预测模型以及针对其他检查数据(例如，由医生进行的检查)训练的其他预测模型。优选的选择单元通过查看是否存在可用的实验室数据/检查数据来解析输入数据，并且相应地根据预测模型的训练来过滤预测模型(尤其是与关于某种疾病和/或治疗阶段和/或用例的过滤器一起)。
[0099]
在没有明确描述的情况下，各个实施方式或其各个方面和特征可以彼此组合或交换，而不限制或不扩大所描述的本发明的范围，只要这样的组合或交换是有意义的并且在本发明的意义上即可。特别地，在此描述的一些特征可以尤其与本描述的其他特征相结合以形成相应的发明。关于本发明的一个实施方式描述的优点(在适用的情况下)，对于本发明的其他实施方式也是有利的。
[0100]
本发明的其他目的和特征将根据以下结合附图考虑的详细描述而变得明显。然而，应当理解，附图仅出于说明的目的被设计，而不是作为对本发明的限制的定义。
附图说明
[0101]
图1示出了根据本发明的具有cds系统的优选数据处理系统。
[0102]
图2示出了根据本发明的预测方法的框图。
[0103]
图3示出了根据本发明的用于制造cds系统的方法的框图。
[0104]
图4示出了用于治疗类风湿性关节炎的eular方案。
[0105]
图5示出了用于治疗银屑病关节炎的eular方案。
[0106]
图6示出了用于选择单元的可能的决策树。
具体实施方式
[0107]
图1示出了根据本发明的具有cds系统1的优选的数据处理系统7。数据处理系统7
包括客户端计算机8，该客户端计算机8经由数据网络n与服务计算机系统9连接。服务计算机系统9包括根据本发明的临床决策支持系统1。
[0108]
用于估计关于炎症性疾病的药品相关的治疗优化的临床决策支持系统1包括以下组件：
[0109]
计算单元2，该计算单元2包括被设计成用于接收输入数据d(参见下图)的输入接口3和被设计成输出结果r的输出接口4。计算单元2被设计成托管多个预测模型m，即处理这些预测模型m以便通过预测模型m从输入数据d获得结果r。然而，未使用的预测模型不需要由计算单元2主动托管。
[0110]
存储器5，该存储器5用于保存和提供多个预测模型m，以用于计算单元2需要预测模型m的情况。
[0111]
多个不同的经训练的预测模型m，所述多个不同的经训练的预测模型m在此被保存在所述存储器5中。每个模型m被训练成：预测针对多个不同的药品相关的治疗选项和针对特定患者组的治疗结果的概率。例如，针对不同的患者组来训练一些预测模型m，并且应当基于输入数据d中的患者相关的信息来选择一些预测模型m；针对临床路径中的不同位置来训练一些预测模型m，并且基于相应的输入数据d来选择一些预测模型m；或者针对不同的药物来训练一些预测模型m，并且基于输入数据d中给出的药物类型来选择一些预测模型m。
[0112]
优选地，预测模型m被训练成：确定单个患者将对特定药品产生反应的概率和/或针对不同的药品逐渐减量的情景突发疾病的风险，尤其是用于确定一线药品的反应概率或确定对二线药品的选择或者确定在后期治疗阶段(即，不是实际的阶段或时期)中逐渐减少药品。可能存在仅针对一种单个药品或针对多种药品训练的预测模型m。
[0113]
选择单元6，该选择单元6被设计成用于根据预定义的选择方案基于输入数据d来自动地选择这些预测模型m之一。可以例如基于诊断、可用的输入数据d的类型来选择预测模型m，优选地，其中，根据实验室数据是否是输入数据d的一部分的情况来选择预测模型m。
[0114]
临床决策支持系统1被设计成：通过利用选择的预测模型m处理输入数据d来产生输出结果r。特别地，临床决策支持系统1被设计成：输出突发疾病的概率、不良事件(例如，药物的副作用)的概率和/或患者对药品无反应的概率。为了实现这一点，临床决策支持系统1的预测模型m可以被训练成确定并输出预测的置信度得分，优选地，其中，预测是涉及分类的二进制值，置信度是概率值，以及/或者优选地，其中，预测是回归，输出包括点预测的预测区间。
