化合物及其药学上可接受的盐在抗冠状病毒中的用途的制作方法

本发明涉及冠状病毒肺炎的预防和/或治疗领域，具体涉及一种化合物及其药学上可接受的盐在抗冠状病毒中的用途。

背景技术：

1、冠状病毒为不分节段的单股正链rna病毒，属于巢病毒目(nidovirales)冠状病毒科(coronaviridae)正冠状病毒亚科(orthocoronavirinae)。根据血清型和基因组特点，冠状病毒亚科被分为α、β、γ和δ四个属，可以感染许多动物物种，包括人、蝙蝠、狗、猪、老鼠、鸟、牛、鲸、马、山羊、猴子等。已知感染人的冠状病毒有6种，包括α属的229e和nl63，β属的oc43和hku1、中东呼吸综合征相关冠状病毒(mersr-cov)和严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(sarsr-cov)。

2、新型冠状病毒(sars-cov-2)属于β属的新型冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140nm。其基因特征与sarsr-cov和mersr-cov有明显区别。目前，sars-cov-2冠状病毒导致的严重肺炎疾病(covid-19)重症率、住院率和死亡率依旧很高，这些感染性疾病严重影响了人们的生命健康。针对sars-cov-2冠状病毒导致的严重肺炎疾病尚无单一特效的疫苗和抗病毒药物，需要采取诊断手段、疫苗接种以及抗病毒药物，尤其是口服抗病毒药物联防联控的防控举措。单克隆抗体类药物需要注射治疗、分子量大、价格昂贵。小分子口服药物有其固有的优势：不需要住院治疗、改善患者医疗环境、降低医疗服务机构压力、也同样降低了感染的风险。因此，研发效果好的抗病毒小分子药物迫在眉睫。针对sars-cov-2冠状病毒开发出低毒高效的抗病毒小分子药物，以满足国内外sars-cov-2冠状病毒感染患者的临床需求，具有重大的社会意义。

3、因此，迫切需要开发针对sars-cov-2冠状病毒的抑制剂以用于治疗或预防冠状病毒的感染。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的上述技术问题之一，本发明发现了一类化合物可有效治疗或预防冠状病毒的感染。

2、根据本公开的第一方面，本发明提供了式i所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防冠状病毒感染的药物中的用途，

3、

4、其中，z选自h、oh、cooh、cn、nh2或卤素；

5、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11各自独立地选自h、oh、cooh、nh2、cn、卤素、任选被取代的直连或支链c1-c6烷基、任选被取代的直连或支链c2-c6烯基或任选被取代的直连或支链c2-c6炔基；且

6、r7、r8、r9、r10和r11中的至少一个为卤素。

7、根据一些实施方式，本公开的式i所示的化合物中，z选自h、oh或cooh。根据一些实施方式，z选自oh。

8、根据一些实施方式，本公开的式i所示的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11各自独立地选自h、oh、cooh、nh2、cn、卤素、任选被取代的直连或支链c1-c6烷基、任选被取代的直连或支链c2-c6烯基或任选被取代的直连或支链c2-c6炔基。根据一些实施方式，本公开的式i所示的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11各自独立地选自h、oh、cooh、nh2、cn、卤素、任选被取代的直连或支链c1-c3烷基、任选被取代的直连或支链c2-c3烯基或任选被取代的直连或支链c2-c3炔基。根据一些实施方式，取代基可以选自卤素、苯基、c1-c3烷基、c2-c3烯基或c2-c3炔基。

9、根据一些实施方式，本公开的式i所示的化合物中，r1、r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h。

10、根据一些实施方式，本公开的式i所示的化合物中，r7、r8、r9、r10和r11中的至少一个为卤素。根据一些实施方式，所述卤素选自f、cl、br或i原子。根据一些实施方式，所述卤素为cl。

11、根据具体的实施方式，本公开的式i所示的化合物中，r7为卤素，且r8、r9、r10和r11均为h。根据具体的实施方式，本公开的式i所示的化合物中，r8为卤素，且r7、r9、r10和r11均为h。根据具体的实施方式，本公开的式i所示的化合物中，r9为卤素，且r7、r8、r10和r11均为h。根据具体的实施方式，本公开的式i所示的化合物中，r10为卤素，且r7、r8、r9和r11均为h。根据具体的实施方式，本公开的式i所示的化合物中，r11为卤素，且r7、r8、r9和r10均为h。根据具体的实施方式，所述卤素为cl原子。

12、根据一些实施方式，本公开的式i所示的化合物可以为其药学上可接受的盐的形式。当式i所示的化合物含有酸性中心，如羧基，其药学上可接受的盐可以通过该化合物与合适的碱反应而生成相应的碱加成盐。这样的碱包括，但并不限于：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠或丙醇钾；碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾；以及，有机碱，例如哌啶、二乙醇胺、n-甲基谷氨酰胺、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、苯乙基苄胺、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇。当式i所示的化合物含有碱性中心，其药学上可接受的盐可以通过该化合物与合适的有机酸和无机酸反应而生成相应的酸加成盐。例如，式i所示的化合物药学上可接受的酸加成盐可以包括，但并不限于：硫酸盐、醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、半乳糖醛酸盐、半琥珀酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸钠、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。

13、根据一些实施方式，本公开的式i所示的化合物的药学上可接受的盐可以为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐和马来酸盐中的至少一种。根据具体的实施方式，本公开的式i所示的化合物可以为其磷酸盐的形式。

14、根据一些实施方式，所述式i的化合物可以预防或者治疗冠状病毒感染。根据一些实施方式，所述式i的化合物可以预防或者治疗冠状病毒引起的肺炎。

15、根据一些实施方式，所述冠状病毒可以包括，但并不限于，重症急性呼吸综合征冠状病毒sars-cov、2019新型冠状病毒(2019-ncov或sars-cov-2)及其变异株、中东呼吸综合征冠状病毒mers-cov、人冠状病毒hcov-oc43、人冠状病毒hcov-229e、人冠状病毒hcov-nl63和人冠状病毒hcov-hkul。根据一些实施方式，所述冠状病毒可以为选自sars-cov-2冠状病毒及其变异株中的一种或多种。根据一些实施方式，所述冠状病毒可以为选自sars-cov-2冠状病毒，及其alpha、beta、gamma、delta、lambda和omicron新型冠状病毒变异株中的一种或多种。

16、根据一些实施方式，所述式i的化合物可以预防或者治疗新型冠状病毒肺炎。

17、根据一些实施方案，所述式i的化合物可以抑制环磷腺苷效应元件结合蛋白(cyclic amp-response element-binding protein，creb)的转录活性，例如通过抑制creb与creb结合蛋白(cbp)的结合来抑制creb的转录活性。

18、根据一些实施方案，所述式i的化合物的浓度约为0.04μm～10μm。

19、根据一些实施方案中，所述式i的化合物的浓度约为0.12μm～5μm。

20、根据具体的实施方式，本公开的式i所示的化合物可以为2-羟基-3-萘甲酸-2-氯苯胺，又称为萘酚as-e，其结构式如下所示

21、

22、根据具体的实施方式，本公开的式i所示的化合物可以为2-羟基-3-萘甲酸-2-氯苯胺磷酸盐，又称为磷酸萘酚as-e，其结构式如下所示：

23、

24、根据一些实施方式，所述药物的剂型可以选自片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、混悬剂、溶液剂和吸入剂中的至少一种。

25、根据另一方面，提供了一种组合物，其包含式i所示的化合物，

26、

27、其中，z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11如上文所定义的。

28、本公开发现式i所示的化合物可以有效抑制冠状病毒，例如sars-cov-2的感染，从而能有效治疗或预防冠状病毒引起的感染。