[0115]
临床决策支持系统1可以被设计成输出关于哪个输入参数组对输出影响最大的信息(例如，在结果中)，临床决策支持系统1优选地被设计成针对该组的各个参数生成它们对输出结果r的影响程度的值。这可以例如通过使用shap可说明的ai框架(shapley additive explanations)来实现。
[0116]
图2示出了根据本发明的预测方法的框图。
[0117]
在步骤i中，提供例如如图1所示的临床决策支持系统1。
[0118]
在步骤ii中，输入数据d被提供给临床决策支持系统1，其中，尤其是在新数据变得可用于预定义的患者时，输入数据d可以被自动地选择和提供。但是，医生也可以将所选数据集上传到cds系统1中。
[0119]
在步骤iii中，利用临床决策支持系统1来确定结果r，其中，由临床决策支持系统1
基于输入数据d自动地选择预测模型m。结果r由选择的预测模型m自动确定。
[0120]
在步骤iv中，结果r由cds系统1输出。如果患者的结果与同一患者的早期结果相比发生了实质性变化，则可以例如以警告消息或患者列表中的图标的形式通知用户，使得指示打开病例。
[0121]
图3示出了根据本发明的用于制造cds系统1(参见例如图1)的方法的框图。
[0122]
应当注意，尽管该方法使用两个或更多个(优选地多个)模型组g和相应数目的训练数据集t，但是在该示例中只考虑一种单个模型组g。但是，对于每个模型组g而言，该过程相似。
[0123]
在步骤ti中，提供了具有多个未经训练的机器学习模型m的模型组g。优选地是，未经训练的模型m具有不同的内部架构和/或不同的超参数，因此可以评估哪些架构/超参数将最佳地用于特定任务。
[0124]
同样在步骤ti中，提供了训练数据集t，与其他训练数据集t相比，该训练数据集t包括具有不同区别特征的数据。例如，所有患者都是女性或者训练数据集t包括实验室数据。
[0125]
在步骤tii中，利用训练数据集t执行对模型组g的训练。
[0126]
在步骤tiii中，利用预定义的质量标准对模型组g的经训练的预测模型m进行排序。可以看出，经训练的预测模型m是本次排序的“获胜者”。预测模型m可以被离线地开发和比较。
[0127]
在步骤tiv中，模型组g中的最佳排序的预测模型m被手动地或自动地选择为临床决策支持系统1的预测模型m。
[0128]
在步骤tv中，提供针对多个患者的反馈数据集f，并且利用该反馈数据集f进一步训练cds系统1的(选择的)预测模型m。预测模型m在此与反馈数据集f的区别特征有关。例如，反馈数据集f可以用于训练，其中，患者突发疾病的das28-esr得分高于2.6。患者也可以自我报告突发疾病，这也包括在反馈数据集f中。
[0129]
图4示出了用于治疗类风湿性关节炎的eular示意性指南。eular指南中列出了用于利用可能与糖皮质激素结合的cdmards、可能与cdmards和tsdmards(诸如jak抑制剂)结合的bdmards治疗ra的三个阶段。给可能由针对对药品的反应而专门训练的预测模型m支持的治疗决策添加了虚线椭圆，并且给可能由针对药品逐渐减少而专门训练的预测模型m支持的治疗决策添加了点划线椭圆。
[0130]
在第一阶段中，通常在与短期糖皮质激素组合的甲氨蝶呤和与短期糖皮质激素组合的柳氮磺胺吡啶之间进行选择。cds系统1可以用于预测这些药品的有效性，并且为估计应用的药品的成功提供帮助。用于预测的输入数据d可以是相应患者的人口统计数据和检查数据。可以根据所述药品和患者关于这些药品的反应来训练预测模型m。
[0131]
然而，在该阶段中，假设患者处于持续缓解，则在计划逐渐减少已经应用的药品的情况下，也可以选择预测模型m。然后，用于预测的输入数据d也可以是各个患者的人口统计数据和检查数据以及关于所应用的药品的信息。可以针对在持续缓解情况下相应药品的剂量减少和患者对逐渐减量的反应来训练预测模型m。
[0132]
在第二阶段中，通常应用更昂贵的活性剂。通常在一方面添加bdmard或jak抑制剂(tsdmard)与另一方面改变已经应用的bdmard或添加cdmard之间进行选择。cds系统1可以
用于预测这些可替选方案的有效性并为选择提供帮助。除了应用的药品之外，用于预测的输入数据d也可以是相应患者的人口统计数据和检查数据。可以针对所述药品和患者关于这些药品的反应来训练预测模型m。
[0133]
然而，在该阶段中，在持续缓解中计划减少剂量或增加时间间隔的情况下，也可以选择预测模型m。然后，用于预测的输入数据d也可以是相应患者的人口统计数据和检查数据以及关于所应用的药品的信息。可以针对在持续缓解情境下相应药品的剂量减少或时间间隔增加以及患者的反应来训练预测模型m。
[0134]
在第三阶段中，通常决定是否应当改变所应用的药物(例如，由于预后因素不佳或在第二阶段中观察到无效性或不良事件而采用另一种bdmard或jak抑制剂)。cds系统1可以用于预测这样的药品变化的有效性。除了应用的药品之外，用于预测的输入数据d也可以是相应患者的人口统计数据和检查数据。可以针对所述药品和患者关于这些药品的反应来训练预测模型m。
[0135]
然而，与阶段2中一样，在该阶段中，也可以在持续缓解中计划减少剂量或增加时间间隔的情况下选择预测模型m。然后，用于预测的输入数据d也可以是相应患者的人口统计数据和检查数据以及关于所应用的药品的信息。可以针对在持续缓解的情境下相应药品的剂量减少或时间间隔增加以及患者的反应来训练预测模型m。
[0136]
图5示出了用于治疗银屑病关节炎的eular方案。在eular指南中列出了治疗psa的四个阶段，其中，算法类似于ra的治疗。同样，给可以通过对针对对药品的反应专门训练的模型m进行预测而预测的这些部分添加虚线椭圆和点划线椭圆。
[0137]
关于银屑病关节炎，存在类似的eular指南，该eular指南包括具有如上所述的类似的过程的四个阶段。此处，也可以通过自动地选择预测模型m来预测应用新药品的效果或在药品逐渐减量之后突发疾病的风险。
[0138]
图6示出了选择单元6(参见上面的图1和图2)的可能的决策树。
[0139]
首先(上部)进行诊断以确定患者所患的实际疾病。该信息被输入到输入数据d中，并且选择单元6被设计成：根据输入数据d来确定实际疾病并选择针对该疾病训练的预测模型m。但是，可能存在大量的可能的预测模型m，因此应当对选择进行过滤。
[0140]
第二(从上到下的下一阶段)，治疗的阶段(参见例如图4和图5)被添加到输入数据d，并且选择单元6可以被设计成：根据输入数据d来确定实际阶段并选择针对该阶段训练的预测模型m。
[0141]
第三(从上到下的下一阶段)，用例(更换药物或逐渐减少药物)可以被添加到输入数据d中，并且选择单元6可以被设计成：根据输入数据d来选择预测模型m，所述预测模型m被训练成用于预测某些药品对患者的影响或者药品逐渐减量对患者的影响。
[0142]
接下来(底部阶段)，可以由选择单元6自动检查输入数据d中是否存在可用的检查和/或实验室数据，并且可以由选择单元6选择被训练成用于对这样的数据进行预测的预测模型m。
[0143]
尽管本发明已经以优选实施方式及其变型的形式被公开，但是应当理解，在不背离本发明的范围的情况下，可以对本发明做出许多另外的修改和变化。
[0144]
为了清楚起见，应当理解，在整个本技术中对“一”或“一个”的使用不排除多个，并且“包括”不排除其他步骤或要素。对“单元”或“模块”的提及并不排除对多于一个的单元或
模块的使用。